Вертасорт и Оренсия

Бронхиальная астма: купирование симптомов бронхиальной астмы при их возникновении; предотвращение приступов бронхоспазма, связанных с воздействием аллергена или вызванных физической нагрузкой; применение в качестве одного из компонентов при длительной поддерживающей терапии бронхиальной астмы. Другие хронические заболевания легких, сопровождающиеся обратимой обструкцией дыхательных путей, включая ХОБЛ, хронический бронхит, эмфизему легких.

Для уменьшения симптомов, усиления клинического ответа, подавления прогрессирования структурных повреждений и улучшения функциональной активности у взрослых пациентов с умеренно выраженным или тяжелым активным ревматоидным артритом - в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами для базисной терапии ревматоидного артрита (в т.ч. метотрексата), которые не являются блокаторами ФНО.

Для уменьшения проявлений и симптомов у детей в возрасте 6 лет и старше с умеренно выраженным или тяжелым течением активного ювенильного идиопатического артрита с множественным поражением суставов - в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Применяют ингаляционно и внутрь. Дозу, способ и схему применения определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Абатацепт можно применять в виде монотерапии или в сочетании с базисными противовоспалительными препаратами (например, с метотрексатом).

Препарат Оренсия вводят в/в в виде инфузии в течение 30 мин в дозах, указанных в таблице.

Взрослым после первого введения следующие дозы рекомендуется вводить через 2 и 4 недели, а затем каждые 4 недели.

Детям в возрасте от 6 до 17 лет с массой тела менее 75 кг доза препарата составляет 10 мг/кг массы тела. Дозу следует рассчитывать индивидуально непосредственно перед каждым введением препарата. Для детей с массой тела 75 кг и более режим дозирования препарата такой же как для взрослых. Максимальная доза составляет 1000 мг.

Правила приготовления инфузионного раствора и введения препарата

Раствор абатацепта нельзя использовать с оборудованием, имеющим в своем составе силикон.

После удаления защитной пластиковой крышки, пробку протирают стерильной ватой смоченной в спирте. Содержимое одного флакона растворяют в 10 мл воды для инъекций, используя одноразовый бессиликоновый шприц, имеющийся в комплекте с препаратом (струю воды при растворении препарата следует направлять на стенку флакона). Чтобы уменьшить образование пены, флакон следует осторожно поворачивать до полного растворения порошка. Не встряхивать! После растворения порошка из флакона следует выпустить воздух через иглу, чтобы удалить все пузырьки, которые могли образоваться. Полученный концентрат должен быть бесцветным или бледно-желтым. Нельзя использовать мутный раствор, раствор другого цвета или содержащий инородные частицы.

Полученный концентрат немедленно разбавляют до 100 мл 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций для получения инфузионного раствора следующим образом: из 100 мл флакона с натрия хлоридом отбирают по 10 мл раствора на каждый добавляемый флакон абатацепта. Затем в оставшийся раствор медленно добавляют полученный ранее концентрат с помощью одноразового бессиликонового шприца, входящего в комплект препарата. Концентрация абатацепта в полученном растворе составляет соответственно примерно 5, 7.5 или 10 мг/мл при использовании 2, 3 или 4 флаконов препарата.

Готовый раствор можно хранить в течение 24 ч холодильнике при температуре от 2° до 8°С. Если перед введением в растворе наблюдаются посторонние частицы или изменение цвета, раствор необходимо вылить. Приготовленный раствор необходимо ввести течение 24 ч после вскрытия флакона.

Приготовленный инфузионный раствор вводят в течение 30 мин через инфузионную систему со стерильным апирогенным фильтром с низкой способностью связывать белки (размер пор от 0.2 до 1.2 мкм). Абатацепт нельзя вводить одновременно с другими препаратами через одну инфузионную систему.

Повышенная чувствительность к сальбутамолу; детский возраст - в зависимости от лекарственной формы.

Для ингаляционного применения: ведение преждевременных родов; угрожающий аборт.

С осторожностью: у пациентов с тиреотоксикозом, тахиаритмией, миокардитом, пороками сердца, аортальным стенозом, ИБС, тяжелой хронической сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией, феохромоцитомой, декомпенсированным сахарным диабетом, глаукомой.

