Вескомид и Гардасил

Злокачественные опухоли яичка, рак яичника, рак шейки матки, рак молочной железы, рак легкого (немелкоклеточный и мелкоклеточный), саркомы мягких тканей (включая остеосаркому и рабдомиосаркому), саркома Юинга, рак поджелудочной железы, неходжкинские лимфомы, лимфогрануломатоз.

Профилактика следующих заболеваний у девочек и женщин в возрасте от 9 до 45 лет: рак шейки матки, вульвы, влагалища и анального канала, вызванный ВПЧ 16 и 18 типов; аногенитальные кондиломы (condiloma acuminata), вызванные ВПЧ 6 и 11 типов; цервикальная внутриэпителиальная неоплазия 1/2/3 степени (СIN), аденокарцинома шейки матки in situ (AIS), вызванные ВПЧ 6, 11, 16 и 18 типов; внутриэпителиальная неоплазия вульвы (VIN) и влагалища (VaIN) 1/2/3 степени, вызванные ВПЧ 6, 11, 16 и 18 типов; внутриэпителиальная неоплазия анального канала 1/2/3 степени, вызванная ВПЧ 6, 11, 16 и 18 типов.

Вакцина может обеспечивать защиту у девочек и женщин в возрасте от 9 до 26 лет от заболеваний, вызываемых ВПЧ типов, не входящих в состав вакцины.

Вакцина показана к применению у мальчиков и мужчин в возрасте от 9 до 26 лет для профилактики следующих заболеваний: рака анального канала, вызванного ВПЧ 16 и 18 типов; аногенитальных кондилом (condiloma acuminate), вызванных ВПЧ 6 и 11 типов; предраковых, диспластических состояний и внутриэпителиальной неоплазии анального канала 1/2/3 степени, вызванных ВПЧ 6, 11,16, 18 типов.

Вводят в/м в дельтовидную мышцу или верхненаружную поверхность средней трети бедра.

Вакцина не предназначена для в/в введения.

Для всех возрастных групп разовая доза вакцины составляет 0.5 мл.

Рекомендуемый курс вакцинации состоит из 3 доз и проводится по схеме (0-2-6 мес): первая доза – в назначенный день; вторая доза – через 2 мес после первой; третья доза – через 6 мес после первой.

Допускается ускоренная схема вакцинации, при которой вторая доза вводится через 1 мес после первой прививки, а третья – через 3 мес после второй прививки.

При нарушении интервала между прививками курс вакцинации считается завершенным, если 3 вакцинации проведены в течение 1 года.

Необходимость проведения ревакцинации не установлена.

Повышенная чувствительность к ифосфамиду; обструкция мочевыводящих путей; тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, ранее леченных цитотоксичными препаратами или лучевой терапией); цистит, острые инфекционные заболевания; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: гипопротеинемия (гипоальбуминемия), нарушение электролитного баланса, пожилой возраст, иммуносупрессия, сахарный диабет, нарушение функции печени, хроническая печеночная недостаточность, метастазы в головной мозг, церебральные симптомы, нарушение функции почек и/или затрудненное мочеиспускание, активные инфекции мочевых путей, ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими), опоясывающий герпес, предшествующая лучевая терапия, ослабленные пациенты.

При возникновении симптомов повышенной чувствительности к введению данной вакцины введение последующей дозы вакцины противопоказано.

Относительные противопоказания: нарушения свертываемости крови вследствие гемофилии, тромбоцитопении или на фоне приема антикоагулянтов. При необходимости применения вакцины у данной категории пациентов следует оценить потенциальные преимущества вакцинации и сопряженный с ней риск. При вакцинации в таких случаях необходимо принять меры для снижения риска образования постинъекционной гематомы.

Инфекции и инвазии: часто - инфекции.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия.

Со стороны нервной системы: очень часто - нейротоксичность в отношении ЦНС; нечасто - периферическая нейропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - кардиотоксичность, артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; нечасто - диарея, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности ферментов печени (АЛТ, ACT, ЩФ, ЛГД и ГГТ), повышение концентрации билирубина, желтушность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; очень редко - дерматит, папулезная сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - геморрагический цистит, дизурия, частое мочеиспускание и другие симптомы воспаления мочевого пузыря (кровь в моче, болезненное мочеиспускание), нарушение функции почек (повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, снижение клиренса креатинина, глюкозурия), протеинурия; метаболический ацидоз.

