Весаноид и Норматенс

• индукция ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ; классификация по FAB - AML-M3). Препарат может назначаться как ранее не леченным больным, так и больным с рецидивами или рефрактерным к стандартной химиотерапии (дауномицину и цитозин-арабинозиду или их аналогам).

• артериальная гипертензия.

Препарат назначают внутрь в суточной дозе 45 мг/м² поверхности тела в 2 приема (для взрослых - примерно 8 капсул). Для детей рекомендуется та же доза, если только не возникают тяжелые токсические явления (в частности, дозу необходимо снизить, если у ребенка появляются невыносимые головные боли).

Лечение следует продолжать от 30 до 90 дней до достижения полной ремиссии. После этого следует немедленно перейти на стандартную схему консолидирующей химиотерапии, например, три курса дауномицина и цитозин-арабинозида с интервалом 5-6 недель.

Если ремиссия наступила при монотерапии Весаноидом, изменять его дозу при присоединении химиотерапии не нужно.

Из-за отсутствия достаточной информации в отношении больных с почечной и/или печеночной недостаточностью необходимо уменьшить дозу до 25 мг/м² у данной категории пациентов.

Внутрь, во время или сразу после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.

Дозу устанавливают индивидуально для каждого пациента.

Режим дозирования у взрослых

Рекомендуется начинать лечение с 1 таблетки 1 раз/сут, при необходимости (отсутствие удовлетворительного терапевтического эффекта) можно увеличить дозу препарата до 2 раз/сут (каждые 12 ч) по 1 таблетке, и только в исключительных случаях - до 3 раз/сут ( каждые 8 ч) по 1 таблетке.

Максимальная суточная доза составляет 3 таблетки.

В связи с механизмом действия препарата, о возможном отсутствии эффективности препарата можно говорить не раньше, чем через 2 недели после начала приема, поэтому в этот период не следует без необходимости увеличивать начальную дозу.

При длительном лечении, в случае удовлетворительного терапевтического эффекта, рекомендуется прием 1 таблетки 1 раз/сут, а у некоторых пациентов дозу препарата можно уменьшить до 1 таблетки 1 раз через день. При каждом снижении дозы препарата необходим контроль АД.

При проведении поддерживающей терапии не следует превышать дозу 2 таблетки в сутки.

Режим дозирования у пациентов пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы, тем не менее, рекомендуется проявлять особую осторожность во время терапии в связи с повышенным риском развития артериальной гипотензии и нарушения электролитного баланса.

Режим дозирования у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью

Пациентам с почечной и печеночной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) препарат назначать не рекомендуется.

Дети и подростки

Препарат не следует назначать детям и подросткам.

• повышенная чувствительность к препарату;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• одновременный прием тетрациклинов, "мини-пили" с прогестероном и витамина А.

• повышенная чувствительность к дигидроэргокристину, клопамиду, другим производным сульфонамида, резерпину или любому из вспомогательных веществ препарата;
• депрессия (депрессивное расстройство) в настоящее время или в анамнезе;
• сопутствующее проведение электросудорожной терапии;
• эпилепсия;
• болезнь Паркинсона;
• феохромоцитома;
• сопутствующее лечение ингибиторами МАО;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• эрозивный гастрит;
• перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин), AV-блокада любой степени, внутрижелудочковая блокада;
• артериальная гипотензия (АД < 100/60 мм рт. ст. у лиц в возрасте до 25 лет; АД < 105/65 мм рт. ст. у людей более старшего возраста);
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• нефрит;
• уремия;
• нефросклероз;
• выраженный церебральный атеросклероз;
• тяжелые нарушения функции печени;
• гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия;
• гиперкальциемия;
• подагра;
• закрытоугольная глаукома;
• нарушение кроветворения;
• острое кровотечение;
• бронхиальная астма;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью

• сахарный диабет;
• гиперурикемия; одновременное применение с лекарственными средствами, нарушающими метаболизм или выведение мочевой кислоты;
• одновременное применение с альфа- и бета-симпатомиметиками;
• нарушение функции печени легкой и умеренной степени тяжести;
• одновременное применение препаратов лития, лекарственных препаратов, которые могут вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", лекарственных препаратов, способных вызывать гипокалиемию, сердечных гликозидов;
• гиперпаратиреоз;
• системная красная волчанка;
• большое хирургическое вмешательство/общая анестезия.

