Весаноид и Фелодип

• индукция ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ; классификация по FAB - AML-M3). Препарат может назначаться как ранее не леченным больным, так и больным с рецидивами или рефрактерным к стандартной химиотерапии (дауномицину и цитозин-арабинозиду или их аналогам).

• артериальная гипертензия;
• стабильная стенокардия (в т.ч. стенокардия Принцметала).

Препарат назначают внутрь в суточной дозе 45 мг/м² поверхности тела в 2 приема (для взрослых - примерно 8 капсул). Для детей рекомендуется та же доза, если только не возникают тяжелые токсические явления (в частности, дозу необходимо снизить, если у ребенка появляются невыносимые головные боли).

Лечение следует продолжать от 30 до 90 дней до достижения полной ремиссии. После этого следует немедленно перейти на стандартную схему консолидирующей химиотерапии, например, три курса дауномицина и цитозин-арабинозида с интервалом 5-6 недель.

Если ремиссия наступила при монотерапии Весаноидом, изменять его дозу при присоединении химиотерапии не нужно.

Из-за отсутствия достаточной информации в отношении больных с почечной и/или печеночной недостаточностью необходимо уменьшить дозу до 25 мг/м² у данной категории пациентов.

Препарат принимают внутрь, утром перед едой или после легкого завтрака. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нельзя раскусывать, делить или размельчать.

При артериальной гипертензии режим дозирования взрослым (в т.ч. пациентам пожилого возраста) устанавливают индивидуально. Начальная доза составляет 5 мг 1 раз/сут (в период подбора дозы рекомендуют использовать таблетки 2.5 мг). При необходимости дозу можно увеличить, средняя доза для поддерживающей терапии составляет 5-10 мг/сут.

Для пациентов пожилого возраста или пациентов с нарушением функции печени начальная доза составляет 2.5 мг/сут.

При стабильной стенокардии дозу устанавливают индивидуально. Начальная доза для взрослых составляет 5 мг 1 раз/сут, при необходимости дозу повышают до 10 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза составляет 20 мг 1 раз/сут.

Фелодип можно применять в комбинации с бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ или диуретиками, при этом гипотензивный эффект усиливается (следует соблюдать осторожность из-за повышенного риска возникновения артериальной гипотензии).

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени дозу препарата следует уменьшить.

• повышенная чувствительность к препарату;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• одновременный прием тетрациклинов, "мини-пили" с прогестероном и витамина А.

• нестабильная стенокардия;
• острый инфаркт миокарда и период до 1 мес после перенесенного инфаркта миокарда;
• кардиогенный шок;
• клинически значимый аортальный стеноз;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• выраженная артериальная гипотензия;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата или к другим производным дигидропиридина.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с печеночной и/или почечной недостаточностью.

При лечении препаратом в рекомендованных дозах часто отмечались симптомы гипервитаминоза А, которые возникают при использовании всех других ретиноидов.

Дерматологические реакции: сухость кожи, эритема, сыпь, зуд, усиленное потоотделение, алопеция, хейлит, сухость слизистых оболочек полости рта, носа, конъюнктивы и других слизистых, с признаками воспаления или без; редко – образование язв на слизистой оболочке половых органов, синдром Свита, узловатая эритема.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, внутричерепная гипертензия (главным образом, у детей), лихорадка, озноб, головокружение, спутанность сознания, тревога, возбуждение, депрессия, парестезии, бессонница, слабость.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения и слуха.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в костях, боли в грудной клетке; редко - миозит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, запор, снижение аппетита, панкреатит, повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ).

Со стороны обмена веществ: повышение концентрации триглицеридов, холестерина, креатинина в сыворотке крови; в отдельных случаях - гиперкальциемия.

Со стороны дыхательной системы: плевральный выпот, одышка, дыхательная недостаточность, бронхоспазм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма, приливы, отеки; в отдельных случаях - тромбозы.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитоз, выраженная базофилия с клинически проявляющейся гипергистаминемией или без нее, главным образом, у пациентов с редким вариантом острого промиелоцитарного лейкоза с базофильной дифференциацией.

Решение о прерывании или продолжении терапии должно основываться на оценке соотношения преимуществ лечения и степени тяжести побочных эффектов.