Для приема внутрь: ИБС, тяжелая сердечная недостаточность, аритмия (пароксизмальная тахикардия, политопная желудочковая экстрасистолия); миокардит, пороки сердца, аортальный стеноз, декомпенсированный сахарный диабет, гипертиреоз, феохромоцитома, глаукома, эпиприпадки, пилородуоденальный стеноз, заболевания почек и печени с нарушением их функции, I триместр беременности, одновременный прием неселективных бета-адреноблокаторов.

С осторожностью: хроническая сердечная недостаточность легкой и средней степени, артериальная гипертензия, феохромоцитома.

• совместное применение с блокаторами ФНО;
• тяжелые неконтролируемые инфекции (сепсис, оппортунистические инфекции), активные инфекции (в т.ч. туберкулез) до установления контроля над ним;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять у пациентов с рецидивирующими инфекциями; состояниями, предрасполагающими к инфекциям (сахарный диабет), гепатитами; у пациентов пожилого возраста. Введение абатацепта следует прекратить в случае развития инфекционного заболевания.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница, кожная сыпь, ангионевротический отек, парадоксальный бронхоспазм, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, снижение АД и коллапс.

Со стороны обмена веществ: редко - гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: часто - тремор, головная боль; очень редко - гиперактивность; при приеме внутрь - психоневрологические нарушения, в т.ч. психомоторное возбуждение, дезориентация, нарушение сна, нарушение памяти, агрессивность, паническое состояние, галлюцинации, суицидальные попытки, шизофреноподобные расстройства.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия; нечасто - ощущение сердцебиения; редко - периферическая вазодилатация; очень редко - аритмии, включая мерцательную аритмию; суправентрикулярная тахикардия и экстрасистолия.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - раздражение слизистой оболочки полости рта и глотки.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги.

Прочие: боль в груди, задержка мочи.

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях при применении абатацепта или плацебо с другими видами терапии ревматоидного артрита. Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10%), часто (>1% и <10%), иногда (>0.1% и <1%), редко (>0.01% и <0.1%).

Инфекции и инвазии: часто - инфекции нижних дыхательных путей (включая бронхиты), инфекции мочевыводящих путей, простой и опоясывающий герпес, инфекции верхних дыхательных путей (включая трахеиты, назофарингиты), ринит; иногда - инфекции зубов, инфицированные кожные язвы, онихомикоз.

Доброкачественные и злокачественные опухоли: редко - базально-клеточный рак кожи, рак легкого, лимфома, миелодиспластический синдром.

Со стороны системы кроветворения: иногда - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - головная боль; часто - вертиго; иногда - депрессия, тревога, парестезии.

Со стороны органа зрения: иногда - конъюнктивит, снижение остроты зрения, сухость глаза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия, приливы; иногда - тахикардия, брадикардия, сердцебиение, чувство жара, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, обострение ХОБЛ, одышка; иногда - бронхоспазм, боль в горле.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, диспепсия, отклонения лабораторных показателей функции печени (включая повышение активности трансаминаз); иногда - гастрит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, афтозный стоматит.

Дерматологические реакции: часто - сыпь (включая дерматит); иногда - образование кровоподтеков, алопеция, сухость кожи, псориаз.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - артралгия, боли в конечностях.

Со стороны половой системы: иногда - аменорея.

Прочие: часто - утомляемость, астения; иногда - гриппоподобный синдром, увеличение массы тела.

В клинических плацебо-контролируемых исследованиях у 0.05% больных наблюдались следующие серьезные инфекции, связь которых с препаратом была, по крайней мере, возможна: бронхит, пневмония, острый пиелонефрит, дивертикулит, кишечный абсцесс, местные инфекции, абсцесс кожи, инфекции мышц и костей, сепсис, бактериемия, эмпиема, гепатит Е, туберкулез.

Бета-адреномиметик с преимущественным влиянием на β₂-адренорецепторы. В терапевтических дозах сальбутамол действует на β₂-адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов и оказывает непродолжительное (от 4 до 6 ч) бронхорасширяющее действие на β₂-адренорецепторы с быстрым наступлением действия (в течение 5 мин) при обратимой обструкции дыхательных путей.

