Весаноид и Трамаклосидол

• индукция ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ; классификация по FAB - AML-M3). Препарат может назначаться как ранее не леченным больным, так и больным с рецидивами или рефрактерным к стандартной химиотерапии (дауномицину и цитозин-арабинозиду или их аналогам).

Препарат назначают внутрь в суточной дозе 45 мг/м² поверхности тела в 2 приема (для взрослых - примерно 8 капсул). Для детей рекомендуется та же доза, если только не возникают тяжелые токсические явления (в частности, дозу необходимо снизить, если у ребенка появляются невыносимые головные боли).

Лечение следует продолжать от 30 до 90 дней до достижения полной ремиссии. После этого следует немедленно перейти на стандартную схему консолидирующей химиотерапии, например, три курса дауномицина и цитозин-арабинозида с интервалом 5-6 недель.

Если ремиссия наступила при монотерапии Весаноидом, изменять его дозу при присоединении химиотерапии не нужно.

Из-за отсутствия достаточной информации в отношении больных с почечной и/или печеночной недостаточностью необходимо уменьшить дозу до 25 мг/м² у данной категории пациентов.

Взрослым и детям старше 14 лет разовая доза при приеме внутрь - 50 мг, ректально - 100 мг, в/в медленно или в/м - 50-100 мг. Если при парентеральном введении эффективность недостаточна, то через 20-30 мин возможен прием внутрь в дозе 50 мг.

Детям в возрасте от 1 до 14 лет дозу устанавливают из расчета 1-2 мг/кг.

Длительность лечения определяется индивидуально.

Максимальная доза: взрослым и детям старше 14 лет независимо от способа введения - 400 мг/сут.

• повышенная чувствительность к препарату;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• одновременный прием тетрациклинов, "мини-пили" с прогестероном и витамина А.

При лечении препаратом в рекомендованных дозах часто отмечались симптомы гипервитаминоза А, которые возникают при использовании всех других ретиноидов.

Дерматологические реакции: сухость кожи, эритема, сыпь, зуд, усиленное потоотделение, алопеция, хейлит, сухость слизистых оболочек полости рта, носа, конъюнктивы и других слизистых, с признаками воспаления или без; редко – образование язв на слизистой оболочке половых органов, синдром Свита, узловатая эритема.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, внутричерепная гипертензия (главным образом, у детей), лихорадка, озноб, головокружение, спутанность сознания, тревога, возбуждение, депрессия, парестезии, бессонница, слабость.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения и слуха.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в костях, боли в грудной клетке; редко - миозит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, запор, снижение аппетита, панкреатит, повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ).

Со стороны обмена веществ: повышение концентрации триглицеридов, холестерина, креатинина в сыворотке крови; в отдельных случаях - гиперкальциемия.

Со стороны дыхательной системы: плевральный выпот, одышка, дыхательная недостаточность, бронхоспазм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма, приливы, отеки; в отдельных случаях - тромбозы.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитоз, выраженная базофилия с клинически проявляющейся гипергистаминемией или без нее, главным образом, у пациентов с редким вариантом острого промиелоцитарного лейкоза с базофильной дифференциацией.

Решение о прерывании или продолжении терапии должно основываться на оценке соотношения преимуществ лечения и степени тяжести побочных эффектов.

Синдром ретиноевой кислоты при остром промиелоцитарном лейкозе

В клинических исследованиях часто отмечался гиперлейкоцитоз (75% больных). У многих больных острым промиелоцитарным лейкозом (до 25%) на фоне лечения третиноином возникает синдром ретиноевой кислоты (СРК), который характеризуется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс-синдромом, возникновением легочных инфильтратов, артериальной гипотензии, плеврального и перикардиального выпота, отеков, увеличения массы тела, печеночной, почечной и полиорганной недостаточности. СРК нередко сопровождается гиперлейкоцитозом. Без лечения этот синдром может привести к летальному исходу.

Информация о применении третиноина у детей ограничена. Есть сообщения об учащении токсических явлений у детей, получающих третиноин, в частности, внутричерепной гипертензии.

Со стороны ЦНС: головокружение, слабость, сонливость, спутанность сознания; в отдельных случаях - приступы судорог церебрального генеза (при в/в введении в высоких дозах либо при одновременном назначении нейролептиков).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, ортостатическая гипотензия, коллапс.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота.

Со стороны обмена веществ: усиление потоотделения.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость.

Противоопухолевый препарат. Системный ретиноид, индуктор дифференциации клеток. Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) - природный метаболит ретинола, принадлежащий к классу ретиноидов, который включает природные и синтетические аналоги. Исследования in vitro показали, что транс-ретиноевая кислота индуцирует дифференциацию и подавляет пролиферацию трансформированных клеток гемопоэза, в т.ч. при миелолейкозах у человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе может заключаться в изменении связывания транс-ретиноевой кислоты с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты, причем α-рецептор ретиноевой кислоты также изменяется вследствие слияния с белком PML.

