Вескомид и Вилфактин

Злокачественные опухоли яичка, рак яичника, рак шейки матки, рак молочной железы, рак легкого (немелкоклеточный и мелкоклеточный), саркомы мягких тканей (включая остеосаркому и рабдомиосаркому), саркома Юинга, рак поджелудочной железы, неходжкинские лимфомы, лимфогрануломатоз.

• профилактика и лечение кровотечений (в т.ч. применение перед плановыми и экстренными хирургическими или инвазивными вмешательствами для уменьшения кровопотери) у пациентов с болезнью Виллебранда.

Препарат Вилфактин предназначен только дня внутривенного введения!

Лечение препаратом Вилфактин должно проводиться под наблюдением врача, обладающего опытом лечения нарушений свертываемости крови.

Как правило, 1 МЕ/кг фактора Виллебранда повышает уровень ФВ:РКо в плазме крови на 0,02 МЕ/мл (2%). С целью обеспечения гемостаза обычно рекомендуется введение 40-80 МЕ/кг фактора Виллебранда. Следует стремиться к достижению уровней ФВ:РКо > 0,6 МЕ/мл (60%) и фактора VIII:C> 0,4 МЕ/мл (40%), т.к. содержание фактора VIII:C,

равное 0,4 МЕ/мл (40%), обычно является достаточным для обеспечения гемостаза.

1. Профилактика кровотечений перед плановыми или экстренными хирургическими вмешательствами и лечение кровотечений (спонтанных или обусловленных травмой):

В случае срочных хирургических вмешательств препарат Вилфактин должен быть введен за час до начала операции.

При плановых хирургических вмешательствах препарат Вилфактин следует ввести за 12-24 часа до операции, затем повторно ввести препарат за 1 час до операции. В таком случае не требуется одновременного введения препарата фактора свертывания крови VIII, т.к. содержание эндогенного фактора VIII:C к началу операции уже достигает 0,4 МЕ/мл (40%). Тем не менее, у каждого пациента следует определять содержание фактора VIII:C.

При введении одного фактора Виллебранда содержание фактора VIII:С в плазме крови увеличивается постепенно и достигает максимума через 6-12 часов. Введение препарата Вилфактин не приводит к немедленному повышению концентрации фактора VIII:C. Поэтому, если у пациентов исходный уровень фактора VIII:C в плазме ниже критического, и требуется срочная коррекция гемостаза (например, в случаях лечения кровотечения, тяжелых травм или срочной операции), то одновременно с препаратом Вилфактин должен быть введен препарат фактора свертывания крови VIII для того, чтобы достичь активности фактора VIII:C. обеспечивающего гемостаз. Если нет необходимости в срочном повышении содержания фактора VIII:C(например, при плановых операциях), или если исходная активность фактора VIII:C в плазме достаточна для того, чтобы обеспечить гемостаз, то врач может принять решение не прибегать к введению препарата фактора свертывания крови VIII совместно с первым введением препарата Вилфактин.

Доза и длительность терапии зависят от клинического состояния пациента, типа и тяжести кровотечения и содержания фактора Виллебранда.

Режим дозирования у детей рассчитывается с учетом массы тела, то есть основывается на тех же принципах, что и у взрослых. Частота введения препарата Вилфактин всегда должна зависеть от клинической эффективности в каждом отдельном случае.

Первая инъекция

Для лечения кровотечения или при тяжелых травмах препарат Вилфактин вводится в дозах от 40 до 80 МЕ/кг в сочетании с необходимым количеством фактора свертывания крови VIII для достижения адекватного уровня активности фактора VIII:C. Препарат фактора свертывания крови VIII вводится непосредственно перед операцией или как можно скорее после кровотечения или травмы; доза фактора свертывания крови VIII определяется его исходным содержанием в плазме крови.

В ряде случаев препарат Вилфактин следует вводить в начальной дозе 80 МЕ/кг, в частности, у пациентов с болезнью Виллебранда 3 типа, при которой поддержание адекватных уровней фактора Виллебранда может потребовать введения более высоких доз, чем при других типах болезни Виллебранда.