При лечении препаратом в рекомендованных дозах часто отмечались симптомы гипервитаминоза А, которые возникают при использовании всех других ретиноидов.

Дерматологические реакции: сухость кожи, эритема, сыпь, зуд, усиленное потоотделение, алопеция, хейлит, сухость слизистых оболочек полости рта, носа, конъюнктивы и других слизистых, с признаками воспаления или без; редко – образование язв на слизистой оболочке половых органов, синдром Свита, узловатая эритема.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, внутричерепная гипертензия (главным образом, у детей), лихорадка, озноб, головокружение, спутанность сознания, тревога, возбуждение, депрессия, парестезии, бессонница, слабость.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения и слуха.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в костях, боли в грудной клетке; редко - миозит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, запор, снижение аппетита, панкреатит, повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ).

Со стороны обмена веществ: повышение концентрации триглицеридов, холестерина, креатинина в сыворотке крови; в отдельных случаях - гиперкальциемия.

Со стороны дыхательной системы: плевральный выпот, одышка, дыхательная недостаточность, бронхоспазм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма, приливы, отеки; в отдельных случаях - тромбозы.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитоз, выраженная базофилия с клинически проявляющейся гипергистаминемией или без нее, главным образом, у пациентов с редким вариантом острого промиелоцитарного лейкоза с базофильной дифференциацией.

Решение о прерывании или продолжении терапии должно основываться на оценке соотношения преимуществ лечения и степени тяжести побочных эффектов.

Синдром ретиноевой кислоты при остром промиелоцитарном лейкозе

В клинических исследованиях часто отмечался гиперлейкоцитоз (75% больных). У многих больных острым промиелоцитарным лейкозом (до 25%) на фоне лечения третиноином возникает синдром ретиноевой кислоты (СРК), который характеризуется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс-синдромом, возникновением легочных инфильтратов, артериальной гипотензии, плеврального и перикардиального выпота, отеков, увеличения массы тела, печеночной, почечной и полиорганной недостаточности. СРК нередко сопровождается гиперлейкоцитозом. Без лечения этот синдром может привести к летальному исходу.

Информация о применении третиноина у детей ограничена. Есть сообщения об учащении токсических явлений у детей, получающих третиноин, в частности, внутричерепной гипертензии.

Приводимые ниже нежелательные реакции классифицированы по частоте в соответствии с терминологией MedDRA и по классу системы органов. Частота возникновения нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от> 1/1000 до < 1/100), редко (от> 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000); неизвестно (нельзя установить на основании имеющихся данных).

Наблюдались следующие нежелательные эффекты при применении препарата:

Противоопухолевый препарат. Системный ретиноид, индуктор дифференциации клеток. Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) - природный метаболит ретинола, принадлежащий к классу ретиноидов, который включает природные и синтетические аналоги. Исследования in vitro показали, что транс-ретиноевая кислота индуцирует дифференциацию и подавляет пролиферацию трансформированных клеток гемопоэза, в т.ч. при миелолейкозах у человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе может заключаться в изменении связывания транс-ретиноевой кислоты с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты, причем α-рецептор ретиноевой кислоты также изменяется вследствие слияния с белком PML.

Норматенс является комбинированным антигипертензивным препаратом, содержащим в своем составе 3 взаимодополняющих друг друга компонента.

Дигидроэргокристин - дигидрированный алкалоид спорыньи, блокирует α-адренорецепторы, вызывает расширение сосудов, снижает ОПСС.

Клопамид - "петлевой" сульфаниламидный диуретик средней силы действия, блокирует реабсорбцию ионов натрия на уровне кортикального сегмента петли Генле, выводит ионы натрия, калия, хлора и воду.

Гипотензивный эффект препарата превосходит гипотензивный эффект каждого из компонентов в отдельности и действие любой комбинации из двух компонентов; начало действия - на 4-7 день, стойкий гипотензивный эффект достигается через 1-4 недели.

