Версаво и Имбрувика

Метастатический колоректальный рак: в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы: в качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак: в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2a.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ): в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой; в качестве монотерапии или в комбинации с иринотеканом у при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины: в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (IIIВ, IIIC и IV стадии по классификации FIGO) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины; в комбинации с карбоплатином и гемцитабином при рецидивирующем чувствительном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, ранее не получавших терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF; в комбинации с паклитакселом, или топотеканом, или пегилированным липосомальным доксорубицином при рецидивирующем, резистентном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, получивших ранее не более двух режимов химиотерапии.

• для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой;
• для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов;
• для лечения взрослых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема;
• для лечения взрослых пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия и которые получили, по крайней мере, один курс анти-CD20-направленной терапии;
• для лечения пациентов с хронической реакцией "трансплантат против хозяина", которые получили, по крайней мере, один курс системной терапии.

Внутрь.

Препарат Имбрувика следует принимать 1 раз/сут, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой. Запрещается открывать, разламывать или разжевывать капсулы. Препарат Имбрувика не допускается запивать грейпфрутовым соком.

Препарат Имбрувика следует продолжать принимать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой или пациенты с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для терапии пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой или пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия, составляет 560 мг (4 капсулы по 140 мг) 1 раз/сут до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

Пациенты с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов или пациенты с макроглобулинемией Вальденстрема

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов (в качестве монотерапии или в комбинации с анти-CD20-направленной терапией (с ритуксимабом или с обинутузумабом) или в комбинации с бендамустином и ритуксимабом) и макроглобулинемии Вальденстрема (в монотерапии или в комбинации с ритуксимабом) составляет 420 мг (3 капсулы по 140 мг) 1 раз/сут до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

Дополнительная информация о бендамустине, ритуксимабе и обинутузумабе может быть найдена в соответствующих инструкциях по применению.

При применении в комбинации с анти-CD20-направленной терапией рекомендуется принимать препарат Имбрувика до анти-CD20-направленной терапии в случае их применения в один и тот же день.

Хроническая реакция "трансплантат против хозяина"

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения хронической реакции "трансплантат против хозяина" составляет 420 мг (3 капсулы по 140 мг) 1 раз/сут до прогрессирования заболевания, рецидива основной злокачественной опухоли или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

Когда пациенту более не требуется терапия хронической реакции "трансплантат против хозяина", прием препарата Имбрувика должен быть прекращен с учетом клинической оценки состояния пациента.

Коррекция дозы

В случае совместного применения с умеренными или мощными ингибиторами изофермента CYP3A требуется коррекция дозы, поскольку концентрация ибрутиниба может увеличиваться. Если пациенту необходимо совместное применение ибрутиниба и мощного ингибитора изофермента CYP3A (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол), и возможная польза перевешивает вероятный риск, следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A (например, вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир/ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил) следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3A.

В случае развития или усиления негематологической токсичности 3 степени и выше, нейтропении 3 степени и выше с инфекцией или лихорадкой или гематологической токсичности 4 степени терапию препаратом Имбрувика следует приостановить.

После того, как клинические проявления токсичности уменьшатся до степени 1 или до исходного значения (т.е. будет достигнуто восстановление исходного значения), допускается возобновление приема препарата Имбрувика в первоначальной дозе. В случае повторного развития явлений токсичности необходимо снизить дозу на 1 капсулу (на 140 мг/сут). При необходимости может быть рассмотрено второе снижение дозы еще на 140 мг. В случае персистирующих проявлений токсичности или их рецидива после двух снижений дозы следует отменить препарат Имбрувика. Рекомендуемые коррекции дозы для данных проявлений токсичности описаны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Имбрувика

Пропуск дозы

Если очередная доза препарата Имбрувика не будет принята в запланированное время, допускается ее прием как можно скорее в тот же день с возвращением к обычному расписанию приема препарата со следующего дня. Не допускается прием дополнительных капсул для восполнения пропущенных доз.

Особые группы пациентов

Дети и подростки (от 18 лет и младше). Безопасность и эффективность препарата Имбрувика у детей не оценивалась.