Последующее лечение

При необходимости, лечение должно быть продолжено подходящей дозой Вилфактина 40-80 МЕ/кг в день, в одной или двух инъекциях, в течение одного или нескольких дней. Доза и частота инъекций всегда должны соответствовать характеру хирургического вмешательства, клиническому состоянию пациента, содержанию ФВ:РКо и ФVIII:С в плазме крови, а также типу и тяжести кровотечения.

2. Профилактика спонтанных кровотечений у пациентов с болезнью Виллебранда:

Вилфактин можно применять в качестве длительной профилактики в дозах, индивидуально подобранных для каждого пациента. Введение препарата Вилфактин в дозах от 40 до 60 МЕ/кг 2-3 раза в неделю позволяет уменьшить число кровотечений.

Инструкция по приготовлению раствора

Вилфактин представляет собой лиофилизат, который растворяют непосредственно перед применением водой для инъекций.

Вилфактин вводят только внутривенно, как единую дозу, сразу после растворения, со скоростью не более 4 мл в минуту.

Приготовление раствора:

Соблюдать обычные правила асептики.

1.Если необходимо, довести два флакона (лиофилизат и растворитель) до температуры, не выше 25°С.

2.Удалить пластмассовые крышечки с флаконов. Продезинфицировать поверхность обеих пробок.

3.Удалите защитную пленку с адаптера. Флакон с растворителем установите вертикально, присоедините синюю сторону адаптера к флакону и прижимайте адаптер до упора. Адаптер должен быть надежно соединен с флаконом.

4.Удалите защитный корпус с другой стороны адаптера.

5.Повернуть адаптер, соединенный с флаконом с растворителем, нажать его прозрачной частью на флакон с лиофилизатом и закрепить адаптер до упора. Растворитель перемещается автоматически во флакон с порошком. Удерживая соединенные флаконы вместе, перемешивать раствор легкими вращательными движениями до полного растворения препарата.

6.Держа флакон с растворимым препаратом в одной руке и флакон с растворителем в другой, открутить голубую часть устройства вместе с флаконом растворителя.

Обычно порошок растворяется сразу, он должен полностью раствориться менее чем за 10 минут. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или бледно-желтым. Не использовать мутноватый раствор или раствор, содержащий осадок.

7.Держа вертикально флакон с растворенным препаратом, подкрутить стерильный шприц к устройству Mix2Vial. Медленно набрать препарат в шприц.
Набрав препарат в шприц, держа его (поршнь вниз), открутить устройство Mix2Vial и заменить его внутривенной или эпикраниальной иглой.
Удалить воздух из шприца, и после дезинфекции кожи ввести иглу в вену.
Вводить внутривенно, медленно и без перерыва, сразу после растворения препарата, со скоростью не более 4 мл/минуту

С точки зрения микробиологии препарат должен быть использован немедленно после растворения. Однако он продемонстрировал физико-химическую стабильность после 24 часов хранения при температуре 25°С. Любое количество неиспользованного препарата или оставшегося материала должно быть утилизировано согласно существующим правилам.

Повышенная чувствительность к ифосфамиду; обструкция мочевыводящих путей; тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, ранее леченных цитотоксичными препаратами или лучевой терапией); цистит, острые инфекционные заболевания; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: гипопротеинемия (гипоальбуминемия), нарушение электролитного баланса, пожилой возраст, иммуносупрессия, сахарный диабет, нарушение функции печени, хроническая печеночная недостаточность, метастазы в головной мозг, церебральные симптомы, нарушение функции почек и/или затрудненное мочеиспускание, активные инфекции мочевых путей, ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими), опоясывающий герпес, предшествующая лучевая терапия, ослабленные пациенты.

• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
• препарат Вилфактин не должен применяться при лечении гемофилии А из-за низкого содержания фактора VIII.
• возраст до 6 лет (применение препарата у детей младше 6 лет не изучено в клинических исследованиях).

Инфекции и инвазии: часто - инфекции.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия.

Со стороны нервной системы: очень часто - нейротоксичность в отношении ЦНС; нечасто - периферическая нейропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - кардиотоксичность, артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; нечасто - диарея, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности ферментов печени (АЛТ, ACT, ЩФ, ЛГД и ГГТ), повышение концентрации билирубина, желтушность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; очень редко - дерматит, папулезная сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - геморрагический цистит, дизурия, частое мочеиспускание и другие симптомы воспаления мочевого пузыря (кровь в моче, болезненное мочеиспускание), нарушение функции почек (повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, снижение клиренса креатинина, глюкозурия), протеинурия; метаболический ацидоз.