Резерпин - симпатолитик, проникая в пресинаптические окончания постганглионарных симпатических волокон, высвобождает из везикул норэпинефрин с одновременным нарушением его обратного транспорта и усилением процесса инактивации МАО. Вызывает истощение запасов нейромедиатора и стойкое снижение АД. Способствует снижению концентрации в нейронах дофамина, серотонина и других нейромедиаторов, оказывая антипсихотическое действие.

Ослабляет влияние симпатической иннервации на сердечно-сосудистую систему, уменьшает ЧСС и ОПСС; сохраняет активность парасимпатической нервной системы; углубляет и усиливает физиологический сон, тормозит интерорецептивные рефлексы. Повышает перистальтику ЖКТ, увеличивает продукцию в желудке соляной кислоты; замедляет метаболические процессы в организме; урежает и углубляет дыхательные движения, вызывает миоз, гипотермию; снижает интенсивность обмена веществ. Оказывает положительное влияние на липидный и белковый обмен у пациентов с артериальной гипертензией и коронарным атеросклерозом; увеличивает почечный кровоток, усиливает клубочковую фильтрацию.

Всасывание

Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) - эндогенный метаболит витамина А, в норме присутствующий в плазме. После приема внутрь хорошо всасывается. C_max в плазме крови достигается через 3 ч. Всасывание сильно колеблется как у разных больных, так и у одного и того же больного.

Распределение

Степень связывания с белками плазмы высокая. После достижения пика плазменная концентрация снижается. После однократного приема препарата в дозе 40 мг концентрация в плазме возвращается к эндогенному уровню через 7-12 ч. При многократном приеме кумуляции препарата не происходит, в тканях препарат не задерживается.

Метаболизм

Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) изомеризуется в 13-цис-ретиноевую кислоту и окисляется до 4-оксиметаболитов.

При повторном приеме концентрация препарата в плазме может значительно снижаться, возможно, вследствие индукции ферментной системы цитохрома Р₄₅₀, что увеличивает клиренс и уменьшает биодоступность препарата после приема внутрь.

Основным путем элиминации (60%) является выведение почками в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации. Они имеют более продолжительный T_1/2, чем транс-ретиноевая кислота, и могут в небольших количествах кумулировать. Средний T_1/2 составляет 0.7 ч.

Фармакокинетика в особых случаях

Особенности фармакокинетики и необходимость коррекции дозы у больных с нарушением функции почек или печени не исследовались.

Дигидроэргокристин

Всасывание

После приема внутрь, всасывание дигидроэргокристина из ЖКТ составляет около 25%. C_max в плазме крови достигается через 0.6 ч.

Распределение

V_d дигидроэргокристина составляет 16 л/кг. Связывание с белками плазмы - около 68%.

Дигидроэргокристин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Метаболизм

Дигидроэргокристин интенсивно метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение

Дигидроэргокристин выводится, в основном, с калом. Менее 1% полученной дозы выводится с мочой в неизменном виде. T_1/2 составляет около 2 ч в альфа-фазе и около 14 ч в бета-фазе.

Клопамид

Всасывание

После приема внутрь, всасывание клопамида составляет более 90%. C_max в плазме достигается через 1-2 ч.

Распределение

V_d клопамида составляет 1.5 л/кг. Связывание с белками плазмы - около 46%.

Метаболизм

Клопамид метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, при этом клопамид метаболизируется значительно меньше, чем дигидроэргокристин и резерпин.

Выведение

Клопамид выводится, в основном, почками (более 30% препарата выводится данным путем в неизмененном виде). T_1/2 составляет около 6 ч.

Резерпин

Всасывание

После приема внутрь всасывание резерпина составляет примерно 40%. C_max в плазме достигается через 1-3 ч.

Распределение

Резерпин не связывается с белками плазмы крови. Резерпин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Метаболизм

Резерпин интенсивно метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение

Резерпин выводится, в основном, в виде метаболитов как с калом, так и с мочой (менее 1% полученной дозы выводится последним путем в неизменном виде).