Пациенты с нарушением функции почек. Ибрутиниб характеризуется минимальным почечным клиренсом. Отдельных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Однако в клинических исследованиях препарата Имбрувика участвовали пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (КК >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Необходимо обеспечивать адекватный уровень гидратации, а также на регулярной основе измерять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Сведения по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, а также по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. По данным клинического исследования, у пациентов с нарушением функции печени показано повышение концентрации ибрутиниба в крови. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 280 мг/сут (2 капсулы). Для пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 140 мг/сут (1 капсула). Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков токсичности, и, в случае необходимости, проводить коррекцию дозы. Не рекомендуется применять препарат Имбрувика у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Метастатическое поражение ЦНС, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к бевацизумабу, к препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам.

• повышенная чувствительность (например, с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) к ибрутинибу или вспомогательным компонентам препарата;
• тяжелые нарушения функции почек;
• тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью);
• пациенты, находящиеся на диализе;
• совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, с карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum));
• совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены).

С осторожностью

Препарат Имбрувика следует применять с осторожностью у пациентов, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина К, совместный прием с которыми должен быть исключен) или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов.

Препарат Имбрувика следует применять с осторожностью в случае совместного применения с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, боли в животе, перфорация ЖКТ, непроходимость тонкого отдела кишечника, желудочно-кишечные расстройства, запор, стоматит, кровотечение из прямой кишки.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, тромбоэмболия (артериальная), тромбоз глубоких вен, кровотечение.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны свертывающей системы крови: кровотечение, включая легочное кровотечение/кровохарканье, характерное для больных НМКРЛ; артериальная тромбоэмболия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: периферическая сенсорная невропатия, ишемический инсульт, обморок, сонливость, головная боль, расстройства вкуса, головная боль, летаргия, гипертензивная энцефалопатия (вплоть до летального исхода), синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Со стороны дыхательной системы: одышка, носовое кровотечение, ринит, диспноэ, гипоксия, тромбоэмболия легочной артерии, перфорация носовой перегородки.

Со стороны обмена веществ: дегидратация, анорексия.

Дерматологические реакции: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи.

Со стороны организма в целом: часто - утомляемость или астения, сепсис, абсцессы, инфекции, боль, лихорадка.

Прочие: расстройства зрения, миастения.

Данные о побочных эффектах основаны на данных, полученных в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период.

Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами (≥20%) являются: диарея, нейтропения, скелетно-мышечная боль, сыпь, кровотечения (например, кровоподтеки), тромбоцитопения, тошнота, лихорадка, артралгия и инфекции верхних дыхательных путей. Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами степени 3 и 4 (≥5%) являются: нейтропения, лимфоцитоз, тромбоцитопения, пневмония и артериальная гипертензия.

Побочные эффекты, связанные с терапией, проводимой у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями и побочные эффекты, отмеченные в пострегистрационный период, приведены в таблице ниже в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных). В каждой частотной группе побочные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 2. Побочные реакции, связанные с терапией, проводимой у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями, и побочные реакции, отмеченные в пострегистрационный период

¹ - включает несколько терминов нежелательных реакций
² - включает смертельные исходы
³ - выбран термин низкого уровня
⁴ - спонтанные сообщения во время пострегистрационного периода
⁵ - частота рассчитана с использованием данных клинических исследований монотерапии

Таблица 3. Побочные реакции, отмеченные с частотой ≥10% в ходе клинических исследований у пациентов с хронической реакцией "трансплантат против хозяина"

* - включает несколько терминов нежелательных реакций.

Прекращение терапии и снижение дозы вследствие возникновения побочных эффектов

Среди пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика в связи с В-клеточными злокачественными опухолями, около 6% прекращали терапию вследствие возникновения побочных эффектов. Такие побочные действия включали пневмонию, фибрилляцию предсердий, тромбоцитопению, кровотечения, нейтропению, сыпь и артралгию.

Побочные эффекты, приводившие к снижению дозы, отмечались примерно у 8% пациентов.

Пожилые пациенты

Среди пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, 52% были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечалась пневмония степени 3 и выше (12% пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с 5% более молодых пациентов) и тромбоцитопения (12% пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с 6% более молодых пациентов).