Общие реакции: часто - флебит, нейтропеническая лихорадка; нечасто - повышенная утомляемость; частота неизвестна - дисфория.

Классификация ВОЗ нежелательных лекарственных реакций по частоте возникновения:

Очень частые - 1/10 назначений (≥ 10%)

Частые - 1/100 назначений (≥ 1%, но < 10%)

Нечастые - 1/1000 назначений (≥ 0,1%, но < 1%)

Редкие - 1/10000 назначений (≥ 0,01%, но < 0,1%)

Очень редкие - менее 1/10000 назначений (< 0,01%)

Частота не известна - не может быть установлена на основании доступных данных.

Ниже представлены нежелательные лекарственные реакции согласно классификации MedDRA:

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности или аллергические реакции. В очень редких случаях могут развиваться тяжелые анафилактические реакции (отек Квинке или анафилактический шок).

Нарушения психики: нечасто - беспокойство.

Со стороны центральной нервной системы: нечасто — головная боль, сонливость.

Со стороны сердца: нечасто - тахикардия.

Состороны сосудов: нечасто - гипотензия, приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и органов средостения: нечасто - одышка.

Со стороны ЖКТ: нечасто - тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, генерализованная крапивница, кожный зуд, ощущение «ползания мурашек».

Общие расстройства и реакции в месте введения: нечасто - жжение или покалывание в месте введения, озноб, чувство стеснения дыхания, редко - лихорадка.

Прочие: очень редко - образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору Виллебранда, особенно у пациентов с 3-м типом болезни Виллебранда. В клиническом исследовании Вилфактина на 62 пациентах, из которых 23 относились к 3-му типу болезни Виллебранда, не было зафиксировано образование нейтрализующих антител после введения Вилфактина. Присутствие проявляется в виде неадекватного клинического ответа (ожидаемый уровень ФВ:РКо в плазме крови не достигается, или кровотечение трудно контролировать адекватной дозой препарата) и может быть связано с повышенным риском развития анафилактических реакций.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, производное оксазафосфоринов. Механизм действия связан с алкилированием нуклеофильных центров, образованием перекрестных сшивок в молекулах ДНК и РНК и блокированием митотического деления клеток.

Введение фактора Виллебранда позволяет корректировать гемостатические отклонения у пациентов с дефицитом этого фактора (болезнь Виллебранда) на двух уровнях:

Фактор Виллебранда восстанавливает адгезию тромбоцитов к сосудистому субэндотелию на месте повреждения (может связываться с субэндотелием и с мембраной тромбоцита), обеспечивая первичный гемостаз, что проявляется в уменьшении времени кровотечения. Этот эффект появляется сразу и в большой мере зависит от уровня мультимеризации активной субстанции.

Фактор Виллебранда способствует отсроченной коррекции сопутствующего дефицита фактора VIII (продуцируемого организмом пациента), стабилизирует содержание этого фактора, предотвращая его быструю деградацию.

Заместительная терапия фактором Виллебранда нормализует показатель фактора свертывания крови VIII после первой инъекции. Этот эффект является длительным и сохраняется во время последующих инъекций одного Вилфактина.

Активное вещество представляет собой пролекарство (неактивная транспортная форма).

Через несколько минут после в/в введения ифосфамид определяется в органах и тканях. Связывание с белками плазмы низкое. Объем распределения примерно соответствует общему объему жидкости в организме и достигает 0.5-0.8 л/кг. Неизмененный ифосфамид может проникать через ГЭБ. Способность активных метаболитов ифосфамида проникать через ГЭБ окончательно не выяснена.

После в/в введения ифосфамид метаболизируется в фармакологически активный метаболит 4-гидроксиифосфамид.

Ифосфамид и его метаболит выводятся, в основном, почками. T_1/2 ифосфамида и его 4-гидроксиметаболита составляет 4-8 ч. При однократном введении около 80% дозы ифосфамида выводится в течение 24 ч. Около 80 % введенной дозы выводится в виде метаболитов. Значительное количество неизмененного ифосфамида обнаруживается в спинномозговой жидкости, видимо, вследствие высокой лиофильности вещества. Почечный клиренс составляет 6-22 мл/мин.