Опиоидный анальгетик, производное циклогексанола. Неселективный агонист μ-, Δ- и κ-рецепторов в ЦНС. Представляет собой рацемат (+) и (-) изомеров (по 50%), которые различным образом участвуют в обезболивающем воздействии. Изомер(+) является чистым агонистом опиоидных рецепторов, имеет невысокий тропизм и не обладает выраженной селективностью по отношению к различным подтипам рецепторов. Изомер(-), угнетая нейрональный захват норадреналина, активирует нисходящие норадренергические влияния. Благодаря этому нарушается передача болевых импульсов в желатиновую субстанцию спинного мозга.

Вызывает седативный эффект. В терапевтических дозах практически не угнетает дыхание. Оказывает противокашлевое действие.

Всасывание

Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) - эндогенный метаболит витамина А, в норме присутствующий в плазме. После приема внутрь хорошо всасывается. C_max в плазме крови достигается через 3 ч. Всасывание сильно колеблется как у разных больных, так и у одного и того же больного.

Распределение

Степень связывания с белками плазмы высокая. После достижения пика плазменная концентрация снижается. После однократного приема препарата в дозе 40 мг концентрация в плазме возвращается к эндогенному уровню через 7-12 ч. При многократном приеме кумуляции препарата не происходит, в тканях препарат не задерживается.

Метаболизм

Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) изомеризуется в 13-цис-ретиноевую кислоту и окисляется до 4-оксиметаболитов.

При повторном приеме концентрация препарата в плазме может значительно снижаться, возможно, вследствие индукции ферментной системы цитохрома Р₄₅₀, что увеличивает клиренс и уменьшает биодоступность препарата после приема внутрь.

Основным путем элиминации (60%) является выведение почками в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации. Они имеют более продолжительный T_1/2, чем транс-ретиноевая кислота, и могут в небольших количествах кумулировать. Средний T_1/2 составляет 0.7 ч.

Фармакокинетика в особых случаях

Особенности фармакокинетики и необходимость коррекции дозы у больных с нарушением функции почек или печени не исследовались.

После приема внутрь быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ (около 90%). C_max в плазме достигается через 2 ч после приема внутрь. Биодоступность при однократном приеме составляет 68% и увеличивается при многократном применении.

Связывание с белками плазмы - 20%. Трамадол широко распределяется в тканях. V_d после приема внутрь и в/в введения составляет 306 л и 203 л соответственно. Проникает через плацентарный барьер в концентрации, равной концентрации активного вещества в плазме. 0.1% выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется путем деметилирования и конъюгации до 11 метаболитов, из которых только 1 является активным.

Выводится почками - 90% и через кишечник - 10%.

Все нижеперечисленные меры должны рассматриваться во взаимосвязи с тяжестью заболевания и неотложностью терапии.

Третиноин оказывает тератогенный эффект. Поэтому препарат противопоказан женщинам, которые уже беременны. Если беременность возникает в тот период, когда женщина принимает третиноин, независимо от дозы и продолжительности лечения, существует очень высокий риск рождения ребенка с пороками развития. Лечение назначают пациенткам детородного возраста только в том случае, если удовлетворяется каждое из следующих условий:

• больная информирована врачами об опасности возникновения беременности во время и в течение 1 мес после лечения третиноином;
• больная желает применять обязательные меры контрацепции. Абсолютно необходимо, чтобы каждая пациентка детородного возраста, получающая третиноин, использовала эффективные противозачаточные меры в процессе лечения и в течение 1 месяца после завершения лечения;
• во время лечения следует проводить обследования на беременность не реже 1 раза в месяц.

Если, несмотря на эти меры предосторожности, во время лечения третиноином или в течение 1-го мес после отмены препарата возникла беременность, риск рождения ребенка с пороками развития очень высок, особенно, если препарат был назначен в I триместре беременности.

Если начата терапия Весаноидом, кормление грудью следует прекратить.

При беременности следует избегать длительного применения трамадола из-за риска развития привыкания у плода и возникновения синдрома отмены в неонатальном периоде.

При необходимости применения в период лактации (грудного вскармливания) необходимо учитывать, что трамадол в незначительном количестве выделяется с грудным молоком.

Противопоказан в детском возрасте до 1 года. Детям в возрасте от 1 до 14 лет дозу устанавливают из расчета 1-2 мг/кг.

Трамадол в виде лекарственных форм пролонгированного действия не следует применять у детей в возрасте до 14 лет.