Противоопухолевое средство. Представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно связываются и нейтрализуют биологическую активность человеческого фактора роста сосудистого эндотелия (СЭФР). Бевацизумаб содержит человеческие участки остова с комплементарно-детерминированными участками гуманизированного антитела мыши, которые связываются с СЭФР. Бевацизумаб производится по рекомбинантной ДНК технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярную массу приблизительно 149 000 дальтон.

Ингибирует связывание СЭФР с его рецепторами, Flt-1 и KDR на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности СЭФР снижает васкуляризацию опухоли, таким образом, ингибируя опухолевый рост.

Механизм действия

Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфому из малых лимфоцитов. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.

Лимфоцитоз

В начале терапии у большинства пациентов (66%) с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов, получавших монотерапию препаратом Имбрувика, наблюдалось обратимое повышение количества лимфоцитов (т.е. на 50% и более от исходного уровня с абсолютными значениями 5000/мкл и более), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у некоторых пациентов (35%) с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших препарат Имбрувика. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивается в течение первых месяцев лечения препаратом Имбрувика и обычно разрешается с медианой 8 и 14 недель у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны и хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов соответственно (значения времени разрешения лимфоцитоза составляли от 0.1 до 104 недель).

При применении препарата Имбрувика у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов в составе комбинированной терапии с бендамустином и ритуксимабом или с обинутузумабом лимфоцитоз отмечался редко (у 7% пациентов в группе, принимавшей препарат Имбрувика + бендамустин + ритуксимаб по сравнению с 6% пациентов в группе, принимавшей плацебо + бендамустин + ритуксимаб; и у 7% пациентов в группе, принимавшей препарат Имбрувика + обинутузумаб по сравнению с 1% пациентов в группе, принимавшей хлорамбуцил и обинутузумаб).

Лимфоцитоз не наблюдался у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, получавших препарат Имбрувика.

Агрегация тромбоцитов in vitro

В исследовании in vitro ибрутиниб ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов в образцах из группы субъектов с наличием нарушения функции почек или получающих варфарин и из группы здоровых субъектов. Величина ингибирования индуцированной коллагеном агрегации тромбоцитов в группе субъектов, получающих аспирин, отмечалась реже, т.к. в такой группе индуцированная коллагеном агрегация тромбоцитов была понижена без участия ибрутиниба. Ибрутиниб не продемонстрировал значимого ингибирования агрегации тромбоцитов, связанной с 4 агонистами аденозина фосфата (АДФ), арахидоновой кислотой, ристоцетином и тромбиновым рецептором-активатором пептида 6 (ТРАП-6) в данных группах субъектов и у здоровых субъектов.

Эффекты в отношении интервала QT/QT_с и сердечной электрофизиологии

Эффекты ибрутиниба в отношении интервала QT_с оценивались у 20 здоровых добровольцев. В супратерапевтических дозах (1680 мг) ибрутиниб не увеличивал интервал QT_с до клинически значимой величины. Наибольшее значение верхней границы двухстороннего 90% доверительного интервала для средней разницы между ибрутинибом и плацебо составило менее 10 мс. Также наблюдалось зависимое от концентрации уменьшение интервала QT_с (-5.3 мс; 90% доверительный интервал от -9.4 мс до -1.1 мс при C_max 719 нг/мл после приема супратерапевтической дозы 1680 мг), которое не являлось клинически значимым.

В клинических исследованиях показатели фармакокинетики бевацизумаба были линейно дозозависимыми (при диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг).

Оценка метаболизма бевацизумаба в экспериментальных исследованиях у кроликов после разового в/в введения бевацизумаба, меченного ¹²⁵I показала, что его метаболический профиль был похож на ожидаемый для молекулы нативного IgG, который не связывает СЭФР.

Клиренс бевацизумаба составил 0.207 л/сут для женщин и 0.262 л/сут для мужчин.

Всасывание

Ибрутиниб быстро абсорбируется после перорального приема с медианой времени достижения максимальной концентрации (T_max) 1-2 ч. Абсолютная биодоступность натощак (n=8) составляла 2.9% (90% доверительный интервал для значений от 2.1% до 3.9%) и это значение удваивалось при приеме с пищей. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение AUC у пациентов при дозе 560 мг составляет 953±705 нг×ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение); при дозе 420 мг у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов – 732±521 нг×ч/мл (680±517 нг×ч/мл в подгруппе с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов) и у пациентов с хронической реакцией "трансплантат против хозяина" - 1159±583 нг×ч/мл. Прием ибрутиниба натощак приводил к уменьшению его концентрации (AUC_last) до уровня 60% от концентрации при приеме за 30 мин до еды, через 30 мин после еды или через 2 ч после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение

Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составило 97.3%, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. V_d составлял 683 л, а кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (V_d,ss/F) составляет около 10000 л.

