Вескомид и Зипсила

Злокачественные опухоли яичка, рак яичника, рак шейки матки, рак молочной железы, рак легкого (немелкоклеточный и мелкоклеточный), саркомы мягких тканей (включая остеосаркому и рабдомиосаркому), саркома Юинга, рак поджелудочной железы, неходжкинские лимфомы, лимфогрануломатоз.

Шизофрения и другие психотические состояния (лечение и профилактика).

Внутрь, во время еды.

Лечение шизофрении

Рекомендуемая доза - 40 мг 2 раза/сут.

В дальнейшем суточная доза может быть изменена в соответствии с клинической картиной и течением заболевания и доведена до максимальной -160 мг/сут (2 раза по 80 мг). При необходимости суточная доза может быть доведена до максимальной в течение 3 дней.

Профилактика шизофрении

Рекомендуется минимальная начальная доза - по 20 мг 2 раза/сут.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Коррекция дозы требуется при сопутствующих заболеваниях и/или состояниях, ограничивающих применение зипрасидона (рекомендуется минимальная начальная доза). Нарушение функции почек: коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции печени: дозу препарата необходимо уменьшить.

Повышенная чувствительность к ифосфамиду; обструкция мочевыводящих путей; тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, ранее леченных цитотоксичными препаратами или лучевой терапией); цистит, острые инфекционные заболевания; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: гипопротеинемия (гипоальбуминемия), нарушение электролитного баланса, пожилой возраст, иммуносупрессия, сахарный диабет, нарушение функции печени, хроническая печеночная недостаточность, метастазы в головной мозг, церебральные симптомы, нарушение функции почек и/или затрудненное мочеиспускание, активные инфекции мочевых путей, ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими), опоясывающий герпес, предшествующая лучевая терапия, ослабленные пациенты.

• повышенная чувствительность к зипрасидону или любому компоненту препарата;
• удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), в том числе врожденный синдром удлиненного QT;
• инфаркт миокарда (острая, под острая стадия);
• декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность;
• аритмия, требующая применения антиаритмических лекарственных средств IA и III классов;
• одновременная терапия лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT: триоксид мышьяка, галофантрин, левацетилметадол, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрон, мефлохин, сертиндол или цизаприд;
• беременность, период лактации;
• возраст младше 18 лет;
• врожденная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью. Выраженная брадикардия, электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия), биполярное расстройство, пожилой возраст (старше 65 лет), судорожные состояния в анамнезе, тяжелая печеночная недостаточность, риск развития инсульта, одновременное применение алкоголя, тромбоз, в связи с риском развития тромбоэмболии.

Инфекции и инвазии: часто - инфекции.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия.

Со стороны нервной системы: очень часто - нейротоксичность в отношении ЦНС; нечасто - периферическая нейропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - кардиотоксичность, артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; нечасто - диарея, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности ферментов печени (АЛТ, ACT, ЩФ, ЛГД и ГГТ), повышение концентрации билирубина, желтушность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; очень редко - дерматит, папулезная сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - геморрагический цистит, дизурия, частое мочеиспускание и другие симптомы воспаления мочевого пузыря (кровь в моче, болезненное мочеиспускание), нарушение функции почек (повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, снижение клиренса креатинина, глюкозурия), протеинурия; метаболический ацидоз.

Общие реакции: часто - флебит, нейтропеническая лихорадка; нечасто - повышенная утомляемость; частота неизвестна - дисфория.

Классификация частоты развития побочных эффектов (Всемирная Организация Здравоохранения): очень часто > 1/10; часто > 1/100, < 1/10; нечасто> 1/1000, < 1/100; редко >1/10000,< 1/1000; очень редко < 1/10000, включая единичные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - сердцебиение, тахикардия, гипертонический криз, повышение артериального давления (АД), ортостатическая гипотензия, обморок; редко - изолированная систолическая или диастолическая гипертензия, лабильное АД.