T_1/2 составляет около 4.5 ч в альфа-фазе и около 271 ч в бета-фазе.

Все нижеперечисленные меры должны рассматриваться во взаимосвязи с тяжестью заболевания и неотложностью терапии.

Третиноин оказывает тератогенный эффект. Поэтому препарат противопоказан женщинам, которые уже беременны. Если беременность возникает в тот период, когда женщина принимает третиноин, независимо от дозы и продолжительности лечения, существует очень высокий риск рождения ребенка с пороками развития. Лечение назначают пациенткам детородного возраста только в том случае, если удовлетворяется каждое из следующих условий:

• больная информирована врачами об опасности возникновения беременности во время и в течение 1 мес после лечения третиноином;
• больная желает применять обязательные меры контрацепции. Абсолютно необходимо, чтобы каждая пациентка детородного возраста, получающая третиноин, использовала эффективные противозачаточные меры в процессе лечения и в течение 1 месяца после завершения лечения;
• во время лечения следует проводить обследования на беременность не реже 1 раза в месяц.

Если, несмотря на эти меры предосторожности, во время лечения третиноином или в течение 1-го мес после отмены препарата возникла беременность, риск рождения ребенка с пороками развития очень высок, особенно, если препарат был назначен в I триместре беременности.

Если начата терапия Весаноидом, кормление грудью следует прекратить.

Применение препарата противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания, поскольку данные исследований на животных и наблюдений у людей подтверждают значительные риски для плода и неблагоприятное воздействие на грудного ребенка.

Дигидроэргокристин

Дигидроэргокристин может вызывать у новорожденных симптомы, напоминающие отравления спорыньей, а у матери тормозить/ослаблять лактацию.

Клопамид

Клопамид может вызывать тромбоцитопению у плода.

Резерпин

Резерпин обладает тератогенным действием, кроме того, может вызвать опасные для плода артериальную гипотензию, брадикардию. У новорожденных резерпин может способствовать возникновению ринореи и отека слизистой оболочки носа, что ведет к затруднению дыхания и цианозу.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Нет необходимости в коррекции дозы, тем не менее, рекомендуется проявлять особую осторожность во время терапии в связи с повышенным риском развития артериальной гипотензии и нарушения электролитного баланса.

У больных с гиперлейкоцитозом, возникающим на фоне монотерапии третиноином, профилактика синдрома ретиноевой кислоты заключается в подключении полнодозной химиотерапии (антрациклинами) при контроле уровня лейкоцитов. В настоящее время рекомендуется следующая схема терапии:

• немедленное начало лечения, если в момент диагноза или в любое время на фоне комбинированной терапии Весаноидом и химиотерапией число лейкоцитов превышает 5000/мкл;
• подключение полнодозной химиотерапии к лечению Весаноидом у больных с числом лейкоцитов < 5000/мкл к моменту диагноза, если лейкоцитоз возрастает до ≥6000/мкл - на 1-6 дни лечения, ≥10 000/мкл - на 7-10 дни лечения, ≥15 000/мкл - на 11-28 дни лечения.
• при возникновении самых ранних признаков синдрома ретиноевой кислоты необходимо начать курс лечения дексаметазоном (по 10 мг через каждые 12 ч в течение максимум 3 дней или до купирования синдрома);
• при умеренном и тяжелом течении синдрома ретиноевой кислоты необходимо рассмотреть вопрос о временном прерывании терапии Весаноидом.

Поскольку в первый месяц терапии существует риск развития тромбоза, необходимо соблюдать осторожность при лечении больных комбинацией Весаноида и антифибринолитических препаратов, таких как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота или апротинин.

Весаноид должен назначаться только больным острым промиелоцитарным лейкозом под тщательным наблюдением врача гематолога или врача онколога.

В ходе лечения больных острым промиелоцитарным лейкозом третиноином должны проводиться поддерживающие мероприятия, например, профилактика кровотечения и противоинфекционная терапия. Необходимо часто контролировать картину крови, показатели свертывания, функцию печени и концентрации триглицеридов и холестерина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При лечении Весаноидом способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами может быть нарушена, особенно, если у больных появляется головокружение или сильные головные боли.

