Весаноид и Глидиаб

• индукция ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ; классификация по FAB - AML-M3). Препарат может назначаться как ранее не леченным больным, так и больным с рецидивами или рефрактерным к стандартной химиотерапии (дауномицину и цитозин-арабинозиду или их аналогам).

• сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый) у взрослых в сочетании с диетотерапией и умеренной физической нагрузкой при неэффективности последних.

Препарат назначают внутрь в суточной дозе 45 мг/м² поверхности тела в 2 приема (для взрослых - примерно 8 капсул). Для детей рекомендуется та же доза, если только не возникают тяжелые токсические явления (в частности, дозу необходимо снизить, если у ребенка появляются невыносимые головные боли).

Лечение следует продолжать от 30 до 90 дней до достижения полной ремиссии. После этого следует немедленно перейти на стандартную схему консолидирующей химиотерапии, например, три курса дауномицина и цитозин-арабинозида с интервалом 5-6 недель.

Если ремиссия наступила при монотерапии Весаноидом, изменять его дозу при присоединении химиотерапии не нужно.

Из-за отсутствия достаточной информации в отношении больных с почечной и/или печеночной недостаточностью необходимо уменьшить дозу до 25 мг/м² у данной категории пациентов.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от возраста пациента, клинических проявлений заболевания и уровня гликемии натощак и через 2 ч после еды.

Начальная доза составляет 80 мг/сут, средняя доза – 160 мг/сут, максимальная доза - 320 мг/сут.

Глидиаб принимают внутрь 2 раза/сут (утром и вечером) за 30-60 мин до еды.

• повышенная чувствительность к препарату;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• одновременный прием тетрациклинов, "мини-пили" с прогестероном и витамина А.

• сахарный диабет типа 1 (инсулинзависимый);
• диабетический кетоацидоз;
• диабетическая прекома, диабетическая кома;
• гиперосмолярная кома;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• состояния, требующие проведения инсулинотерапии, в т.ч. большие хирургические вмешательства, обширные ожоги, травмы;
• кишечная непроходимость;
• парез желудка;
• состояния, сопровождающиеся нарушением всасывания пищи, развитием гипогликемии (в т.ч. инфекционные заболевания);
• лейкопения;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью (необходимость более тщательного наблюдения и подбора дозы) следует назначать Глидиаб при лихорадочном синдроме, алкоголизме и заболеваниях щитовидной железы (с нарушением ее функции).

При лечении препаратом в рекомендованных дозах часто отмечались симптомы гипервитаминоза А, которые возникают при использовании всех других ретиноидов.

Дерматологические реакции: сухость кожи, эритема, сыпь, зуд, усиленное потоотделение, алопеция, хейлит, сухость слизистых оболочек полости рта, носа, конъюнктивы и других слизистых, с признаками воспаления или без; редко – образование язв на слизистой оболочке половых органов, синдром Свита, узловатая эритема.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, внутричерепная гипертензия (главным образом, у детей), лихорадка, озноб, головокружение, спутанность сознания, тревога, возбуждение, депрессия, парестезии, бессонница, слабость.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения и слуха.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в костях, боли в грудной клетке; редко - миозит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, запор, снижение аппетита, панкреатит, повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ).

Со стороны обмена веществ: повышение концентрации триглицеридов, холестерина, креатинина в сыворотке крови; в отдельных случаях - гиперкальциемия.

Со стороны дыхательной системы: плевральный выпот, одышка, дыхательная недостаточность, бронхоспазм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма, приливы, отеки; в отдельных случаях - тромбозы.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитоз, выраженная базофилия с клинически проявляющейся гипергистаминемией или без нее, главным образом, у пациентов с редким вариантом острого промиелоцитарного лейкоза с базофильной дифференциацией.

Решение о прерывании или продолжении терапии должно основываться на оценке соотношения преимуществ лечения и степени тяжести побочных эффектов.

Синдром ретиноевой кислоты при остром промиелоцитарном лейкозе

В клинических исследованиях часто отмечался гиперлейкоцитоз (75% больных). У многих больных острым промиелоцитарным лейкозом (до 25%) на фоне лечения третиноином возникает синдром ретиноевой кислоты (СРК), который характеризуется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс-синдромом, возникновением легочных инфильтратов, артериальной гипотензии, плеврального и перикардиального выпота, отеков, увеличения массы тела, печеночной, почечной и полиорганной недостаточности. СРК нередко сопровождается гиперлейкоцитозом. Без лечения этот синдром может привести к летальному исходу.