Общие реакции: часто - флебит, нейтропеническая лихорадка; нечасто - повышенная утомляемость; частота неизвестна - дисфория.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в конечностях.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - бронхоспазм.

Общие расстройства: часто - пирексия.

У привитых возникали следующие побочные реакции, достоверно оценить частоту которых и связь с прививкой не представляется возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания: целлюлит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лимфаденопатия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны нервной системы: головокружение, острый первичный идиопатический полирадикулоневрит, головная боль, синдром Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, обморок, иногда сопровождающийся тонико-клоническими судорогами.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Общие расстройства: астения, усталость, озноб, дискомфорт.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические/анафилактоидные реакции, бронхоспазм и крапивница.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, производное оксазафосфоринов. Механизм действия связан с алкилированием нуклеофильных центров, образованием перекрестных сшивок в молекулах ДНК и РНК и блокированием митотического деления клеток.

Эффективность вакцины вируса папилломы человека (ВПЧ) опосредована формированием защитного иммунитета с развитием гуморального и клеточного иммунного ответа против ВПЧ. Риск инфицирования ВПЧ в течение жизни, без вакцинации, у сексуально активных людей более 50%, и он постоянно растет. Проведение курса вакцинации приводит к профилактике заболеваний, вызываемых ВПЧ.

Инфицирование онкогенными типами ВПЧ - это обязательное условие развития рака шейки матки (плоскоклеточного и аденокарциномы) и предраковых диспластических состояний. Кроме того, у мужчин и женщин ВПЧ является причиной рака наружных половых органов и анального канала, значительно повышает риск развития рака органов головы и шеи, особенно рака ротоглотки, приводит к развитию аногенитальных кондилом и вызывает рецидивирующий респираторный папилломатоз детей и взрослых.

Активное вещество представляет собой пролекарство (неактивная транспортная форма).

Через несколько минут после в/в введения ифосфамид определяется в органах и тканях. Связывание с белками плазмы низкое. Объем распределения примерно соответствует общему объему жидкости в организме и достигает 0.5-0.8 л/кг. Неизмененный ифосфамид может проникать через ГЭБ. Способность активных метаболитов ифосфамида проникать через ГЭБ окончательно не выяснена.

После в/в введения ифосфамид метаболизируется в фармакологически активный метаболит 4-гидроксиифосфамид.

Ифосфамид и его метаболит выводятся, в основном, почками. T_1/2 ифосфамида и его 4-гидроксиметаболита составляет 4-8 ч. При однократном введении около 80% дозы ифосфамида выводится в течение 24 ч. Около 80 % введенной дозы выводится в виде метаболитов. Значительное количество неизмененного ифосфамида обнаруживается в спинномозговой жидкости, видимо, вследствие высокой лиофильности вещества. Почечный клиренс составляет 6-22 мл/мин.

Ифосфамид противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщинам детородного возраста необходимо применять надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и на протяжении 3 мес после его завершения.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие ифосфамида.

Вакцинируемых женщин следует предупредить о необходимости предохранения от беременности в течение курса вакцинации, а при наступлении беременности вакцинацию следует отложить до ее завершения.

Возможность применения в период лактации зависит от используемого вакцинного препарата.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых дозах и схемах терапии.

Лечение ифосфамидом может вызывать миелосупрессию и значительное подавление иммунного ответа, что может привести к серьезным инфекциям, включая пневмонию и другие бактериальные, грибковые, вирусные или паразитарные инфекции, а также к сепсису и септическому шоку. Поступали сообщения о летальных исходах миелосупрессии и связанным с ней развитием тяжелых инфекций на фоне применения ифосфамида.

Ифосфамид следует применять с особой осторожностью у пациентов с нарушением функции костного мозга, тяжелой иммуносупрессии и при наличии инфекций.

Учитывая нежелательные эффекты ифосфамида на ЦНС, пациентам следует вовремя принимать противорвотные средства. При этом из-за возможного аддитивного эффекта лекарственные средства, действующие на ЦНС (противорвотные, седативные, наркотические анальгетики или антигистаминные препараты) необходимо применять с особой осторожностью. В случае развития ифосфамид-индуцированной энцефалопатии их прием следует, по возможности, прекратить.