Метаболизм

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная C_ss дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного препарата.

По результатам исследований in vitro участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента CYP2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента CYP2D6 никакие меры предосторожности не требуются.

Выведение

Клиренс при в/в введении составлял 62 и 76 л/ч, натощак и после еды соответственно. В связи с сильным эффектом первого прохождения, кажущийся клиренс после приема внутрь составляет 2000 и 1000 л/ч, натощак и после еды соответственно.

T_1/2 ибрутиниба равен 4-6 ч.

После однократного перорального приема [¹⁴С]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 ч, большая часть (80%) выводилась через кишечник, и менее 10% - почками. Неизмененный ибрутиниб составлял около 1% от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет и старше). По результатам популяционного анализа фармакокинетики у пожилых пациентов (от 67 лет до 81 года) ожидается увеличение концентрации ибрутиниба в плазме крови на 14%. Необходимость коррекции дозы в зависимости от возраста не подтверждена.

Дети и подростки (от 18 лет и младше). Исследований фармакокинетики препарата Имбрувика у пациентов в возрасте до 18 лет не проводилось.

Пол. Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния пола на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.

Пациенты с нарушением функции почек. Почечный клиренс ибрутиниба минимален; экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10% дозы. Никаких специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек до настоящего времени не проводилось. У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени (КК более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или находящимся на диализе.

Пациенты с нарушением функции печени. Ибрутиниб метаболизируется в печени. Было проведено исследование у пациентов с нарушением функции печени без злокачественных новообразований, принимавших препарат Имбрувика натощак в дозе 140 мг. AUC_last ибрутиниба увеличивалась в 2.7, 8.2 и 9.8 раза у пациентов с нарушением функции печени легкой (n=6, класс А по шкале Чайлд-Пью), средней (n=10, класс B по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (n=8, класс C по шкале Чайлд-Пью) степени соответственно. Концентрация свободной фракции ибрутиниба также повышается при увеличении степени нарушения функции печени составляет 3.0%, 3.8% и 4.8% у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. У здоровых добровольцев свободная фракция составляет 3.3%. Концентрация несвязанного ибрутиниба (AUC_unbound,last) увеличивается примерно в 4.1, 9.8 и 13 раз у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно.

Беременность

К настоящему моменту нет контролируемых исследований препарата Имбрувика у беременных женщин. По результатам исследований у животных препарат Имбрувика способен причинить вред плоду в случае применения у беременных женщин.

Препарат Имбрувика противопоказан к применению при беременности. Способные к деторождению женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема препарата Имбрувика. Необходимо избегать наступления беременности во время терапии препаратом Имбрувика, а также в течение 1 месяца после окончания терапии. Если у пациентки наступила беременность во время терапии, ее необходимо предупредить о возможном вреде для плода. Период времени после завершения терапии препаратом Имбрувика, после прохождения которого женщина может забеременеть без какого-либо вреда для плода, в настоящее время неизвестен.

Мужчинам необходимо избегать зачатия ребенка и донорства спермы во время терапии препаратом Имбрувика и в течение 3 месяцев после ее завершения.

Эффекты ибрутиниба на развитие эмбриона и плода изучались у беременных крыс, получавших данный препарат перорально в дозах 10, 40 и 80 мг/кг/сут. Применение ибрутиниба в дозе 80 мг/кг/сут (примерно в 14 раз выше AUC ибрутиниба и в 9.5 раз выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с соответствующими значениями у пациентов, получающих препарат в дозе 560 мг/сут) сопровождалось увеличением числа постимплантационных потерь плода и увеличением количества патологий развития внутренних органов (сердца и крупных сосудов). Ибрутиниб в дозе от 40 мг/кг/сут и выше (примерно в ≥5.6 раз выше AUC ибрутиниба и примерно в 4 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с пациентами, получающими лечение в дозе 560 мг/сут) вызывал снижение массы плода.