У больных с гиперлейкоцитозом, возникающим на фоне монотерапии третиноином, профилактика синдрома ретиноевой кислоты заключается в подключении полнодозной химиотерапии (антрациклинами) при контроле уровня лейкоцитов. В настоящее время рекомендуется следующая схема терапии:

• немедленное начало лечения, если в момент диагноза или в любое время на фоне комбинированной терапии Весаноидом и химиотерапией число лейкоцитов превышает 5000/мкл;
• подключение полнодозной химиотерапии к лечению Весаноидом у больных с числом лейкоцитов < 5000/мкл к моменту диагноза, если лейкоцитоз возрастает до ≥6000/мкл - на 1-6 дни лечения, ≥10 000/мкл - на 7-10 дни лечения, ≥15 000/мкл - на 11-28 дни лечения.
• при возникновении самых ранних признаков синдрома ретиноевой кислоты необходимо начать курс лечения дексаметазоном (по 10 мг через каждые 12 ч в течение максимум 3 дней или до купирования синдрома);
• при умеренном и тяжелом течении синдрома ретиноевой кислоты необходимо рассмотреть вопрос о временном прерывании терапии Весаноидом.

Поскольку в первый месяц терапии существует риск развития тромбоза, необходимо соблюдать осторожность при лечении больных комбинацией Весаноида и антифибринолитических препаратов, таких как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота или апротинин.

Весаноид должен назначаться только больным острым промиелоцитарным лейкозом под тщательным наблюдением врача гематолога или врача онколога.

В ходе лечения больных острым промиелоцитарным лейкозом третиноином должны проводиться поддерживающие мероприятия, например, профилактика кровотечения и противоинфекционная терапия. Необходимо часто контролировать картину крови, показатели свертывания, функцию печени и концентрации триглицеридов и холестерина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При лечении Весаноидом способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами может быть нарушена, особенно, если у больных появляется головокружение или сильные головные боли.

С осторожностью следует применять при судорогах центрального генеза, наркотической зависимости, спутанном сознании, у пациентов с нарушениями функции почек и печени, а также при повышенной чувствительности к другим агонистам опиоидных рецепторов.

Трамадол не следует применять дольше срока, оправданного с терапевтической точки зрения. В случае длительного лечения нельзя исключить возможность развития лекарственной зависимости.

Не рекомендуется применять для терапии синдрома отмены наркотических веществ.

Необходимо избегать комбинации с ингибиторами МАО.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Трамадол в виде лекарственных форм пролонгированного действия не следует применять у детей в возрасте до 14 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения трамадола не рекомендуется заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания, высокой скорости психомоторных реакций.

Поскольку третиноин метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450, существует возможность изменения фармакокинетики одновременно принимаемых препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами этой ферментной системы. К лекарственным средствам, стимулирующим активность изоферментов системы цитохрома Р450, относятся рифампицин, ГКС, фенобарбитал и пентобарбитал. Лекарственные средства, подавляющие активность изоферментов системы цитохрома Р450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин. Данных, которые бы свидетельствовали об изменении эффективности или токсичности этих препаратов при одновременном применении с Весаноидом нет.

Сведения о возможном фармакокинетическом взаимодействии между третиноином и дауномицином и цитозин-арабинозидом отсутствуют.

У больных, одновременно получающих Весаноид и антифибринолитические препараты (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и апротинин), описаны редкие случаи тромботических осложнений с летальным исходом. Поэтому при необходимости назначения данной комбинации необходимо соблюдать осторожность.

Весаноид уменьшает противозачаточную эффективность малых доз прогестагенов ("мини-пили").

Системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда также могут повышать внутричерепное давление, их не следует назначать одновременно с Весаноидом.

Как и другие ретиноиды, Весаноид не следует применять в сочетании с витамином А из-за усиления симптомов гипервитаминоза А.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, с этанолом возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС.

При одновременном применении с ингибиторами МАО существует вероятность развития серотонинового синдрома.

При одновременном применении с ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами, антипсихотическими средствами, другими средствами, снижающими порог судорожной готовности, повышается риск развития судорог.

При одновременном применении усиливается антикоагулянтный эффект варфарина и фенпрокумона.

При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация трамадола в плазме крови и его анальгезирующее действие.

При одновременном применении с пароксетином описаны случаи развития серотонинового синдрома, судорог.

При одновременном применении с сертралином, флуоксетином описаны случаи развития серотонинового синдрома.

При одновременном применении существует вероятность уменьшения обезболивающего действия опиоидных анальгетиков. Длительное применение опиоидных анальгетиков или барбитуратов стимулирует развитие перекрестной толерантности.

Налоксон активирует дыхание, устраняя анальгезию после применения опиоидных анальгетиков.

До настоящего времени случаи острой передозировки не описаны. По-видимому, случайная передозировка третиноина будет проявляться обратимыми симптомами, характерными для гипервитаминоза А. Доза, рекомендованная для больных острым промиелоцитарным лейкозом, составляет 1/4 от дозы, максимально переносимой пациентами с солидными опухолями, и является меньшей, чем максимально переносимая доза для детей.

Специфического лечения передозировки нет, однако важно, чтобы больной был помещен в гематологическое отделение.