Версаво и Мексидол Форте 250

Метастатический колоректальный рак: в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы: в качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак: в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2a.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ): в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой; в качестве монотерапии или в комбинации с иринотеканом у при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины: в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (IIIВ, IIIC и IV стадии по классификации FIGO) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины; в комбинации с карбоплатином и гемцитабином при рецидивирующем чувствительном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, ранее не получавших терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF; в комбинации с паклитакселом, или топотеканом, или пегилированным липосомальным доксорубицином при рецидивирующем, резистентном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, получивших ранее не более двух режимов химиотерапии.

• последствия острых нарушений мозгового кровообращения, в т.ч. после транзиторных ишемических атак, в фазе субкомпенсации (в качестве профилактических курсов);
• легкая черепно-мозговая травма, последствия черепно-мозговых травм;
• энцефалопатии различного генеза (дисциркуляторные, дисметаболические, посттравматические, смешанные);
• синдром вегетативной дистонии;
• легкие когнитивные расстройства атеросклеротического генеза;
• тревожные расстройства при невротических и неврозоподобных состояниях;
• ИБС (в составе комплексной терапии);
• купирование абстинентного синдрома при алкоголизме с преобладанием неврозоподобных и вегетативно-сосудистых расстройств, постабстинентные расстройства;
• состояния после острой интоксикации антипсихотическими средствами;
• астенические состояния, а также для профилактики развития соматических заболеваний под воздействием экстремальных факторов и нагрузок;
• воздействие экстремальных (стрессорных) факторов.

Препарат принимают внутрь по 250 мг 3 раза/сут.

Начальная доза - 250 мг (1 таб.) 1-2 раза/сут с постепенным повышением до получения терапевтического эффекта; максимальная суточная доза - 750 мг (3 таб.).

Длительность лечения - 2-6 недель; для купирования алкогольной абстиненции - 5-7 дней. Продолжительность курса терапии у пациентов с ИБС не менее 1.5-2 месяцев.

Повторные курсы (по рекомендации врача), желательно проводить в весенне-осенние периоды.

Метастатическое поражение ЦНС, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к бевацизумабу, к препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам.

• острые нарушения функции печени и/или почек;
• беременность (в связи с недостаточной изученностью действия препарата);
• грудное вскармливание (в связи с недостаточной изученностью действия препарата);
• детский возраст (в связи с недостаточной изученностью действия препарата);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная индивидуальная чувствительность к этилметилгидроксипиридина сукцинату или любому из вспомогательных веществ препарата.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, боли в животе, перфорация ЖКТ, непроходимость тонкого отдела кишечника, желудочно-кишечные расстройства, запор, стоматит, кровотечение из прямой кишки.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, тромбоэмболия (артериальная), тромбоз глубоких вен, кровотечение.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны свертывающей системы крови: кровотечение, включая легочное кровотечение/кровохарканье, характерное для больных НМКРЛ; артериальная тромбоэмболия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: периферическая сенсорная невропатия, ишемический инсульт, обморок, сонливость, головная боль, расстройства вкуса, головная боль, летаргия, гипертензивная энцефалопатия (вплоть до летального исхода), синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Со стороны дыхательной системы: одышка, носовое кровотечение, ринит, диспноэ, гипоксия, тромбоэмболия легочной артерии, перфорация носовой перегородки.

Со стороны обмена веществ: дегидратация, анорексия.

Дерматологические реакции: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи.

Со стороны организма в целом: часто - утомляемость или астения, сепсис, абсцессы, инфекции, боль, лихорадка.

Прочие: расстройства зрения, миастения.

Частота побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1%, но <10%); нечасто (≥0.1%, но <1%); редко (≥0.01%, но <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: очень редко - ангионевротический отек, крапивница.

Психические нарушения: очень редко - сонливость.

Со стороны нервной системы: очень редко - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - сухость во рту, тошнота, боль, жжение и дискомфорт в эпигастральной области, изжога, метеоризм, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - сыпь, зуд, гиперемия.

Противоопухолевое средство. Представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно связываются и нейтрализуют биологическую активность человеческого фактора роста сосудистого эндотелия (СЭФР). Бевацизумаб содержит человеческие участки остова с комплементарно-детерминированными участками гуманизированного антитела мыши, которые связываются с СЭФР. Бевацизумаб производится по рекомбинантной ДНК технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярную массу приблизительно 149 000 дальтон.

Ингибирует связывание СЭФР с его рецепторами, Flt-1 и KDR на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности СЭФР снижает васкуляризацию опухоли, таким образом, ингибируя опухолевый рост.