Синдром ретиноевой кислоты при остром промиелоцитарном лейкозе

В клинических исследованиях часто отмечался гиперлейкоцитоз (75% больных). У многих больных острым промиелоцитарным лейкозом (до 25%) на фоне лечения третиноином возникает синдром ретиноевой кислоты (СРК), который характеризуется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс-синдромом, возникновением легочных инфильтратов, артериальной гипотензии, плеврального и перикардиального выпота, отеков, увеличения массы тела, печеночной, почечной и полиорганной недостаточности. СРК нередко сопровождается гиперлейкоцитозом. Без лечения этот синдром может привести к летальному исходу.

Информация о применении третиноина у детей ограничена. Есть сообщения об учащении токсических явлений у детей, получающих третиноин, в частности, внутричерепной гипертензии.

Препарат (как и при применении других блокаторов медленных кальциевых каналов) может вызвать покраснение лица, головную боль, сердцебиение, головокружение, повышенную утомляемость. Эти реакции носят обратимый характер и чаще всего проявляются в начале лечения и при увеличении дозы препарата. Также в зависимости от дозы могут появиться периферические отеки, которые являются следствием прекапиллярной вазодилатации. У пациентов с воспалением десен или периодонтитом может возникнуть легкий отек десен. Этому можно воспрепятствовать путем соблюдения тщательной гигиены полости рта.

Частота побочных эффектов определяется согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0.1%, <1%); редко (≥0.01%, <0.1%); очень редко, включая единичные случаи (<0.01%).

Аллергические реакции: редко - крапивница; очень редко - реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезии; редко - обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - периферические отеки; часто - "приливы"; редко - ощущение сердцебиения, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, боль в животе; редко - рвота; очень редко - гиперплазия десен, гингивит, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - поллакиурия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, кожный зуд; очень редко - реакции фотосенсибилизации, лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия.

Прочие: нечасто - утомляемость; редко - нарушение сексуальной функции.

Противоопухолевый препарат. Системный ретиноид, индуктор дифференциации клеток. Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) - природный метаболит ретинола, принадлежащий к классу ретиноидов, который включает природные и синтетические аналоги. Исследования in vitro показали, что транс-ретиноевая кислота индуцирует дифференциацию и подавляет пролиферацию трансформированных клеток гемопоэза, в т.ч. при миелолейкозах у человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе может заключаться в изменении связывания транс-ретиноевой кислоты с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты, причем α-рецептор ретиноевой кислоты также изменяется вследствие слияния с белком PML.

Блокатор медленных кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина. Оказывает гипотензивное, антиангинальное действие.

Снижает АД за счет уменьшения ОПСС. Обладает дозозависимым антиишемическим эффектом. Уменьшает размеры инфаркта миокарда, защищает от осложнений реперфузии.

Практически не обладает отрицательным инотропным эффектом, оказывает минимальное действие на проводящую систему.

Всасывание

Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) - эндогенный метаболит витамина А, в норме присутствующий в плазме. После приема внутрь хорошо всасывается. C_max в плазме крови достигается через 3 ч. Всасывание сильно колеблется как у разных больных, так и у одного и того же больного.

Распределение

Степень связывания с белками плазмы высокая. После достижения пика плазменная концентрация снижается. После однократного приема препарата в дозе 40 мг концентрация в плазме возвращается к эндогенному уровню через 7-12 ч. При многократном приеме кумуляции препарата не происходит, в тканях препарат не задерживается.

Метаболизм

Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) изомеризуется в 13-цис-ретиноевую кислоту и окисляется до 4-оксиметаболитов.

При повторном приеме концентрация препарата в плазме может значительно снижаться, возможно, вследствие индукции ферментной системы цитохрома Р₄₅₀, что увеличивает клиренс и уменьшает биодоступность препарата после приема внутрь.

Основным путем элиминации (60%) является выведение почками в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации. Они имеют более продолжительный T_1/2, чем транс-ретиноевая кислота, и могут в небольших количествах кумулировать. Средний T_1/2 составляет 0.7 ч.

Фармакокинетика в особых случаях

Особенности фармакокинетики и необходимость коррекции дозы у больных с нарушением функции почек или печени не исследовались.