Информация о применении третиноина у детей ограничена. Есть сообщения об учащении токсических явлений у детей, получающих третиноин, в частности, внутричерепной гипертензии.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия (при нарушении режима дозирования и неадекватной диете) - головная боль, чувство усталости, чувство голода, потливость, резкая слабость, агрессивность, тревожность, раздражительность, невнимательность, невозможность сосредоточиться и замедленная реакция, депрессия, нарушение зрения, афазия, тремор, чувство беспомощности, сенсорные расстройства, головокружение, потеря самоконтроля, делирий, судороги, гиперсомния, потеря сознания, поверхностное дыхание, брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, диарея, чувство тяжести в эпигастрии), анорексия (выраженность снижается при приеме препарата во время еды), нарушения функции печени (холестатическая желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз).

Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Аллергические реакции: зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь.

Противоопухолевый препарат. Системный ретиноид, индуктор дифференциации клеток. Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) - природный метаболит ретинола, принадлежащий к классу ретиноидов, который включает природные и синтетические аналоги. Исследования in vitro показали, что транс-ретиноевая кислота индуцирует дифференциацию и подавляет пролиферацию трансформированных клеток гемопоэза, в т.ч. при миелолейкозах у человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе может заключаться в изменении связывания транс-ретиноевой кислоты с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты, причем α-рецептор ретиноевой кислоты также изменяется вследствие слияния с белком PML.

Гипогликемический препарат для перорального применения, производное сульфонилмочевины II поколения. Стимулирует секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы, потенцирует инсулиносекреторное действие глюкозы, повышает чувствительность периферических тканей к инсулину. Стимулирует активность внутриклеточных ферментов мышечной гликогенсинтетазы. Уменьшает интервал от момента приема пищи до начала секреции инсулина. Восстанавливает ранний пик секреции инсулина (в отличие от других производных сульфонилмочевины, которые действуют, главным образом, в ходе второй фазы секреции). Уменьшает постпрандиальное повышение уровня глюкозы.

Помимо влияния на углеводный обмен, улучшает микроциркуляцию: уменьшает адгезию и агрегацию тромбоцитов, нормализует проницаемость сосудов, препятствует развитию микротромбоза и атеросклероза, восстанавливает процесс физиологического пристеночного фибринолиза. Улучшает микроциркуляцию. Уменьшает чувствительность сосудов к адреналину.

Замедляет развитие диабетической ретинопатии на непролиферативной стадии.

При диабетической нефропатии на фоне длительного применения происходит достоверное снижение протеинурии.

Не приводит к увеличению массы тела, т.к. действует преимущественно на ранний пик секреции инсулина и не вызывает гиперинсулинемии; способствует снижению массы тела у тучных пациентов при соблюдении соответствующей диеты.

Всасывание

Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) - эндогенный метаболит витамина А, в норме присутствующий в плазме. После приема внутрь хорошо всасывается. C_max в плазме крови достигается через 3 ч. Всасывание сильно колеблется как у разных больных, так и у одного и того же больного.

Распределение

Степень связывания с белками плазмы высокая. После достижения пика плазменная концентрация снижается. После однократного приема препарата в дозе 40 мг концентрация в плазме возвращается к эндогенному уровню через 7-12 ч. При многократном приеме кумуляции препарата не происходит, в тканях препарат не задерживается.

Метаболизм

Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) изомеризуется в 13-цис-ретиноевую кислоту и окисляется до 4-оксиметаболитов.

При повторном приеме концентрация препарата в плазме может значительно снижаться, возможно, вследствие индукции ферментной системы цитохрома Р₄₅₀, что увеличивает клиренс и уменьшает биодоступность препарата после приема внутрь.

Основным путем элиминации (60%) является выведение почками в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации. Они имеют более продолжительный T_1/2, чем транс-ретиноевая кислота, и могут в небольших количествах кумулировать. Средний T_1/2 составляет 0.7 ч.

Фармакокинетика в особых случаях

Особенности фармакокинетики и необходимость коррекции дозы у больных с нарушением функции почек или печени не исследовались.

Всасывание

При приеме внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ, степень абсорбции высокая. После приема однократной дозы 80 мг C_max в плазме крови составляет 2.2-8 мкг/мл и достигается примерно через 4 ч; при дозе 40 мг C_max в плазме крови составляет 2-3 мкг/мл и достигается примерно через 2-3 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 85-97%. V_d - 0.35 л/кг. C_ss достигается через 2 сут.