До начала лечения ифосфамидом следует оценить гломерулярную и тубулярную функции почек и мониторировать их состояние во время и после лечения. При терапии ифосфамидом необходимо регулярно контролировать мочевой осадок на предмет присутствия эритроцитов и других признаков уро- или нефротоксичности. Рекомендуется проведение тщательного клинического контроля биохимии сыворотки и мочи, включая фосфор, калий и другие лабораторные параметры, применяемые для идентификации нефротоксичности и уротелиальной токсичности. По показаниям следует назначать соответствующую заместительную терапию.

Возможность применения ифосфамида у пациентов с имеющимися повреждениями почек или снижением функции почек следует рассматривать индивидуально, внимательно оценив отношение ожидаемой пользы к потенциальному риску. У пациентов, получавших терапию ифосфамидом, наблюдался некроз почечной паренхимы и тубулярный некроз. Очень распространены нарушения гломерулярной и/или тубулярной функции почек, появляющиеся после применения ифосфамида. Тубулярные повреждения могут быть выявлены во время терапии ифосфамидом, через несколько месяцев или даже лет после прекращения лечения.

Факторами риска развития нефротоксичности являются применение высоких кумулятивных доз ифосфамида, наличие почечной патологии, предварительная или сопутствующая терапия потенциально нефротоксическими препаратами, ранний возраст у детей (до 5 лет), отсутствие одной почки как у пациентов с опухолями почек, так и у тех, кому проводилось облучение области почек или унилатеральная нефрэктомия. При лечении ифосфамидом таких пациентов необходимо соблюдать осторожность.

Риск развития геморрагического цистита повышается при использовании высоких однократных доз по сравнению с фракционированным введением. Есть данные о развитии геморрагического цистита после однократного применения ифосфамида. Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид всегда необходимо применять в комбинации с месной. Месна значительно снижает частоту и выраженность геморрагического цистита и не оказывает влияния на терапевтическое действие ифосфамида.

До начала терапии ифосфамидом должны быть исключены или устранены любые нарушения проходимости мочевыводящих путей, цистит и другие инфекции почек и мочевыводящих путей, а также дисбаланс электролитов.

При длительном применении ифосфамида очень важно обеспечить регулярный контроль функции почек, диуреза и мочевого осадка, особенно у детей. Необходимо уделять особое внимание достаточной гидратации и регулярному опорожнению мочевого пузыря.

В случае развития нефропатии и дальнейшего продолжения терапии ифосфамидом следует ожидать развития необратимого повреждения почек. При решении вопроса о продолжении лечения ифосфамидом следует тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска.

Сообщалось о летальных исходах кардиотоксического действия ифосфамида. Риск развития кардиотоксических эффектов ифосфамида зависит от дозы и увеличивается у пациентов с предварительным или сопутствующим лечением другими кардиотоксическими препаратами или применением облучения области сердца и, возможно, при нарушении функции почек. В связи с этим необходимо соблюдать особую осторожность при применении ифосфамида у пациентов, имеющих факторы риска развития кардиотоксичности, и у пациентов с заболеваниями сердца. Требуется проводить регулярный контроль электролитного баланса.

Отмечались летальные случаи легочной токсичности, приводившей к дыхательной недостаточности. Сообщается, что на фоне лечения ифосфамидом развиваются интерстициальный пневмонит и пневмосклероз, а также другие формы легочной токсичности.

Подобно любой цитотоксической терапии, лечение ифосфамидом связано с риском развития вторичных опухолей и их клеток-предшественников. Вторичное озлокачествление может развиться даже через несколько лет после прекращения химиотерапии. В частности, повышается риск развития миелодиспластических изменений и их прогрессии в острые лейкозы. Другими злокачественными опухолями, о которых сообщалось после использования ифосфамида или терапевтических схем с его применением, являются лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы.

Ифосфамид обладает мутагенным потенциалом и генотоксичностью в отношении мужских и женских половых клеток. Женщины не должны беременеть во время лечения ифосфамидом. В случае выявления беременности во время терапии настоятельно рекомендуется генетическое консультирование. Мужчин, которым должен быть назначен ифосфамид, необходимо информировать о консервации спермы перед началом лечения и о том, что им не следует зачинать детей ни во время терапии, ни как минимум в течение 6 мес после ее окончания. Необходимо пользоваться надежными средствами контрацепции во время лечения ифосфамидом. Длительность периода контрацепции после химиотерапии должна определяться в соответствии с прогнозом основного заболевания и желанием родителей иметь детей. В этом случае показано генетическое консультирование.