Ибрутиниб также применялся перорально у беременных кроликов в течение периода органогенеза в дозах 5, 15 и 45 мг/кг/сут. При применении в дозах 15 мг/кг/сут и выше ибрутиниб вызывал пороки развития скелета (сращение сегментов грудины), а при применении в дозе 45 мг/кг/сут ибрутиниб увеличивал частоту возникновения постимплантационной гибели плода. Ибрутиниб вызывал пороки развития плода у кроликов при применении в дозе 15 мг/кг/сут (при этом концентрация ибрутиниба в крови примерно в 2 раза выше таковой у пациентов с мантийноклеточной лимфомой или лимфомой маргинальной зоны, принимающих ибрутиниб в дозе 560 мг/сут, и примерно в 2.8 раз выше концентрации ибрутиниба в крови у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов или с макроглобулинемией Вальденстрема, принимающих ибрутиниб в дозе 420 мг/сут).

Период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком у человека, и вследствие возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Имбрувика.

Применение препарата противопоказано в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Необходимость коррекции дозы в зависимости от возраста не подтверждена.

С осторожностью следует применять при артериальной тромбоэмболии в анамнезе; сахарном диабете; у пациентов в возрасте старше 65 лет; при врожденном геморрагическом диатезе и приобретенной коагулопатии; приеме антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии бевацизумабом; клинически значимом сердечно-сосудистом заболевании (ИБС или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе); артериальной гипертензии; венозной тромбоэмболии; на фоне заживления ран; кровотечении/кровохарканье; желудочно-кишечной перфорации в анамнезе; синдроме задней обратимой энцефалопатии; нейтропении; протеинурии.

Лечение можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Бевацизумаб способен нарушать заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать ранее чем через 28 дней после хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления. Лечение бевацизумабом также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.

Бевацизумаб можно применять только у пациентов с предварительно компенсированной артериальной гипертензией и под контролем АД.

У пациентов с артериальной гипертензией рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля АД. Нормализация АД достигается с помощью ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов. Прием бевацизумаба необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе.

Бевацизумаб следует отменить при развитии кровотечения 3 или 4 степени тяжести.

У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии требуется осторожность при необходимости применения бевацизумаба.

При применении бевацизумаба у пациентов с немелкоклеточным раком легкого имеется повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях, фатальных легочных кровотечений/кровохарканья.

При указаниях в анамнезе на кровотечение/кровохарканье (более 2.5 мл крови) не следует применять бевацизумаб. Прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом статистически достоверная связь этих симптомов с развитием кровотечений доказана только для плоскоклеточного рака легкого.

У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения из ЖКТ, связанные с опухолью, в т.ч. ректальное кровотечение и мелена.

У 20-40% пациентов наблюдались слизисто-кожные кровотечения. Чаще всего наблюдались носовые кровотечения, не превышающие 1 степень тяжести, продолжительностью менее 5 мин. Реже возникали кровоточивость десен или вагинальные кровотечения.

При терапии бевацизумабом в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда была выше, чем при назначении только химиотерапии. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии на фоне лечения бевацизумабом. При лечении таких пациентов требуется особая осторожность.

При возникновении артериальной или венозной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить.

В случае развития обратимой поздней лейкоэнцефалопатии следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить бевацизумаб. Безопасность повторного применения бевацизумаба у таких пациентов не установлена.

В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами и/или лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности, такими как ИБС или сопутствующая терапия препаратами, обладающими кардиотоксичностью. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, потребовавшие терапии или госпитализации. Необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе.

Свищи ЖКТ наиболее часто возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком, реже при других локализациях опухоли. Редко зарегистрированы случаи образования свищей других локализаций (бронхо-плевральные, урогенитальные, билиарные). Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 месяцев терапии бевацизумабом, но может возникать как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала терапии. Следует отменить терапию бевацизумабом при возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, вопрос об отмене бевацизумаба решается индивидуально.

При применении бевацизумаба в составе комбинированной терапии с химиотерапевтическими препаратами, обладающими миелотоксичностью, наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом).

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) при применении бевацизумаба повышается риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и астении.