Всасывание и распределение

После приема препарата внутрь фелодипин практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Благодаря особенностям лекарственной формы замедленное высвобождение фелодипина приводит к удлинению фазы всасывания и обеспечивает равномерную концентрацию фелодипина в плазме крови в течение 24 ч. Биодоступность препарата не зависит от дозы (в диапазоне терапевтических доз) и составляет около 15%.

Связывание с белками плазмы, преимущественно с альбуминами, составляет около 99%. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. При длительном применении кумуляции фелодипина не происходит.

Метаболизм

Фелодипин практически полностью метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

T_1/2 фелодипина составляет 25 ч. Выводится в виде метаболитов: около 70% принятой дозы - с мочой, остальная часть - с калом. В неизмененном виде с мочой выводится менее 0.5% дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У лиц пожилого возраста и у пациентов с нарушениями функции печени концентрация фелодипина в плазме крови выше, чем у молодых пациентов.

Фармакокинетические показатели фелодипина не изменяются у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. и при проведении гемодиализа.

Все нижеперечисленные меры должны рассматриваться во взаимосвязи с тяжестью заболевания и неотложностью терапии.

Третиноин оказывает тератогенный эффект. Поэтому препарат противопоказан женщинам, которые уже беременны. Если беременность возникает в тот период, когда женщина принимает третиноин, независимо от дозы и продолжительности лечения, существует очень высокий риск рождения ребенка с пороками развития. Лечение назначают пациенткам детородного возраста только в том случае, если удовлетворяется каждое из следующих условий:

• больная информирована врачами об опасности возникновения беременности во время и в течение 1 мес после лечения третиноином;
• больная желает применять обязательные меры контрацепции. Абсолютно необходимо, чтобы каждая пациентка детородного возраста, получающая третиноин, использовала эффективные противозачаточные меры в процессе лечения и в течение 1 месяца после завершения лечения;
• во время лечения следует проводить обследования на беременность не реже 1 раза в месяц.

Если, несмотря на эти меры предосторожности, во время лечения третиноином или в течение 1-го мес после отмены препарата возникла беременность, риск рождения ребенка с пороками развития очень высок, особенно, если препарат был назначен в I триместре беременности.

Если начата терапия Весаноидом, кормление грудью следует прекратить.

У больных с гиперлейкоцитозом, возникающим на фоне монотерапии третиноином, профилактика синдрома ретиноевой кислоты заключается в подключении полнодозной химиотерапии (антрациклинами) при контроле уровня лейкоцитов. В настоящее время рекомендуется следующая схема терапии:

• немедленное начало лечения, если в момент диагноза или в любое время на фоне комбинированной терапии Весаноидом и химиотерапией число лейкоцитов превышает 5000/мкл;
• подключение полнодозной химиотерапии к лечению Весаноидом у больных с числом лейкоцитов < 5000/мкл к моменту диагноза, если лейкоцитоз возрастает до ≥6000/мкл - на 1-6 дни лечения, ≥10 000/мкл - на 7-10 дни лечения, ≥15 000/мкл - на 11-28 дни лечения.
• при возникновении самых ранних признаков синдрома ретиноевой кислоты необходимо начать курс лечения дексаметазоном (по 10 мг через каждые 12 ч в течение максимум 3 дней или до купирования синдрома);
• при умеренном и тяжелом течении синдрома ретиноевой кислоты необходимо рассмотреть вопрос о временном прерывании терапии Весаноидом.

Поскольку в первый месяц терапии существует риск развития тромбоза, необходимо соблюдать осторожность при лечении больных комбинацией Весаноида и антифибринолитических препаратов, таких как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота или апротинин.

Весаноид должен назначаться только больным острым промиелоцитарным лейкозом под тщательным наблюдением врача гематолога или врача онколога.

В ходе лечения больных острым промиелоцитарным лейкозом третиноином должны проводиться поддерживающие мероприятия, например, профилактика кровотечения и противоинфекционная терапия. Необходимо часто контролировать картину крови, показатели свертывания, функцию печени и концентрации триглицеридов и холестерина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При лечении Весаноидом способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами может быть нарушена, особенно, если у больных появляется головокружение или сильные головные боли.