Механизм действия

Относится к классу 3-оксипиридинов. Механизм действия препарата Мексидол ФОРТЕ 250 обусловлен антиоксидантным, антигипоксантным и мембранопротекторным действием. Препарат ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность супероксиддисмутазы, повышает соотношение липид-белок, улучшает структуру и функцию мембраны клеток. Вызывает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата, активацию энергосинтезирующих функций митохондрий. Поддерживает развивающуюся при острой ишемии активацию аэробного гликолиза и способствует в условиях гипоксии восстановлению митохондриальных окислительно-восстановительных процессов, увеличивает синтез АТФ и креатинфосфата. Препарат модулирует активность мембраносвязанных ферментов (кальций-независимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. В условиях критического снижения коронарного кровотока способствует сохранению структурно-функциональной организации мембран кардиомиоцитов, стимулирует активность мембранных ферментов - фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы.

Мексидол ФОРТЕ 250 повышает содержание в головном мозге допамина.

Фармакодинамические эффекты

Мексидол ФОРТЕ 250 является ингибитором свободнорадикальных процессов, мембранопротектором, обладающим антигипоксическим действием, стресс-протекторным, ноотропным, противоэпилептическим и анксиолитическим действием. Препарат повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов при патологических состояниях (гипоксии и ишемии, нарушении мозгового кровообращения, интоксикации этанолом и антипсихотическими средствами). Антистрессорное действие проявляется в нормализации постстрессового поведения, соматовегетативных нарушений, восстановлении циклов "сон-бодрствование", нарушенных процессов обучения и памяти, снижении дистрофических и морфологических изменений в различных структурах головного мозга. Обладает гиполипидемическим действием, уменьшает содержание общего холестерина и ЛПНП. Мексидол ФОРТЕ 250 улучшает функциональное состояние ишемизированного миокарда. Обеспечивает целостность морфологических структур и физиологических функций ишемизированного миокарда. В условиях коронарной недостаточности увеличивает коллатеральное кровоснабжение ишемизированного миокарда, способствует сохранению целостности кардиомиоцитов и поддержанию их функциональной активности. Эффективно восстанавливает сократимость миокарда при обратимой сердечной дисфункции. Стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза.

Клиническая эффективность и безопасность

Улучшает метаболизм и кровоснабжение головного мозга, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов.

Улучшает клиническое течение инфаркта миокарда, повышает эффективность проводимой терапии, снижает частоту возникновения аритмий и нарушений внутрисердечной проводимости. Нормализует метаболические процессы в ишемизированном миокарде, повышает антиангинальную активность нитратов, улучшает реологические свойства крови, уменьшает последствия реперфузионного синдрома при острой коронарной недостаточности.

Мексидол ФОРТЕ 250 обладает выраженным антитоксическим действием при абстинентном синдроме. Устраняет неврологические и нейротоксические проявления острой алкогольной интоксикации, восстанавливает нарушения поведения, вегетативные функции, а также способен снимать когнитивные нарушения, вызванные длительным приемом этанола и его отменой.

Уменьшает ферментативную токсемию и эндогенную интоксикацию при остром панкреатите.

Под влиянием препарата усиливается действие транквилизирующих, нейролептических, антидепрессивных, снотворных и противосудорожных средств, что позволяет снизить их дозы и уменьшить побочные эффекты.

В клинических исследованиях показатели фармакокинетики бевацизумаба были линейно дозозависимыми (при диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг).

Оценка метаболизма бевацизумаба в экспериментальных исследованиях у кроликов после разового в/в введения бевацизумаба, меченного ¹²⁵I показала, что его метаболический профиль был похож на ожидаемый для молекулы нативного IgG, который не связывает СЭФР.

Клиренс бевацизумаба составил 0.207 л/сут для женщин и 0.262 л/сут для мужчин.

Всасывание и распределение

Быстро всасывается при приеме внутрь. C_max при дозах 400-500 мг составляет 3.5-4.0 мкг/мл.

Быстро распределяется в органах и тканях. Среднее время удержания препарата в организме при приеме внутрь - 4.9-5.2 ч.

Метаболизм

Метаболизируется в печени путем глюкуронконъюгирования. Идентифицировано 5 метаболитов: 3-оксипиридина фосфат - образуется в печени и при участии ЩФ распадается на фосфорную кислоту и 3-оксипиридин; 2-й метаболит - фармакологически активный, образуется в больших количествах и обнаруживается в моче на 1-2 сут после введения; 3-й - выводится в больших количествах с мочой; 4-й и 5-й - глюкуронконъюгаты.