Геморрагические осложнения

Имеются сообщения о геморрагических осложнениях у пациентов, получавших препарат Имбрувика, с тромбоцитопенией и без нее. Они включали как незначительные кровотечения, например, кровотечения при ушибах, носовые кровотечения и петехии, так и значимые кровотечения (некоторые из них являлись фатальными), включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и гематурию.

В исследовании функции тромбоцитов in vitro ибрутиниб ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов. Применение антикоагулянтов или антиагрегантов совместно с препаратом Имбрувика увеличивает риск значимых кровотечений. При совместном применении с антикоагулянтами риск выше, чем при совместном применении с антиагрегантами. Необходимо оценивать риск и пользу применения антикоагулянтов или антиагрегантов при совместном применении с препаратом Имбрувика. Необходимо отслеживать признаки и симптомы кровотечений.

Применение добавок к пище, таких как рыбий жир и витамин Е, противопоказано.

Терапию препаратом Имбрувика следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

В исследования не включались пациенты с врожденным геморрагическим диатезом.

Лейкостаз

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии препаратом Имбрувика. Необходимо вести тщательно наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.

Инфекции

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций потребовали госпитализации или привели к смерти. Необходимо рассмотреть проведение профилактики инфекций в соответствии со стандартами терапии у пациентов с повышенным риском возникновения оппортунистических инфекций. У пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, отмечались случаи возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и реактивации гепатита B неизвестного происхождения.

Также наблюдались случаи гепатита Е, который может быть хроническим.

Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков и симптомов инфекций (таких как лихорадка, озноб, слабость, спутанность сознания, рвота, желтуха и отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени), а также проводить надлежащую терапию по показаниям.

Цитопении

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения цитопений (нейтропения, тромбоцитопения и анемия). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.

Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ)

Случаи ИЗЛ отмечались у пациентов, принимавших препарат Имбрувика. Необходимо проводить наблюдение на предмет появления у пациентов легочных симптомов, характерных для ИЗЛ. При развитии таких симптомов необходимо приостановить терапию препаратом Имбрувика и провести соответствующую терапию ИЗЛ. В случае персистирования симптомов ИЗЛ необходимо оценить пользу и риски терапии препаратом Имбрувика и следовать указаниями по коррекции его дозы.

Сердечные аритмии и сердечная недостаточность

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, наблюдались смертельные и серьезные аритмии или сердечная недостаточность. Пациенты со значительными сопутствующими заболеваниями сердца могут подвергаться большему риску развития нежелательных явлений, включая внезапные кардиологические явления со смертельным исходом. Фибрилляция, трепетание предсердий, желудочковые тахиаритмии и сердечная недостаточность отмечались в особенности у пациентов с острыми инфекциями или с наличием факторов риска возникновения кардиологических явлений, включая гипертензию, сахарный диабет, и с сердечными аритмиями в анамнезе. Перед началом приема препарата Имбрувика следует провести соответствующую клиническую оценку анамнеза и функции сердца. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения на предмет выявления признаков клинического ухудшения сердечной функции и находиться под клиническим контролем. Следует рассмотреть возможность дальнейшего обследования (например, ЭКГ, эхокардиограмма), как показано пациентам с сердечно-сосудистыми проблемами. Для признаков и симптомов, которые сохраняются, необходимо оценить соотношение польза/риск терапии препаратом Имбрувика, и при необходимости провести коррекцию дозы.

Эффекты в отношении интервала QT

В ходе клинических исследований препарат Имбрувика вызывал незначительное укорочение интервала QT_cF (в среднем на 7.5 мсек). Механизм, лежащий в основе этого явления, и его значимость для безопасности препарата неизвестны. При рассмотрении возможности назначения ибрутиниба пациентам с риском более выраженного укорочения интервала QT_c (например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли отмечался во время терапии препаратом Имбрувика. Риск возникновения синдрома лизиса опухоли присутствует у пациентов, имевших большую опухолевую нагрузку до начала терапии. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и предпринимать соответствующие меры предосторожности.

Немеланомные злокачественные новообразования кожи

У пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, отмечались немеланомные злокачественные новообразования кожи. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения немеланомных злокачественных новообразований кожи.

Артериальная гипертензия

У пациентов, получающих терапию препаратом Имбрувика, отмечалась артериальная гипертензия. Во время терапии препаратом Имбрувика необходимо регулярно измерять АД у пациентов, а также при необходимости инициировать или корректировать антигипертензивную терапию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, принимающих препарат Имбрувика, отмечались усталость, головокружение и астения. Это должно приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.