Предупреждает и купирует бронхоспазм; снижает сопротивление в дыхательных путях, увеличивает жизненную емкость легких. Предотвращает выделение гистамина, медленно реагирующей субстанции из тучных клеток и факторов хемотаксиса нейтрофилов. Увеличивает мукоцилиарный клиренс (при хроническом бронхите до 36%), стимулирует секрецию слизи, активирует функции мерцательного эпителия.

В рекомендуемых терапевтических дозах не оказывает отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему, не вызывает повышения АД. В меньшей степени, по сравнению с лекарственными препаратами этой группы, оказывает положительное хроно- и инотропное действие на миокард. Вызывает расширение коронарных артерий.

Обладает рядом метаболических эффектов: снижает концентрацию калия в плазме крови, влияет на гликогенолиз и выделение инсулина, оказывает гипергликемический (особенно у пациентов с бронхиальной астмой) и липолитический эффекты, увеличивает риск развития ацидоза.

Блокатор ко-стимуляции T-лимфоцитов. Представляет собой растворимую гибридную белковую молекулу, состоящую из внеклеточного домена человеческого CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4), сцепленного с модифицированным Fc (CH2 и CH3 области) фрагментом человеческого IgG1. Абатацепт продуцируется путем технологии рекомбинантной ДНК на клетках яичников китайского хомячка. Приблизительный молекулярный вес абатацепта составляет 92 килодальтон.

Абатацепт является модулятором ко-стимуляции взаимодействия CD80 и CD86 на антиген-презентирующих клетках (АПК) с CD28 на T-лимфоцитах.

Абатацепт модулирует ключевой ко-стимуляторный сигнал, который требуется для полной активации Т-лимфоцитов с экспрессирующийся на них CD28. Т-лимфоциты обнаруживаются в синовиальной оболочке у пациентов с ревматоидным артритом. Активированные Т-лимфоциты являются звеном патогенеза ревматоидного артрита и других ревматических заболеваний. Для полной активации Т-лимфоцитов требуется 2 сигнала, которые реализуются с участием АПК: идентификация специфического антигена рецепторами Т-клеток (1 сигнал); ко-стимуляторный сигнал, который обеспечивается за счет взаимодействия рецептора CD28 на Т-лимфоцитах и СD80/СD86 на АПК. Абатацепт специфически связывается с СD80/СD86, ингибируя этот ко-стимуляторный путь, что блокирует активацию Т-клеток.

В экспериментальных исследованиях in vitro и на моделях у животных показано, что абатацепт подавляет ответ, связанный с образованием Т-лимфоцит-зависимых антител, и воспаление. In vitro абатацепт подавляет активацию T-лимфоцитов, что выражается уменьшением пролиферации и продукции цитокинов. Абатацепт уменьшает продукцию T-лимфоцитами антиген-специфического ФНОα, интерферона гамма и ИЛ 2. На модели коллагенового артрита (у крыс) абатацепт подавляет воспаление, уменьшает продукцию антиколлагеновых и антиген-специфическую продукцию интерферона гамма.

В клинических исследованиях показано, что абатацепт в дозах приблизительно 10 мг/кг ингибирует активацию Т-лимфоцитов, уменьшает продукцию макрофагов, фибробластоподобных синовицитов и В-клеток, а также подавляет острую фазу реактивации воспаления. Наблюдалось уменьшение содержания в сыворотке растворимого рецептора ИЛ 2, маркера активации Т-лимфоцитов; ИЛ 6, продукта активации макрофагов и фибробластоподобных синовиоцитов; ревматоидного фактора, антитела, продуцирующиеся плазменными клетками; С-реактивного белка, маркера острой фазы реактивации воспаления. Кроме того, наблюдалось уменьшение сывороточного уровня матриксной металлопротеиназы-3, которая вызывает деструкцию хряща и тканевые структурные изменения. Также наблюдалось уменьшение сывороточного содержания ФНОα.