Поскольку эффект Норматенса развивается относительно медленно, дозу не следует увеличивать чаще, чем 1 раз в неделю, в связи с возможностью появления выраженного снижения АД; необходимо соблюдать особую осторожность в случае совместного применения с другими антигипертензивными средствами; во время лечения периодически контролировать уровень АД для определения оптимального режима дозирования.

В период лечения может повышаться уровень глюкозы и мочевой кислоты в сыворотке крови, рекомендуется проводить периодический контроль этих параметров, особенно у пациентов с нарушенной толерантностью глюкозы и гиперурикемией.

Необходим контроль функции почек, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Применение препарата Норматенс у пациентов с инфарктом миокарда противопоказано в связи с недостаточным опытом клинического применения.

Лекарственный препарат Норматенс не следует применять для купирования гипертонического криза.

Во время лечения не следует употреблять спиртные напитки.

Следует соответствующим образом модифицировать дозу Норматенса в случае одновременного применения других, взаимодействующих с ним лекарственных средств.

За 7 дней до начала проведения электросудорожной терапии следует отменить Норматенс.

Дигидроэргокистин

Были выявлены случаи фиброза (например, легких, сердца, сердечных клапанов и забрюшинного фиброза), связанные с действием алкалоидов спорыньи, обладающих агонистической активностью к 5-HT_2β-рецепторами серотонина.

При применении алкалоидов спорыньи и их производных были зарегистрированы симптомы эрготизма (включая тошноту, рвоту, диарею, абдоминальные боли, вазоконстрикцию периферических сосудов). Врачи должны иметь представление о возможных симптомах передозировки препаратами спорыньи до назначения этого класса препаратов.

Клопамид

Во время лечения препаратом, возможно развитие гипокалиемии и связанных с ней рисков, поэтому во время приема препарата необходим контроль калия в сыворотке крови. У большинства пациентов дополнительного назначения препаратов калия не требуется, при условии, что диета содержит достаточное количество продуктов, богатых калием (в т.ч. фрукты, овощи, рыба, нежирный сыр).

Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени может способствовать развитию печеночной энцефалопатии.

Тиазидоподобные диуретики уменьшают выведение кальция почками, что может вызывать незначительное временное повышение содержания кальция в плазме крови.

На фоне приема тиазидоподобных диуретиков возможно развитие реакции фоточувствительности. В случае развития реакции фоточувствительности следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных или искусственных ультрафиолетовых лучей.

При приеме тиазидоподобных диуретиков возможно развитие нарушения со стороны иммунной системы: имеются сообщения о том, что тиазидоподобные диуретики могут вызывать обострение или прогрессирование системной красной волчанки, а также волчаночноподобные реакции.

Резерпин

При применении препаратов раувольфии (включая резерпин) возможно развитие или утяжеление депрессии.

Применение резерпина может вызывать симптомы бронхоспазма, однако такое действие появляется редко, и, как правило, у пациентов с бронхиальной астмой и бронхообструктивным синдромом. В случае возникновения симптомов бронхоспазма, необходимо прекратить прием препарата.

В случае возникновения брадикардии в период лечения, дозу препарата необходимо уменьшить или отменить препарат.

Не менее чем за 2 недели перед планируемым хирургическим вмешательством, следует прекратить прием препарата и заменить его другим антигипертензивным средством. В случае необходимости экстренного оперативного вмешательства или, если предварительная отмена препарата невозможна, необходимо поставить в известность анестезиолога о приеме препарата Норматенс.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Норматенс может нарушать способность пациента к быстрым реакциям, особенно в начале лечения. В период лечения не следует управлять транспортными средствами и заниматься любыми видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Поскольку третиноин метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450, существует возможность изменения фармакокинетики одновременно принимаемых препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами этой ферментной системы. К лекарственным средствам, стимулирующим активность изоферментов системы цитохрома Р450, относятся рифампицин, ГКС, фенобарбитал и пентобарбитал. Лекарственные средства, подавляющие активность изоферментов системы цитохрома Р450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин. Данных, которые бы свидетельствовали об изменении эффективности или токсичности этих препаратов при одновременном применении с Весаноидом нет.