Исследование фармакокинетики препарата Вилфактина было проведено у 8 пациентов с болезнью Виллебранда 3-го типа методом дозирования ристоцетинового кофактора (ФВ:РКо). Максимальная концентрация препарата отмечалась через 30-60 минут после введения. Среднее восстановление составляет 2,1 МЕ/дл/МЕ/кг введенного раствора. При однократном введении Вилфактина в дозе 100 МЕ/кг площадь под кривой «концентрация-время» (AUC_0-∞) составляет 3444 МЕ*ч/дл. Средний клиренс составляет 3,0 мл/ч/кг. Период полувыведения препарата находится в пределах от 8 до 14 часов (в среднем 12 часов).

При введении препарата Вилфактин увеличение содержания фактора ФVIII:С происходит постепенно и достигает нормальных значений через 6-12 часов. Содержание ФVIII:С увеличивается в среднем на 6% (6 МЕ/дл) в час. Поэтому даже у пациентов с начальным уровнем ФVIII:С ниже 5% (5 МЕ/дл), начиная с 6-го часа уровень ФVIII:С достигает примерно 40% (40 МЕ/дл) и сохранялся в течение 24 часов.

Ифосфамид противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщинам детородного возраста необходимо применять надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и на протяжении 3 мес после его завершения.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие ифосфамида.

Контролируемых исследований препарата Вилфактин у беременных не проводилось. Данные о репродуктивной токсичности препарата Вилфактин и его поступлении в молоко животных отсутствуют. Безопасность препарата Вилфактин для беременных не установлена, поэтому не рекомендуется применять его во время беременности и в период грудного вскармливания за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для матери значительно превышает возможный риск для плода и младенца.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых дозах и схемах терапии.

Лечение ифосфамидом может вызывать миелосупрессию и значительное подавление иммунного ответа, что может привести к серьезным инфекциям, включая пневмонию и другие бактериальные, грибковые, вирусные или паразитарные инфекции, а также к сепсису и септическому шоку. Поступали сообщения о летальных исходах миелосупрессии и связанным с ней развитием тяжелых инфекций на фоне применения ифосфамида.

Ифосфамид следует применять с особой осторожностью у пациентов с нарушением функции костного мозга, тяжелой иммуносупрессии и при наличии инфекций.

Учитывая нежелательные эффекты ифосфамида на ЦНС, пациентам следует вовремя принимать противорвотные средства. При этом из-за возможного аддитивного эффекта лекарственные средства, действующие на ЦНС (противорвотные, седативные, наркотические анальгетики или антигистаминные препараты) необходимо применять с особой осторожностью. В случае развития ифосфамид-индуцированной энцефалопатии их прием следует, по возможности, прекратить.

До начала лечения ифосфамидом следует оценить гломерулярную и тубулярную функции почек и мониторировать их состояние во время и после лечения. При терапии ифосфамидом необходимо регулярно контролировать мочевой осадок на предмет присутствия эритроцитов и других признаков уро- или нефротоксичности. Рекомендуется проведение тщательного клинического контроля биохимии сыворотки и мочи, включая фосфор, калий и другие лабораторные параметры, применяемые для идентификации нефротоксичности и уротелиальной токсичности. По показаниям следует назначать соответствующую заместительную терапию.

Возможность применения ифосфамида у пациентов с имеющимися повреждениями почек или снижением функции почек следует рассматривать индивидуально, внимательно оценив отношение ожидаемой пользы к потенциальному риску. У пациентов, получавших терапию ифосфамидом, наблюдался некроз почечной паренхимы и тубулярный некроз. Очень распространены нарушения гломерулярной и/или тубулярной функции почек, появляющиеся после применения ифосфамида. Тубулярные повреждения могут быть выявлены во время терапии ифосфамидом, через несколько месяцев или даже лет после прекращения лечения.

Факторами риска развития нефротоксичности являются применение высоких кумулятивных доз ифосфамида, наличие почечной патологии, предварительная или сопутствующая терапия потенциально нефротоксическими препаратами, ранний возраст у детей (до 5 лет), отсутствие одной почки как у пациентов с опухолями почек, так и у тех, кому проводилось облучение области почек или унилатеральная нефрэктомия. При лечении ифосфамидом таких пациентов необходимо соблюдать осторожность.