Во время ингаляции 10-20% дозы достигает мелких бронхов, остальная часть оседает в верхних отделах дыхательных путей. Фракция, отложившаяся в дыхательных путях, абсорбируется в легочные ткани и кровь, но не метаболизируется в легких. После ингаляционного применения системная абсорбция быстрая, но низкая. C_max сальбутамола в плазме крови наблюдается через 3 ч.

После приема внутрь сальбутамол хорошо всасывается из ЖКТ.

Связывание с белками плазмы составляет 10%.

Метаболизируется при "первом прохождении" через печень и, возможно, в стенке кишечника; основной метаболит - неактивный сульфатный конъюгат. Сальбутамол не метаболизируется в легких, таким образом его конечный метаболизм и выведение после ингаляции зависит от способа применения, который определяет соотношение между вдыхаемым и ненамеренно проглоченным сальбутамолом.

T_1/2 из плазмы крови составляет 3-7 ч. Выводится почками, преимущественно в неизмененном виде (около 90%) и в виде неактивного фенолсульфатного метаболита (около 60%) в течение 72 ч, и с желчью.

Сальбутамол проникает через ГЭБ, создавая концентрации, равные примерно 5% концентрации в плазме крови.

Значения фармакокинетических параметров приведены в таблице 1.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры (среднее значение и доверительные интервалы) у здоровых людей и больных РА при внутривенном введении абатацепта в дозе 10 мг/кг.

*в/в инфузии проводились на 1, 15, 30 дни, а затем ежемесячно.

Фармакокинетика абатацепта у больных ревматоидным артритом и здоровых добровольцев была сопоставима.

Распределение

При многократном в/в введении, наблюдалось пропорциональное увеличение значений С_max и AUC в интервале доз от 2 мг/кг до 10 мг/кг. При введении в дозе 10 мг/кг C_ss в плазме достигается к 60 дню, при этом среднее значение (интервал) С_max равно 24 (от 1 до 66) мкг/мл. Системная кумуляция абатацепта в организме не наблюдалась у больных ревматоидным артритом при продолжительном повторном введении препарата в дозе 10 мг/кг с интервалами в 1 месяц.

Метаболизм и выведение

Исследования для оценки метаболизма и элиминации абатацепта у людей не проводились. В связи с пространственной структурой и гидрофильностью абатацепт не метаболизируется в печени изоферментами системы цитохрома Р450. Учитывая большую молекулярную массу абатацепта, предполагается, что абатацепт не выводится с мочой

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Было выявлено, что более высокий клиренс абатацепта наблюдается у пациентов с высокой массой тела.

Возраст и пол больных (при коррекции на массу тела) не влияли на клиренс абатацепта.

Одновременное назначение метотрексата, противовоспалительных препаратов, кортикостероидов и блокаторов фактора некроза опухоли не влияло на клиренс абатацепта.

Исследования по оценке влияния нарушений функции почек и печени на фармакокикнетику абатацепта не проводились.

При беременности и в период грудного вскармливания возможно применение по показаниям в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

Сальбутамол может вызвать тахикардию и гипергликемию у матери (особенно при наличии сахарного диабета) и плода, а также вызвать у матери задержку родовой деятельности. Имеются данные о редких случаях различных пороков развития у детей, включая формирование «волчьей пасти» и пороков развития конечностей, на фоне приема матерями сальбутамола во время беременности.

Сальбутамол выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения в период лактации следует также оценить ожидаемую пользу лечения для матери и возможный риск для ребенка.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований применения абатацепта при беременности не проводилось. Считается, что применение возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли абатацепт с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях показано, что абатацепт проникает через плацентарный барьер у животных, в репродуктивных исследованиях отмечены иммунные нарушения. Абатацепт не проявлял тератогенного действия у крыс и кроликов. Выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс.

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов сальбутамола по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм сальбутамола.

Лечение бронхиальной астмы рекомендуется проводить поэтапно, контролируя клинический ответ пациента на лечение и функцию легких.

Бронходилататоры не должны являться единственным или основным компонентом терапии бронхиальной астмы нестабильного или тяжелого течения.

Повышение потребности в применении бронходилататоров короткого действия, в частности агонистов β₂-адренорецепторов, для облегчения симптомов бронхиальной астмы свидетельствует об ухудшении течения заболевания. В таких случаях следует пересмотреть план лечения пациента.