При применении бевацизумаба в комбинации с сунитинибом (50 мг, ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией). В некоторых случаях отмечаются также неврологические нарушения, повышенный уровень креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.

В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно изофермент CYP3A4.

Препараты, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме

Следует избегать совместного применения препарата Имбрувика и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, поскольку умеренные и мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 способны повышать концентрацию ибрутиниба.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

В результате совместного применения кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение концентрации ибрутиниба (C_max и AUC_0-last) в 29 и 24 раза соответственно. В исследовании взаимодействия между лекарственными препаратами у пациентов с B-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с вориконазолом увеличивало C_max и AUC ибрутиниба в 6.7 и 5.7 раза соответственно. В клинических исследованиях максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба (AUC) у 37 пациентов, получавших легкие и/или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 больных, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента CYP3A4. По результатам рассмотрения данных по клинической безопасности у 66 пациентов, получавших умеренные (n=47) или мощные (n=19) ингибиторы изофермента CYP3A4 не было выявлено значимого увеличения токсичности. Вориконазол и позаконазол могут применяться совместно с препаратом Имбрувика при соблюдении рекомендаций по дозированию, указанных в таблице 4. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба со всеми остальными мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, нефазодон и кобицистат), а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента CYP3A4. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим прием мощного ингибитора изофермента CYP3A4, то необходимо следовать рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 4.

Умеренные и слабые ингибиторы изофермента CYP3A4

У пациентов с B-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с ингибитором изофермента CYP3A4 эритромицином увеличивало C_max и AUC ибрутиниба в 3.4 и 3.0 раза соответственно. Если показан прием умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 (например, флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон) следует уменьшить дозу препарата Имбрувика, согласно рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 4.

Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии препаратом Имбрувика следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4.

Таблица 4. Рекомендации по коррекции дозы

* Следует наблюдать за нежелательными явлениями препарата Имбрувика и при необходимости приостанавливать терапию или проводить коррекцию дозы.

** Позаконазол в дозе 200 мг внутрь в виде суспензии 3 раза/сут или 400 мг внутрь в виде суспензии 2 раза/сут; 300 мг в виде в/в инъекций 1 раз/сут; 300 мг внутрь в виде таблеток пролонгированного действия 1 раз/сут.

После отмены ингибитора изофермента CYP3A4 терапию препаратом Имбрувика продолжают в первоначальной дозе.

Препараты, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме

В результате совместного применения препарата Имбрувика с мощными индукторами изофермента CYP3A4 снижение концентрации ибрутиниба в плазме может составлять до 90%.

Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.

Препараты, концентрация которых в плазме может меняться под действием ибрутиниба

По результатам исследований in vitro ибрутиниб является слабым обратимым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5, и не показывает зависимого от времени ингибирования CYP450. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит в условиях in vitro обладали не более чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности изоферментов CYP450. Однако в исследовании лекарственного взаимодействия у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями ибрутиниб при однократном приеме в дозе 560 мг не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию субстрата изофермента CYP3A4 мидазолама. В ходе того же исследования терапия ибрутинибом в дозе 560 мг в сутки в течение 2 недель не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), субстрата изофермента CYP3A4 мидазолама и субстрата CYP2B6 бупропиона.

По результатам исследований in vitro ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина или других основных транспортеров, за исключением OCT2. Дигидродиольный метаболит и другие метаболиты являются субстратами P-гликопротеина. Ибрутиниб является слабым ингибитором P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы P-гликопротеина и BCRP после приема препарата в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в ЖКТ, субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) следует принимать с интервалом не менее 6 ч до или после приема препарата Имбрувика. Ибрутиниб также может системно ингибировать BCRP и повышать концентрацию препаратов, которые подвергаются BCRP-опосредованному печеночному эффлюксу (например, розувастатин).

Данные о передозировке препаратом Имбрувика ограничены. В исследовании I фазы, в котором пациенты получали данный препарат в дозе до 12.5 мг/кг/сут (1400 мг), максимальная переносимая доза не была достигнута. Специфичный антидот для препарата Имбрувика отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.