Ифосфамид влияет на процессы оогенеза и сперматогенеза. Известны случаи аменореи, азооспермии и бесплодия у обоих полов. Развитие бесплодия, вероятно, зависит от дозы ифосфамида, продолжительности терапии и состояния функции половых желез во время лечения. У некоторых пациентов развившееся бесплодие может стать необратимым. Сообщалось о развитии аменореи у пациенток, получавших ифосфамид.

Постоянная химиотерапия повышает риск аменореи у пожилых женщин. У девочек, леченых ифосфамидом в период до полового созревания, могут в дальнейшем нормально развиваться вторичные половые признаки, регулярные менструации и способность к зачатию. Однако у девочек с сохранной функцией яичников после завершения лечения существует повышенный риск развития преждевременной менопаузы.

У мужчин, леченых ифосфамидом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, хотя половая функция и либидо как правило, не затрагиваются.

У мальчиков, леченых ифосфамидом в период до полового созревания, могут нормально развиваться вторичные половые признаки, но может развиваться и олигоспермия или азооспермия. Также вероятно развитие некоторой степени атрофии яичек.

Азооспермия может быть обратимой у некоторых пациентов, хотя восстановление нормального сперматогенеза может занять несколько лет. В соответствии с имеющимися наблюдениями мужчины, получавшие лечение ифосфамидом, впоследствии становились отцами.

Ифосфамид может влиять на процесс нормального заживления ран.

Возможность применения ифосфамида у пациентов с печеночной недостаточностью следует рассматривать индивидуально. При принятии решения о проведении терапии ифосфамидом следует тщательно контролировать состояние этих пациентов. Поражение печени, особенно тяжелое, может быть связано со снижением активации ифосфамида, что может повлиять на эффективность терапии.

Употребление этанола повышает риск развития нарушений функции печени.

При подборе дозы и проведении мониторинга токсичности ифосфамида у пожилых пациентов следует учитывать сниженную функцию печени, почек, сердца и других органов, а также сопутствующие заболевания или применение других видов терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время проведения терапии ифосфамидом возможны тошнота и рвота, а также явления энцефалопатии, что может влиять на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами. Поэтому пациентам, получающим ифосфамид, следует избегать вождения автотранспорта и занятий другими видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

При решении вопроса о вакцинации необходимо сопоставить возможный риск от предшествующего заражения ВПЧ и потенциальную пользу от вакцинации.

Вакцина не предназначена для лечения рака шейки матки, вульвы или влагалища, CIN, VIN или VaIN или активного кондиломатоза и применяется исключительно с профилактической целью. Вакцина предназначена для предотвращения инфицирования теми типами ВПЧ, которых нет у пациента. Вакцина не оказывает влияния на течение активных инфекций, вызванных ВПЧ.

Как и при введении любой другой вакцины, не у всех вакцинируемых удается получить защитный иммунный ответ. Вакцина не защищает от заболеваний, передающихся половым путем, другой этиологии. В связи с этим, вакцинированным пациентам следует рекомендовать продолжать использование других профилактических средств защиты.

Как и при введении любой вакцины, в лечебно-профилактическом кабинете всегда требуется иметь соответствующие лекарственные средства для немедленного купирования анафилактической реакции и средства неотложной и противошоковой терапии.

Непосредственно после введения вакцины следует наблюдать за состоянием пациента в течение 30 мин с целью своевременного выявления поствакцинальных реакций и осложнений и оказания экстренной медицинской помощи. При проведении любой вакцинации может наблюдаться обморок, особенно у подростков и молодых женщин.

Решение о введении препарата или об отсрочке вакцинации в связи с текущей или недавней болезнью, сопровождающейся повышенной температурой, в большой степени зависит от этиологии заболевания и степени тяжести.

У лиц с нарушенной реактивностью иммунной системы вследствие применения иммунодепрессантов (системные кортикостероиды, антиметаболиты, алкилирующие препараты, цитотоксичные препараты), генетического дефекта, ВИЧ-инфекции и других причин защитный эффект может быть снижен.