Внезапное и прогрессирующее ухудшение бронхиальной астмы может представлять потенциальную угрозу для жизни пациента, поэтому в подобных ситуациях следует рассмотреть целесообразность назначения или увеличения дозы ГКС. У пациентов группы риска рекомендуется проводить ежедневный мониторинг пиковой скорости выдоха. Терапия агонистами β₂-адренорецепторов, особенно при их введении парентерально или с помощью небулайзера, может приводить к гипокалиемии.

Особую осторожность следует проявлять при лечении тяжелых приступов бронхиальной астмы, поскольку в этих случаях гипокалиемия может усиливаться в результате одновременного применения производных ксантина, ГКС, диуретиков, а также вследствие гипоксии. В таких ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию калия в плазме крови.

Как и при использовании других средств для ингаляционной терапии, при применении сальбутамола может развиваться парадоксальный бронхоспазм с усилением хрипов сразу же после его применения. В таких случаях сальбутамол необходимо немедленно отменить, оценить состояние пациента и при необходимости назначить альтернативную терапию.

Не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функций печени и/или почек (эффективность и безопасность не установлены).

Перед началом лечения пациенты должны быть обследованы для исключения наличия латентного туберкулеза, вирусного гепатита.

Следует проявлять осторожность при необходимости применения абатацепта у пациентов, склонных к рецидивирующим инфекциям, при наличии хронических, латентных или локальных инфекций.

При развитии инфекционного заболевания на фоне лечения, абатацепт следует отменить.

Абатацепт является белковым соединением, поэтому способен вызывать аллергические реакции, которые наблюдались в редких случаях и возникали в течение 24 ч после введения.

В период лечения абатацептом не рекомендуется проведение вакцинации, т.к. возможно нарушение иммунного ответа. Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами во время лечения абатацептом и в течение 3 месяцев после его отмены.

При применении абатацепта у пациентов с ХОБЛ необходим строгий клинических контроль для выявления побочных эффектов.

При переходе на терапию абатацептом после лечения блокаторы ФНО следует контролировать состояние пациента для выявления инфекций.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, т.к. частота случаев развития побочных эффектов у лиц старше 65 лет выше, чем у более молодых пациентов.

При одновременном применении сальбутамола с теофиллином и другими ксантинами повышается вероятность развития тахиаритмий.

При одновременном применении сальбутамола со средствами для ингаляционной анестезии, леводопой повышается вероятность развития тяжелых желудочковых аритмий.

При одновременном применении ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты усиливают действие сальбутамола, что может привести к резкому снижению АД.

При одновременном применении сальбутамола и неселективных бета-адреноблокаторов (таких как пропранолол) повышается риск развития тяжелого бронхоспазма.

Назначение сальбутамола одновременно с антихолинергическими средствами может способствовать повышению глазного давления.

При одновременном применении диуретики и ГКС усиливают гипокалиемический эффект сальбутамола.

При одновременном применении сальбутамол усиливает действие стимуляторов ЦНС, усугубляет побочное действие на сердце гормонов щитовидной железы.

Повышает вероятность развития гликозидной интоксикации.

При одновременном применении сальбутамол снижает антиангинальную эффективность нитратов и гипотензивную активность гипотензивных средств.

У пациентов, получавших абатацепт с блокаторами ФНО серьезные инфекции возникали чаще, чем у получавших только блокаторы ФНО. Комбинация абатацепта с блокаторами ФНО не рекомендуется.

Сведений о безопасности и эффективности комбинации абатацепта с анакинрой или ритуксимабом недостаточно, поэтому такие комбинации не рекомендуются.

Абатацепт не изучался в комбинации с препаратами, вызывающими снижение числа лимфоцитов. При такой комбинации возможно потенцирование действия абатацепта на иммунную систему.

Препарат Оренсия вводят в виде в/в инфузии под медицинским наблюдением. При дозах до 50 мг/кг не наблюдалось явных токсических эффектов. Симптомы передозировки не описаны.

Лечение: при передозировке рекомендуется наблюдение врача и, при необходимости, проведение симптоматической терапии.