Сведения о возможном фармакокинетическом взаимодействии между третиноином и дауномицином и цитозин-арабинозидом отсутствуют.

У больных, одновременно получающих Весаноид и антифибринолитические препараты (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и апротинин), описаны редкие случаи тромботических осложнений с летальным исходом. Поэтому при необходимости назначения данной комбинации необходимо соблюдать осторожность.

Весаноид уменьшает противозачаточную эффективность малых доз прогестагенов ("мини-пили").

Системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда также могут повышать внутричерепное давление, их не следует назначать одновременно с Весаноидом.

Как и другие ретиноиды, Весаноид не следует применять в сочетании с витамином А из-за усиления симптомов гипервитаминоза А.

Дигидроэргокристин

При применении дигидроэргокристина с ацетилсалициловой кислотой, возможно увеличение времени кровотечения.

Дигидроэргокристин влияет на метаболизм и экскрецию мочевой кислоты, в связи с чем следует соблюдать осторожность при его применении с препаратами, влияющими на метаболизм мочевой кислоты.

Дигидроэргокристин потенцирует действие бета-адреноблокаторов на сердце.

Дигидроэргокристин обладает антагонистическим действием по отношению к сосудосуживающему эффекту симпатомиметиков посредством его альфа-адреноблокирующего влияния.

Клопамид

Препараты лития: одновременное применение препаратов лития и тиазидных диуретиков может способствовать повышению содержания лития в плазме крови. При необходимости одновременного применения клопамида с препаратами лития необходимо тщательно контролировать содержание лития в плазме крови.

Препараты, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт": существует риск развития гипокалиемии, клопамид следует применять с осторожностью одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", такими как антиаритмические средства класса IА (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид) и класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, соталол), некоторыми нейролептиками (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамидами (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофенонами (дроперидол, галоперидол), другими нейролептиками (пимозид), другими препаратами, такими как бепридил, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин для в/в введения, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин для в/в введения, метадон, астемизол, терфенадин. Необходимо контролировать содержание калия в сыворотке крови во избежание гипокалиемии, при развитии которой необходимо проводить ее коррекцию, контролировать интервал QT на ЭКГ.

Гипогликемические лекарственные средства: тиазидоподобные диуретики влияют на толерантность к глюкозе (возможно развитие гипергликемии) и снижают эффективность гипогликемических средств (может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств). При одновременном применении с метформином повышается риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если концентрация креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Лекарственные препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В при в/в введении, глюко- и минералокортикоиды (при системном назначении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника: увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости - его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Препараты, содержащие соли кальция: при одновременном применении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения кальция почками.

НПВП: при одновременном применении может привести к снижению антигипертензивного эффекта.

Резерпин

Снижает эффективность трициклических антидепрессантов.

Ослабляет действие симпатомиметиков, противоэпилептических лекарственных средств и противопаркинсонических средств, холиноблокаторов, уменьшает анальгезирующий эффект морфина.

Усиливает действие барбитуратов, этанола, лекарственных средств для ингаляционной анестезии, антигистаминных лекарственных средств.

До настоящего времени случаи острой передозировки не описаны. По-видимому, случайная передозировка третиноина будет проявляться обратимыми симптомами, характерными для гипервитаминоза А. Доза, рекомендованная для больных острым промиелоцитарным лейкозом, составляет 1/4 от дозы, максимально переносимой пациентами с солидными опухолями, и является меньшей, чем максимально переносимая доза для детей.

Специфического лечения передозировки нет, однако важно, чтобы больной был помещен в гематологическое отделение.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, мышечная слабость, головокружение, головная боль, выраженное снижение АД, брадикардия, аритмии, депрессия, гипорефлексия, спутанность сознания и кома.

Лечение: в качестве первой помощи, если больной в сознании, следует вызвать рвоту, сделать промывание желудка и/или дать активированный уголь. Проведение симптоматической терапии, направленной на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, коррекцию электролитного баланса.

Резерпин, входящий в состав препарата Норматенс, не выводится из организма с помощью диализа.