Риск развития геморрагического цистита повышается при использовании высоких однократных доз по сравнению с фракционированным введением. Есть данные о развитии геморрагического цистита после однократного применения ифосфамида. Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид всегда необходимо применять в комбинации с месной. Месна значительно снижает частоту и выраженность геморрагического цистита и не оказывает влияния на терапевтическое действие ифосфамида.

До начала терапии ифосфамидом должны быть исключены или устранены любые нарушения проходимости мочевыводящих путей, цистит и другие инфекции почек и мочевыводящих путей, а также дисбаланс электролитов.

При длительном применении ифосфамида очень важно обеспечить регулярный контроль функции почек, диуреза и мочевого осадка, особенно у детей. Необходимо уделять особое внимание достаточной гидратации и регулярному опорожнению мочевого пузыря.

В случае развития нефропатии и дальнейшего продолжения терапии ифосфамидом следует ожидать развития необратимого повреждения почек. При решении вопроса о продолжении лечения ифосфамидом следует тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска.

Сообщалось о летальных исходах кардиотоксического действия ифосфамида. Риск развития кардиотоксических эффектов ифосфамида зависит от дозы и увеличивается у пациентов с предварительным или сопутствующим лечением другими кардиотоксическими препаратами или применением облучения области сердца и, возможно, при нарушении функции почек. В связи с этим необходимо соблюдать особую осторожность при применении ифосфамида у пациентов, имеющих факторы риска развития кардиотоксичности, и у пациентов с заболеваниями сердца. Требуется проводить регулярный контроль электролитного баланса.

Отмечались летальные случаи легочной токсичности, приводившей к дыхательной недостаточности. Сообщается, что на фоне лечения ифосфамидом развиваются интерстициальный пневмонит и пневмосклероз, а также другие формы легочной токсичности.

Подобно любой цитотоксической терапии, лечение ифосфамидом связано с риском развития вторичных опухолей и их клеток-предшественников. Вторичное озлокачествление может развиться даже через несколько лет после прекращения химиотерапии. В частности, повышается риск развития миелодиспластических изменений и их прогрессии в острые лейкозы. Другими злокачественными опухолями, о которых сообщалось после использования ифосфамида или терапевтических схем с его применением, являются лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы.

Ифосфамид обладает мутагенным потенциалом и генотоксичностью в отношении мужских и женских половых клеток. Женщины не должны беременеть во время лечения ифосфамидом. В случае выявления беременности во время терапии настоятельно рекомендуется генетическое консультирование. Мужчин, которым должен быть назначен ифосфамид, необходимо информировать о консервации спермы перед началом лечения и о том, что им не следует зачинать детей ни во время терапии, ни как минимум в течение 6 мес после ее окончания. Необходимо пользоваться надежными средствами контрацепции во время лечения ифосфамидом. Длительность периода контрацепции после химиотерапии должна определяться в соответствии с прогнозом основного заболевания и желанием родителей иметь детей. В этом случае показано генетическое консультирование.

Ифосфамид влияет на процессы оогенеза и сперматогенеза. Известны случаи аменореи, азооспермии и бесплодия у обоих полов. Развитие бесплодия, вероятно, зависит от дозы ифосфамида, продолжительности терапии и состояния функции половых желез во время лечения. У некоторых пациентов развившееся бесплодие может стать необратимым. Сообщалось о развитии аменореи у пациенток, получавших ифосфамид.

Постоянная химиотерапия повышает риск аменореи у пожилых женщин. У девочек, леченых ифосфамидом в период до полового созревания, могут в дальнейшем нормально развиваться вторичные половые признаки, регулярные менструации и способность к зачатию. Однако у девочек с сохранной функцией яичников после завершения лечения существует повышенный риск развития преждевременной менопаузы.

У мужчин, леченых ифосфамидом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, хотя половая функция и либидо как правило, не затрагиваются.

У мальчиков, леченых ифосфамидом в период до полового созревания, могут нормально развиваться вторичные половые признаки, но может развиваться и олигоспермия или азооспермия. Также вероятно развитие некоторой степени атрофии яичек.