Со стороны органов чувств: часто - нарушение зрения; -нечасто: фотофобия; редко - боль в ушах, амблиопия, зуд и сухость конъюнктивы, дискомфорт в глазах.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, повышенное слюноотделение; нечасто - диарея, дисфагия, гастрит, дискомфорт в области живота, отек языка, метеоризм;

Нарушения метаболизма и питания: нечасто - повышение аппетита; редко - гипокальциемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - ригидность мышц; нечасто - мышечные судороги, боль в конечностях, скованность суставов; редко - тризмы.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, акатизия; часто - дистония, экстрапирамидные расстройства, поздняя дискинезия, паркинсонизм (включая ригидность по типу «зубчатого колеса», брадикинезия, гипокинезия), тремор, головокружение, седация, головная боль, беспокойство, ажитация, инсомния; -нечасто: генерализированные тонико-клонические судороги, атаксия, дизартрия, окулогирный криз, нарушение внимания, гипертонус, тремор, сенсорные нарушения (гипестезии, парестезии), летаргия, возбуждение, тревожные расстройства, ощущение «кома в горле», нарушение сна (ночные кошмары), мания, гипомания; редко - серотониновый синдром, злокачественный нейролептический синдром, панические атаки, депрессивный синдром, брадифрения, аффективные расстройства; очень редко - кривошея, парез лицевого нерва, акинезия, гиперкинезия, синдром «беспокойных ног»;

Со стороны мочеполовой системы: редко - недержание мочи, дизурия, энурез, эректильная дисфункция, усиление эрекции, галакторея, гинекомастия, аноргазмия, приапизм.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ.

Со стороны кожных покровов: нечасто - ангионевротический отек, крапивница, кожная сыпь, акне; редко - псориаз, аллергический дерматит, алопеция, эритема, папулезная сыпь.

Лабораторные показатели: нечасто - повышение активности «печеночных» ферментов в крови; редко - удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение активности ЛДГ, эозинофилия, лимфопения.

Общие нарушения: часто - астения, слабость; -нечасто: нарушения походки.

Прочие: тромбоэмболия, в том числе тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, частота возникновения которых не установлена.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, производное оксазафосфоринов. Механизм действия связан с алкилированием нуклеофильных центров, образованием перекрестных сшивок в молекулах ДНК и РНК и блокированием митотического деления клеток.

Зипрасидон обладает высокой степенью сродства к дофаминовым рецепторам 2 типа (D₂) и высоким сродством к серотониновым рецепторам 2А типа (5НТ_2А). По данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) через 12 ч после однократного приема 40 мг были заблокированы 80% серотониновых 2А рецепторов и более 50% D₂-рецепторов. Зипрасидон также взаимодействует с серотониновыми 5НТ_2С, 5HT_1D и 5НТ_1А-рецепторами, причем сродство к этим рецепторам сопоставимо или превышает сродство к D₂-рецепторам. Зипрасидон обладает умеренным сродством к нейрональным серотониновым и норэпинефриновым транспортерам, проявляет умеренное сродство к гистаминовым H₁ и альфа₁-адренорецепторам. Сродство зипрасидона к мускариновым M₁-рецепторам незначительно.

Зипрасидон является антагонистом обоих рецепторов - серотониновых 2А и дофаминовых D₂. Зипрасидон также мощный антагонист 5НТ_2С и 5HT_1D-рецепторов и агонист 5НТ_1А-рецепторов. Подавляет обратный нейрональный захват норэпинефрина и серотонина.

Активное вещество представляет собой пролекарство (неактивная транспортная форма).

Через несколько минут после в/в введения ифосфамид определяется в органах и тканях. Связывание с белками плазмы низкое. Объем распределения примерно соответствует общему объему жидкости в организме и достигает 0.5-0.8 л/кг. Неизмененный ифосфамид может проникать через ГЭБ. Способность активных метаболитов ифосфамида проникать через ГЭБ окончательно не выяснена.