Вакцину следует вводить с осторожностью пациентам с тромбоцитопенией и любыми нарушениями свертывания крови, поскольку после в/м инъекции у таких лиц может развиться кровотечение.

Медицинский персонал обязан предоставить всю необходимую информацию по вакцинации и вакцине пациентам, родителям и опекунам, включая информацию о преимуществах и сопряженном риске.

Вакцинируемых следует предупредить о необходимости сообщать врачу или медсестре о любых нежелательных реакциях, а также о том, что вакцинация не заменяет и не отменяет рутинных скрининговых осмотров. Для достижения эффективных результатов курс вакцинации должен быть завершен полностью, если для этого не имеется противопоказаний.

Возможно усиление гематотоксичности и/или иммуносупрессии при совместном применении ифосфамида и ингибиторов АПФ, карбоплатина, цисплатина и натализумаба. Комбинация ифосфамида с антрациклинами или с облучением области сердца может приводить к повышению кардиотоксичности.

При комбинированном применении ифосфамида и амиодарона, Г-КСФ, (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), Г-МКСФ (гранулоцитарно- моноцитарный колониестимулирующий фактор) может увеличиваться легочная токсичность.

Повышенная нефротоксичность может быть результатом совместного применения ифосфамида с ацикловиром, аминогликозидами, амфотерицином В, карбоплатином и цисплатином.

Комбинированное применение ифосфамида с бусульфаном, а также при облучении области мочевого пузыря может приводить к повышению риска развития геморрагического цистита.

При совместном применении ифосфамида с противорвотными средствами, антигистаминными препаратами, наркотическими анальгетиками и седативными препаратами могут проявляться дополнительные побочные эффекты со стороны ЦНС.

Следует учитывать возможность усиленного образования цитотоксичных метаболитов в случае предшествующего или сопутствующего применения карбамазепина, ГКС, рифампицина, фенобарбитала, бензодиазепинов, хлоралгидрата, фенитоина и препаратов зверобоя продырявленного.

Одновременное применение ифосфамида и ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кетоконазол, флуконазол и итраконазол, может привести к увеличению образования метаболитов ифосфамида, обладающих нейротоксичностью в отношении ЦНС и нефротоксичностью.

В случаях, когда ифосфамид вводили до инфузии доцетаксела, отмечалось увеличение желудочно-кишечной токсичности.

У пациентов, получающих ифосфамид и варфарин, отмечалось увеличение международного нормализованного отношения.

Можно ожидать, что ифосфамид, являясь иммуносупрессором, снижает ответ организма на вакцинацию. Использование живых вакцин может привести к инфекции, вызванной вакциной.

Сопутствующее применение тамоксифена и ифосфамида может увеличить риск тромбоэмболических осложнений.

Вызванная цисплатином потеря слуха может усугубляться при одновременном применении ифосфамида.

Образование активных метаболитов иринотекана может снижаться при одновременном применении с ифосфамидом.

Следует учитывать усиление миелотоксичности ифосфамида вследствие взаимодействия с другими цитостатическими препаратами или облучением. Одновременное применение ифосфамида и аллопуринола или гидрохлоротиазида может также увеличивать миелосупрессивный эффект.

Предшествующее или одновременное применение нефротоксичных препаратов, таких как цисплатин, аминогликозиды, ацикловир и амфотерицин В может усиливать нефротоксичные эффекты ифосфамида и, вследствие этого, гематотоксичность и неврологическую токсичность.

Терапевтический эффект и токсичность ифосфамида могут усиливаться при одновременном применении хлорпромазина, трийодтиронина или ингибиторов альдегиддегидрогеназы таких как дисульфирам.

Грейпфрут содержит вещество, которое вызывает угнетение изоферментов цитохрома Р450, и поэтому может снижать метаболическую активацию ифосфамида и, следовательно, его эффективность. При лечении ифосфамидом пациентам следует избегать употребления в пищу грейпфрута и/или продуктов или напитков, содержащих этот фрукт.

Результаты клинических исследований показывают, что вакцину можно вводить одновременно (в другой участок) с рекомбинантной вакциной против гепатита В, вакциной менингококковой, конъюгированной с дифтерийным анатоксином и с инактивированной вакциной против дифтерии, столбняка, коклюша (бесклеточный компонент), полиомиелита.