Азооспермия может быть обратимой у некоторых пациентов, хотя восстановление нормального сперматогенеза может занять несколько лет. В соответствии с имеющимися наблюдениями мужчины, получавшие лечение ифосфамидом, впоследствии становились отцами.

Ифосфамид может влиять на процесс нормального заживления ран.

Возможность применения ифосфамида у пациентов с печеночной недостаточностью следует рассматривать индивидуально. При принятии решения о проведении терапии ифосфамидом следует тщательно контролировать состояние этих пациентов. Поражение печени, особенно тяжелое, может быть связано со снижением активации ифосфамида, что может повлиять на эффективность терапии.

Употребление этанола повышает риск развития нарушений функции печени.

При подборе дозы и проведении мониторинга токсичности ифосфамида у пожилых пациентов следует учитывать сниженную функцию печени, почек, сердца и других органов, а также сопутствующие заболевания или применение других видов терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время проведения терапии ифосфамидом возможны тошнота и рвота, а также явления энцефалопатии, что может влиять на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами. Поэтому пациентам, получающим ифосфамид, следует избегать вождения автотранспорта и занятий другими видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Применение препарата Вилфактин у пациентов, ранее не получивших терапию фактором Виллебранда, не было изучено в клинических исследованиях.

В случаях возникновения кровотечений у пациентов на начальном этапе лечения рекомендуется вводить фактор VIII одновременно с Вилфактином.

Пациенты должны находиться под наблюдением в течение всего периода введения препарата для выявления ранних признаков аллергических или анафилактических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о ранних проявлениях реакций повышенной чувствительности, включая зуд, крапивницу, стеснение в груди, одышку, гипотонию и анафилактические реакции. Если подобные симптомы появляются, следует немедленно прекратить введение препарата. При анафилактическом шоке лечение проводится в соответствии с действующими рекомендациями.

Существует риск возникновения тромбоэмболических осложнений, особенно у пациентов с факторами риска. Поэтому следует наблюдать пациентов из группы риска для выявления ранних признаков тромбоза. Профилактика венозной тромбоэмболии должна быть проведена в соответствии с действующими рекомендациями.

После коррекции недостатка фактора Виллебранда, в связи с возможным риском тромбообразования. следует выявлять ранние признаки тромбоза или диссеминированиого внутрисосудистого свертывания крови и предотвращать тромбоэмболические осложнения в соответствие с действующими рекомендациями. У пациентов с болезнью Виллебранда, особенно 3-го типа, могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору Виллебранда. Присутствие ингибиторов проявляется в виде неадекватного клинического ответа (ожидаемый уровень ФВ:РКо в плазме крови не достигается, или кровотечение трудно контролировать адекватной дозой препарата). Если ожидаемый показатель ФВ:РКо в плазме не достигается, или если кровотечение трудно контролировать адекватной дозой, то следует провести лабораторные исследования для определения наличия ингибиторов ФВ. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов применение препарата Вилфактин может быть недостаточно эффективным и следует рассмотреть другие лечебные возможности. Лечение таких пациентов должны проводить врач, обладающий опытом лечения нарушений свертываемости крови.

Присутствие ингибиторных антител к фактору Виллебранда может быть связано с повышенным риском развития анафилактических реакций. Поэтому, у всех пациентов с анафилактическими реакциями или в случае неэффективности лечения необходимо провести соответствующие биологические исследования для определения наличия ингибиторов.

Стандартные меры для предотвращения риска передачи инфекционных агентов через лекарственные препараты, приготовленные из человеческой крови или плазмы, включают: клинический отбор доноров, скрининг индивидуальных образцов крови и партий плазмы на предмет специфических маркеров инфекций. Процедуры инактивации и удаления вирусов включены в процесс производства. Тем не менее, при применении препаратов, изготовленных из человеческой крови или плазмы, нельзя полностью исключить риск передачи инфекционных агентов. Это также относится к неизвестным или только выявляющимся вирусам или другим типам инфекционных агентов.