Метаболизм

Метаболизируется в печени с образованием 8 метаболитов. Количество основного метаболита, встречающегося в крови, составляет 2-3 % от всего количества принятого препарата, он не оказывает гипогликемического действия, однако улучшает микроциркуляцию.

Выведение

T_1/2 составляет около 8-20 ч.

Выводится почками - 70% в виде метаболитов. Менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде; с калом - 12% в виде метаболитов.

Все нижеперечисленные меры должны рассматриваться во взаимосвязи с тяжестью заболевания и неотложностью терапии.

Третиноин оказывает тератогенный эффект. Поэтому препарат противопоказан женщинам, которые уже беременны. Если беременность возникает в тот период, когда женщина принимает третиноин, независимо от дозы и продолжительности лечения, существует очень высокий риск рождения ребенка с пороками развития. Лечение назначают пациенткам детородного возраста только в том случае, если удовлетворяется каждое из следующих условий:

• больная информирована врачами об опасности возникновения беременности во время и в течение 1 мес после лечения третиноином;
• больная желает применять обязательные меры контрацепции. Абсолютно необходимо, чтобы каждая пациентка детородного возраста, получающая третиноин, использовала эффективные противозачаточные меры в процессе лечения и в течение 1 месяца после завершения лечения;
• во время лечения следует проводить обследования на беременность не реже 1 раза в месяц.

Если, несмотря на эти меры предосторожности, во время лечения третиноином или в течение 1-го мес после отмены препарата возникла беременность, риск рождения ребенка с пороками развития очень высок, особенно, если препарат был назначен в I триместре беременности.

Если начата терапия Весаноидом, кормление грудью следует прекратить.

Препарат противопоказан к применению при беременности.

При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

У больных с гиперлейкоцитозом, возникающим на фоне монотерапии третиноином, профилактика синдрома ретиноевой кислоты заключается в подключении полнодозной химиотерапии (антрациклинами) при контроле уровня лейкоцитов. В настоящее время рекомендуется следующая схема терапии:

• немедленное начало лечения, если в момент диагноза или в любое время на фоне комбинированной терапии Весаноидом и химиотерапией число лейкоцитов превышает 5000/мкл;
• подключение полнодозной химиотерапии к лечению Весаноидом у больных с числом лейкоцитов < 5000/мкл к моменту диагноза, если лейкоцитоз возрастает до ≥6000/мкл - на 1-6 дни лечения, ≥10 000/мкл - на 7-10 дни лечения, ≥15 000/мкл - на 11-28 дни лечения.
• при возникновении самых ранних признаков синдрома ретиноевой кислоты необходимо начать курс лечения дексаметазоном (по 10 мг через каждые 12 ч в течение максимум 3 дней или до купирования синдрома);
• при умеренном и тяжелом течении синдрома ретиноевой кислоты необходимо рассмотреть вопрос о временном прерывании терапии Весаноидом.

Поскольку в первый месяц терапии существует риск развития тромбоза, необходимо соблюдать осторожность при лечении больных комбинацией Весаноида и антифибринолитических препаратов, таких как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота или апротинин.

Весаноид должен назначаться только больным острым промиелоцитарным лейкозом под тщательным наблюдением врача гематолога или врача онколога.

В ходе лечения больных острым промиелоцитарным лейкозом третиноином должны проводиться поддерживающие мероприятия, например, профилактика кровотечения и противоинфекционная терапия. Необходимо часто контролировать картину крови, показатели свертывания, функцию печени и концентрации триглицеридов и холестерина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При лечении Весаноидом способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами может быть нарушена, особенно, если у больных появляется головокружение или сильные головные боли.

Лечение проводят в сочетании с низкокалорийной диетой с малым содержанием углеводов.

Во время лечения следует регулярно контролировать уровень гликемии натощак и после приема пищи.

В случае хирургических вмешательств или при декомпенсации сахарного диабета необходимо учитывать возможность применения препаратов инсулина.

Необходимо предупредить пациентов о повышенном риске возникновения гипогликемии в случае приема этанола, НПВС и голодании. В случае приема этанола возможно также развитие дисульфирамоподобного синдрома (боли в животе, тошнота, рвота, головная боль).

Необходима коррекция дозы препарата при физическом или эмоциональном перенапряжении, изменении режима питания.