После в/в введения ифосфамид метаболизируется в фармакологически активный метаболит 4-гидроксиифосфамид.

Ифосфамид и его метаболит выводятся, в основном, почками. T_1/2 ифосфамида и его 4-гидроксиметаболита составляет 4-8 ч. При однократном введении около 80% дозы ифосфамида выводится в течение 24 ч. Около 80 % введенной дозы выводится в виде метаболитов. Значительное количество неизмененного ифосфамида обнаруживается в спинномозговой жидкости, видимо, вследствие высокой лиофильности вещества. Почечный клиренс составляет 6-22 мл/мин.

Всасывание. После приема внутрь зипрасидона с пищей C_max в плазме крови обычно достигается через 6-8 ч. Абсолютная биодоступность дозы 20 мг составляет 60%. Фармакокинетические исследования показали, что биодоступность зипрасидона во время приема пищи повышается до 100%, поэтому препарат рекомендуется принимать во время еды.

Распределение. V_d составляет примерно 1.1 л/кг. Зипрасидон более чем на 99% связывается с белками крови.

Биотрансформация и выведение. Т_1/2 зипрасидона после приема внутрь составляет 6.6 ч. Равновесное состояние достигается в течение 1-3 дней. Средний клиренс зипрасидона, вводимого в/в, составляет 5 мл/мин/кг. Примерно 20% дозы выводится почками и 66% выводится с желчью через кишечник.

При приеме терапевтических доз от 40 до 80 мг 2 раза в сут фармакокинетический график зипрасидона носит линейный характер.

Зипрасидон метаболизируется, в основном, тремя путями с образованием четырех основных циркулирующих метаболитов: бензизотиазолпиперазин (BITP) сульфоксид, BITP сульфон, зипрасидона сульфоксид и S-метилдигидрозипрасидон. Неизмененный зипрасидон составляет примерно 44% всего лекарственного вещества, циркулирующего в сыворотке. В исследованиях in vivo установлено, что конверсия в S-метилдигидрозипрасидон является основным путем метаболизма препарата. Исследования invitroсвидетельствуют о том, что этот метаболит образуется путем катализируемой альдегидоксидазой редукции с последующим S-метилированием. Также имеет место окислительный метаболизм, в основном, с участием изофермента CYP3A4 и потенциальным участием изофермента CYP1A2.

В экспериментах invitroS-метилдигидрозипрасидон и зипрасидона сульфоксид проявляли свойства, которые могут обуславливать эффект удлинения интервала QTc. S-метилдигидрозипрасидон преимущественно выводится из организма через кишечник путем билиарной экскреции с минимальным участием изофермента CYP3A4. Зипрасидона сульфоксид выводится путем почечной экскреции и вторичным метаболизмом, катализируемым изоферментом CYP3A4.

Особые группы пациентов. Фармакокинетический скрининг пациентов не выявил значимых фармакокинетических различий у курящих и некурящих пациентов.

Учитывая то, что почечный клиренс не влияет на общий клиренс зипрасидона, при его применении пациентами с различной функцией почек, не было отмечено увеличения его содержания в крови.

Экспозиция 20 мг зипрасидона 2 раза/сут в течение нескольких дней у пациентов с легкой (клиренс креатинина (КК) более 60 мл/мин), умеренной (КК 30-60 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (необходимость в диализе) составила, соответственно, 146%, 87% и 75% от экспозиции препарата у здоровых добровольцев (КК более 70 мл/мин). При легком или умеренном нарушении функции печени (класс А/В по классификации Child-Pugh), вызванным циррозом, сывороточные концентрации зипрасидона после приема внутрь оказались на 30% выше, а Т_1/2 увеличился примерно на 2 ч по сравнению со здоровыми добровольцами. Влияние печеночной недостаточности на сывороточные концентрации метаболитов неизвестно.