Препарат эффективно защищен от оболочечных вирусов: ВИЧ, гепатитов В и С. Нет полной гарантии защиты от безоболочечных вирусов - гепатита А и парвовируса В19. Парвовирус В19 наиболее опасен для беременных женщин (инфицирование плода), для лиц с иммунодефицитом и для больных гемолитической анемией. Пациентам, систематически получающим терапию препаратами факторов свертывания крови, рекомендуется пройти необходимую вакцинацию против гепатитов А и В. Настоятельно рекомендуется при каждом введении препарата регистрировать его номер серии, указанный на флаконе, для возможности отслеживания взаимосвязи между пациентом и использованным препаратом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

Вилфактин не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Возможно усиление гематотоксичности и/или иммуносупрессии при совместном применении ифосфамида и ингибиторов АПФ, карбоплатина, цисплатина и натализумаба. Комбинация ифосфамида с антрациклинами или с облучением области сердца может приводить к повышению кардиотоксичности.

При комбинированном применении ифосфамида и амиодарона, Г-КСФ, (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), Г-МКСФ (гранулоцитарно- моноцитарный колониестимулирующий фактор) может увеличиваться легочная токсичность.

Повышенная нефротоксичность может быть результатом совместного применения ифосфамида с ацикловиром, аминогликозидами, амфотерицином В, карбоплатином и цисплатином.

Комбинированное применение ифосфамида с бусульфаном, а также при облучении области мочевого пузыря может приводить к повышению риска развития геморрагического цистита.

При совместном применении ифосфамида с противорвотными средствами, антигистаминными препаратами, наркотическими анальгетиками и седативными препаратами могут проявляться дополнительные побочные эффекты со стороны ЦНС.

Следует учитывать возможность усиленного образования цитотоксичных метаболитов в случае предшествующего или сопутствующего применения карбамазепина, ГКС, рифампицина, фенобарбитала, бензодиазепинов, хлоралгидрата, фенитоина и препаратов зверобоя продырявленного.

Одновременное применение ифосфамида и ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кетоконазол, флуконазол и итраконазол, может привести к увеличению образования метаболитов ифосфамида, обладающих нейротоксичностью в отношении ЦНС и нефротоксичностью.

В случаях, когда ифосфамид вводили до инфузии доцетаксела, отмечалось увеличение желудочно-кишечной токсичности.

У пациентов, получающих ифосфамид и варфарин, отмечалось увеличение международного нормализованного отношения.

Можно ожидать, что ифосфамид, являясь иммуносупрессором, снижает ответ организма на вакцинацию. Использование живых вакцин может привести к инфекции, вызванной вакциной.

Сопутствующее применение тамоксифена и ифосфамида может увеличить риск тромбоэмболических осложнений.

Вызванная цисплатином потеря слуха может усугубляться при одновременном применении ифосфамида.

Образование активных метаболитов иринотекана может снижаться при одновременном применении с ифосфамидом.

Следует учитывать усиление миелотоксичности ифосфамида вследствие взаимодействия с другими цитостатическими препаратами или облучением. Одновременное применение ифосфамида и аллопуринола или гидрохлоротиазида может также увеличивать миелосупрессивный эффект.

Предшествующее или одновременное применение нефротоксичных препаратов, таких как цисплатин, аминогликозиды, ацикловир и амфотерицин В может усиливать нефротоксичные эффекты ифосфамида и, вследствие этого, гематотоксичность и неврологическую токсичность.

Терапевтический эффект и токсичность ифосфамида могут усиливаться при одновременном применении хлорпромазина, трийодтиронина или ингибиторов альдегиддегидрогеназы таких как дисульфирам.

Грейпфрут содержит вещество, которое вызывает угнетение изоферментов цитохрома Р450, и поэтому может снижать метаболическую активацию ифосфамида и, следовательно, его эффективность. При лечении ифосфамидом пациентам следует избегать употребления в пищу грейпфрута и/или продуктов или напитков, содержащих этот фрукт.

Вилфактин нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Должны применяться только полипропиленовые средства для инъекций/инфузий, т. к. адсорбция белков человеческой плазмы на внутренних поверхностях некоторых материалов для иифузии может привести к неэффективности лечения.

Клинически значимые взаимодействия препарата Вилфактин с другими лекарственными средствами не известны.

О случаях передозировки препарата Вилфактин не сообщалось.

Возможно развитие тромбоэмболических осложнений в случае значительной передозировки препарата.