Фелодип (как и другие вазодилататоры) может в редких случаях вызывать значительную артериальную гипотензию, которая у предрасположенных пациентов может привести к развитию ишемии миокарда.

В настоящее время нет данных о целесообразности применения препарата в качестве вторичной профилактики инфаркта миокарда.

Фелодип эффективен и хорошо переносится пациентами, независимо от пола и возраста, а также пациентами с бронхиальной астмой и другими заболеваниями легких, с нарушениями функции почек, сахарным диабетом, подагрой, при гиперлипидемии, синдроме Рейно, а также после трансплантации легких.

Фелодип не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в плазме крови и на липидный профиль.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне лечения препаратом Фелодип наблюдаются слабость и головокружение, следует отказаться от вождения автотранспорта и работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Поскольку третиноин метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450, существует возможность изменения фармакокинетики одновременно принимаемых препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами этой ферментной системы. К лекарственным средствам, стимулирующим активность изоферментов системы цитохрома Р450, относятся рифампицин, ГКС, фенобарбитал и пентобарбитал. Лекарственные средства, подавляющие активность изоферментов системы цитохрома Р450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин. Данных, которые бы свидетельствовали об изменении эффективности или токсичности этих препаратов при одновременном применении с Весаноидом нет.

Сведения о возможном фармакокинетическом взаимодействии между третиноином и дауномицином и цитозин-арабинозидом отсутствуют.

У больных, одновременно получающих Весаноид и антифибринолитические препараты (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и апротинин), описаны редкие случаи тромботических осложнений с летальным исходом. Поэтому при необходимости назначения данной комбинации необходимо соблюдать осторожность.

Весаноид уменьшает противозачаточную эффективность малых доз прогестагенов ("мини-пили").

Системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда также могут повышать внутричерепное давление, их не следует назначать одновременно с Весаноидом.

Как и другие ретиноиды, Весаноид не следует применять в сочетании с витамином А из-за усиления симптомов гипервитаминоза А.

При одновременном применении с фелодипином концентрация дигоксина в плазме повышается, однако изменение режима дозирования препарата Фелодип не требуется.

При одновременном применении с ингибиторами цитохрома P450 (в т.ч. с циметидином, эритромицином, итраконазолом, кетоконазолом) метаболизм фелодипина в печени замедляется, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с индукторами микросомальных ферментов печени (в т.ч. с фенитоином, карбамазепином, рифампицином, барбитуратами) происходит уменьшение концентрации фелодипина в плазме крови.

НПВС не ослабляют гипотензивный эффект фелодипина.

Высокая степень связывания фелодипина с белками плазмы не влияет на связывание свободных фракций других лекарственных препаратов (в т.ч. варфарина).

Бета-адреноблокаторы, верапамил, трициклические антидепрессанты и диуретики усиливают гипотензивный эффект фелодипина.

При одновременном применении фелодипина с такролимусом возможно повышение концентрации последнего в плазме крови, что может потребовать коррекции дозы такролимуса.

Фелодип не следует применять одновременно с грейпфрутовым соком из-за находящегося в нем флавоноида, который повышает биодоступность фелодипина.

До настоящего времени случаи острой передозировки не описаны. По-видимому, случайная передозировка третиноина будет проявляться обратимыми симптомами, характерными для гипервитаминоза А. Доза, рекомендованная для больных острым промиелоцитарным лейкозом, составляет 1/4 от дозы, максимально переносимой пациентами с солидными опухолями, и является меньшей, чем максимально переносимая доза для детей.

Специфического лечения передозировки нет, однако важно, чтобы больной был помещен в гематологическое отделение.

Симптомы: чрезмерное снижение АД, брадикардия.

Лечение: проведение симптоматической терапии. При чрезмерном снижении АД пациента следует перевести в горизонтальное положение с низким изголовьем. При брадикардии - в/в введение атропина в дозе 0.5-1 мг. При необходимости для увеличения ОЦК - инфузии раствора декстрозы (глюкозы), натрия хлорида или декстрана. Препараты с преобладающим действием на α-адренорецепторы назначают при неэффективности вышеперечисленных мер.