Ифосфамид противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщинам детородного возраста необходимо применять надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и на протяжении 3 мес после его завершения.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие ифосфамида.

Препарат Зипсила не применяется при беременности и в период грудного вскармливания.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых дозах и схемах терапии.

Лечение ифосфамидом может вызывать миелосупрессию и значительное подавление иммунного ответа, что может привести к серьезным инфекциям, включая пневмонию и другие бактериальные, грибковые, вирусные или паразитарные инфекции, а также к сепсису и септическому шоку. Поступали сообщения о летальных исходах миелосупрессии и связанным с ней развитием тяжелых инфекций на фоне применения ифосфамида.

Ифосфамид следует применять с особой осторожностью у пациентов с нарушением функции костного мозга, тяжелой иммуносупрессии и при наличии инфекций.

Учитывая нежелательные эффекты ифосфамида на ЦНС, пациентам следует вовремя принимать противорвотные средства. При этом из-за возможного аддитивного эффекта лекарственные средства, действующие на ЦНС (противорвотные, седативные, наркотические анальгетики или антигистаминные препараты) необходимо применять с особой осторожностью. В случае развития ифосфамид-индуцированной энцефалопатии их прием следует, по возможности, прекратить.

До начала лечения ифосфамидом следует оценить гломерулярную и тубулярную функции почек и мониторировать их состояние во время и после лечения. При терапии ифосфамидом необходимо регулярно контролировать мочевой осадок на предмет присутствия эритроцитов и других признаков уро- или нефротоксичности. Рекомендуется проведение тщательного клинического контроля биохимии сыворотки и мочи, включая фосфор, калий и другие лабораторные параметры, применяемые для идентификации нефротоксичности и уротелиальной токсичности. По показаниям следует назначать соответствующую заместительную терапию.

Возможность применения ифосфамида у пациентов с имеющимися повреждениями почек или снижением функции почек следует рассматривать индивидуально, внимательно оценив отношение ожидаемой пользы к потенциальному риску. У пациентов, получавших терапию ифосфамидом, наблюдался некроз почечной паренхимы и тубулярный некроз. Очень распространены нарушения гломерулярной и/или тубулярной функции почек, появляющиеся после применения ифосфамида. Тубулярные повреждения могут быть выявлены во время терапии ифосфамидом, через несколько месяцев или даже лет после прекращения лечения.

Факторами риска развития нефротоксичности являются применение высоких кумулятивных доз ифосфамида, наличие почечной патологии, предварительная или сопутствующая терапия потенциально нефротоксическими препаратами, ранний возраст у детей (до 5 лет), отсутствие одной почки как у пациентов с опухолями почек, так и у тех, кому проводилось облучение области почек или унилатеральная нефрэктомия. При лечении ифосфамидом таких пациентов необходимо соблюдать осторожность.

Риск развития геморрагического цистита повышается при использовании высоких однократных доз по сравнению с фракционированным введением. Есть данные о развитии геморрагического цистита после однократного применения ифосфамида. Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид всегда необходимо применять в комбинации с месной. Месна значительно снижает частоту и выраженность геморрагического цистита и не оказывает влияния на терапевтическое действие ифосфамида.

До начала терапии ифосфамидом должны быть исключены или устранены любые нарушения проходимости мочевыводящих путей, цистит и другие инфекции почек и мочевыводящих путей, а также дисбаланс электролитов.

При длительном применении ифосфамида очень важно обеспечить регулярный контроль функции почек, диуреза и мочевого осадка, особенно у детей. Необходимо уделять особое внимание достаточной гидратации и регулярному опорожнению мочевого пузыря.

В случае развития нефропатии и дальнейшего продолжения терапии ифосфамидом следует ожидать развития необратимого повреждения почек. При решении вопроса о продолжении лечения ифосфамидом следует тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска.