Выведение

T_1/2 при приеме внутрь - 2-2.6 ч. Быстро выводится с мочой в основном в виде метаболитов и в незначительном количестве - в неизмененном виде. Наиболее интенсивно выводится в течение первых 4 ч после приема препарата. Показатели выведения с мочой неизмененного препарата и метаболитов имеют индивидуальную вариабельность.

Данные доклинической безопасности

В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала, репродуктивной и онтогенетической токсичности, особый вред для человека не выявлен.

Мексидол ФОРТЕ 250 противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте.

С осторожностью следует применять при артериальной тромбоэмболии в анамнезе; сахарном диабете; у пациентов в возрасте старше 65 лет; при врожденном геморрагическом диатезе и приобретенной коагулопатии; приеме антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии бевацизумабом; клинически значимом сердечно-сосудистом заболевании (ИБС или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе); артериальной гипертензии; венозной тромбоэмболии; на фоне заживления ран; кровотечении/кровохарканье; желудочно-кишечной перфорации в анамнезе; синдроме задней обратимой энцефалопатии; нейтропении; протеинурии.

Лечение можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Бевацизумаб способен нарушать заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать ранее чем через 28 дней после хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления. Лечение бевацизумабом также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.

Бевацизумаб можно применять только у пациентов с предварительно компенсированной артериальной гипертензией и под контролем АД.

У пациентов с артериальной гипертензией рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля АД. Нормализация АД достигается с помощью ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов. Прием бевацизумаба необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе.

Бевацизумаб следует отменить при развитии кровотечения 3 или 4 степени тяжести.

У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии требуется осторожность при необходимости применения бевацизумаба.

При применении бевацизумаба у пациентов с немелкоклеточным раком легкого имеется повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях, фатальных легочных кровотечений/кровохарканья.

При указаниях в анамнезе на кровотечение/кровохарканье (более 2.5 мл крови) не следует применять бевацизумаб. Прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом статистически достоверная связь этих симптомов с развитием кровотечений доказана только для плоскоклеточного рака легкого.

У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения из ЖКТ, связанные с опухолью, в т.ч. ректальное кровотечение и мелена.

У 20-40% пациентов наблюдались слизисто-кожные кровотечения. Чаще всего наблюдались носовые кровотечения, не превышающие 1 степень тяжести, продолжительностью менее 5 мин. Реже возникали кровоточивость десен или вагинальные кровотечения.

При терапии бевацизумабом в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда была выше, чем при назначении только химиотерапии. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии на фоне лечения бевацизумабом. При лечении таких пациентов требуется особая осторожность.

При возникновении артериальной или венозной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить.

В случае развития обратимой поздней лейкоэнцефалопатии следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить бевацизумаб. Безопасность повторного применения бевацизумаба у таких пациентов не установлена.

В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами и/или лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности, такими как ИБС или сопутствующая терапия препаратами, обладающими кардиотоксичностью. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, потребовавшие терапии или госпитализации. Необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе.

Свищи ЖКТ наиболее часто возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком, реже при других локализациях опухоли. Редко зарегистрированы случаи образования свищей других локализаций (бронхо-плевральные, урогенитальные, билиарные). Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 месяцев терапии бевацизумабом, но может возникать как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала терапии. Следует отменить терапию бевацизумабом при возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, вопрос об отмене бевацизумаба решается индивидуально.

При применении бевацизумаба в составе комбинированной терапии с химиотерапевтическими препаратами, обладающими миелотоксичностью, наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом).

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) при применении бевацизумаба повышается риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и астении.

Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, непереносимостью галактозы, галактоземией или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать препарат Мексидол ФОРТЕ 250.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Мексидол ФОРТЕ 250 у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период приема препарата следует соблюдать осторожность при работе, требующей быстроты психофизических реакций (управление транспортными средствами, механизмами и т.п.).

При применении бевацизумаба в комбинации с сунитинибом (50 мг, ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией). В некоторых случаях отмечаются также неврологические нарушения, повышенный уровень креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.

Мексидол ФОРТЕ 250 сочетается со всеми препаратами, используемыми для лечения соматических заболеваний.

Усиливает действие бензодиазепиновых препаратов, антидепрессантов, анксиолитиков, противопаркинсонических (леводопа) и противоэпилептических средств (карбамазепин), нитратов.

Уменьшает токсическое действие этанола.

Симптомы: сонливость, бессонница.

Лечение: в связи с низкой токсичностью передозировка маловероятна. Лечение, как правило, не требуется, симптомы исчезают самостоятельно в течение суток. При выраженных проявлениях проводится поддерживающее и симптоматическое лечение.