Особо чувствительны к действию гипогликемических препаратов лица пожилого возраста; пациенты, не получающие сбалансированного питания; ослабленные больные; пациенты, страдающие гипофизарно-надпочечниковой недостаточностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начале лечения, во время подбора дозы пациентам, склонным к развитию гипогликемии, не рекомендуется заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Поскольку третиноин метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450, существует возможность изменения фармакокинетики одновременно принимаемых препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами этой ферментной системы. К лекарственным средствам, стимулирующим активность изоферментов системы цитохрома Р450, относятся рифампицин, ГКС, фенобарбитал и пентобарбитал. Лекарственные средства, подавляющие активность изоферментов системы цитохрома Р450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин. Данных, которые бы свидетельствовали об изменении эффективности или токсичности этих препаратов при одновременном применении с Весаноидом нет.

Сведения о возможном фармакокинетическом взаимодействии между третиноином и дауномицином и цитозин-арабинозидом отсутствуют.

У больных, одновременно получающих Весаноид и антифибринолитические препараты (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и апротинин), описаны редкие случаи тромботических осложнений с летальным исходом. Поэтому при необходимости назначения данной комбинации необходимо соблюдать осторожность.

Весаноид уменьшает противозачаточную эффективность малых доз прогестагенов ("мини-пили").

Системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда также могут повышать внутричерепное давление, их не следует назначать одновременно с Весаноидом.

Как и другие ретиноиды, Весаноид не следует применять в сочетании с витамином А из-за усиления симптомов гипервитаминоза А.

Усиление гипогликемического действия препарата Глидиаб наблюдается при одновременном применении с ингибиторами АПФ (каптоприл, эналаприл), блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов (циметидин), противогрибковыми препаратами (миконазол, флуконазол), НПВС (фенилбутазон, индометацин, диклофенак), фибратами (клофибрат, безафибрат), противотуберкулезными препаратами (этионамид), салицилатами, непрямыми антикоагулянтами кумаринового ряда, анаболическими стероидами, бета-адреноблокаторами, циклофосфамидом, хлорамфениколом, ингибиторами МАО, сульфаниламидами пролонгированного действия, фенфлурамином, флуоксетином, пентоксифиллином, гуанетидином, теофиллином, препаратами, блокирующими канальцевую секрецию, резерпином, бромокриптином, дизопирамидом, пиридоксином, аллопуринолом, этанолом и этанолсодержащими препаратами, а также с другими гипогликемическими препаратами (акарбоза, бигуаниды, инсулин).

Уменьшение гипогликемического действия препарата Глидиаб наблюдается при одновременном применении с барбитуратами, ГКС, симпатомиметиками (эпинефрин, клонидин, ритодрин, сальбутамол, тербуталин), с фенитоином, блокаторами медленных кальциевых каналов, ингибиторами карбоангидразы (ацетазоламид), с тиазидными диуретиками, хлорталидоном, фуросемидом, триамтереном, с аспарагиназой, баклофеном, даназолом, диазоксидом, изониазидом, морфином, глюкагоном, рифампицином, с гормонами щитовидной железы, солями лития, в высоких дозах - с никотиновой кислотой, хлорпромазином, эстрогенами и содержащими их пероральными контрацептивами.

При взаимодействии с этанолом возможно развитие дисульфирамоподобной реакции.

Глидиаб повышает риск желудочковой экстрасистолии на фоне приема сердечных гликозидов.

Бета-адреноблокаторы, клонидин, резерпин, гуанетидин способны маскировать клинические проявления гипогликемии.

До настоящего времени случаи острой передозировки не описаны. По-видимому, случайная передозировка третиноина будет проявляться обратимыми симптомами, характерными для гипервитаминоза А. Доза, рекомендованная для больных острым промиелоцитарным лейкозом, составляет 1/4 от дозы, максимально переносимой пациентами с солидными опухолями, и является меньшей, чем максимально переносимая доза для детей.

Специфического лечения передозировки нет, однако важно, чтобы больной был помещен в гематологическое отделение.

Симптомы: возможно развитие гипогликемии вплоть до развития гипогликемической комы.

Лечение: если пациент в сознании, декстрозу (глюкозу) или раствор сахара назначают внутрь. При потере сознания вводят в/в 40% раствор декстрозы, в/м 1-2 мг глюкагона. После восстановления сознания пациенту необходимо дать пищу, богатую легкоусваиваемыми углеводами, во избежание повторного развития гипогликемии.