Сообщалось о летальных исходах кардиотоксического действия ифосфамида. Риск развития кардиотоксических эффектов ифосфамида зависит от дозы и увеличивается у пациентов с предварительным или сопутствующим лечением другими кардиотоксическими препаратами или применением облучения области сердца и, возможно, при нарушении функции почек. В связи с этим необходимо соблюдать особую осторожность при применении ифосфамида у пациентов, имеющих факторы риска развития кардиотоксичности, и у пациентов с заболеваниями сердца. Требуется проводить регулярный контроль электролитного баланса.

Отмечались летальные случаи легочной токсичности, приводившей к дыхательной недостаточности. Сообщается, что на фоне лечения ифосфамидом развиваются интерстициальный пневмонит и пневмосклероз, а также другие формы легочной токсичности.

Подобно любой цитотоксической терапии, лечение ифосфамидом связано с риском развития вторичных опухолей и их клеток-предшественников. Вторичное озлокачествление может развиться даже через несколько лет после прекращения химиотерапии. В частности, повышается риск развития миелодиспластических изменений и их прогрессии в острые лейкозы. Другими злокачественными опухолями, о которых сообщалось после использования ифосфамида или терапевтических схем с его применением, являются лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы.

Ифосфамид обладает мутагенным потенциалом и генотоксичностью в отношении мужских и женских половых клеток. Женщины не должны беременеть во время лечения ифосфамидом. В случае выявления беременности во время терапии настоятельно рекомендуется генетическое консультирование. Мужчин, которым должен быть назначен ифосфамид, необходимо информировать о консервации спермы перед началом лечения и о том, что им не следует зачинать детей ни во время терапии, ни как минимум в течение 6 мес после ее окончания. Необходимо пользоваться надежными средствами контрацепции во время лечения ифосфамидом. Длительность периода контрацепции после химиотерапии должна определяться в соответствии с прогнозом основного заболевания и желанием родителей иметь детей. В этом случае показано генетическое консультирование.

Ифосфамид влияет на процессы оогенеза и сперматогенеза. Известны случаи аменореи, азооспермии и бесплодия у обоих полов. Развитие бесплодия, вероятно, зависит от дозы ифосфамида, продолжительности терапии и состояния функции половых желез во время лечения. У некоторых пациентов развившееся бесплодие может стать необратимым. Сообщалось о развитии аменореи у пациенток, получавших ифосфамид.

Постоянная химиотерапия повышает риск аменореи у пожилых женщин. У девочек, леченых ифосфамидом в период до полового созревания, могут в дальнейшем нормально развиваться вторичные половые признаки, регулярные менструации и способность к зачатию. Однако у девочек с сохранной функцией яичников после завершения лечения существует повышенный риск развития преждевременной менопаузы.

У мужчин, леченых ифосфамидом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, хотя половая функция и либидо как правило, не затрагиваются.

У мальчиков, леченых ифосфамидом в период до полового созревания, могут нормально развиваться вторичные половые признаки, но может развиваться и олигоспермия или азооспермия. Также вероятно развитие некоторой степени атрофии яичек.

Азооспермия может быть обратимой у некоторых пациентов, хотя восстановление нормального сперматогенеза может занять несколько лет. В соответствии с имеющимися наблюдениями мужчины, получавшие лечение ифосфамидом, впоследствии становились отцами.

Ифосфамид может влиять на процесс нормального заживления ран.

Возможность применения ифосфамида у пациентов с печеночной недостаточностью следует рассматривать индивидуально. При принятии решения о проведении терапии ифосфамидом следует тщательно контролировать состояние этих пациентов. Поражение печени, особенно тяжелое, может быть связано со снижением активации ифосфамида, что может повлиять на эффективность терапии.

Употребление этанола повышает риск развития нарушений функции печени.

При подборе дозы и проведении мониторинга токсичности ифосфамида у пожилых пациентов следует учитывать сниженную функцию печени, почек, сердца и других органов, а также сопутствующие заболевания или применение других видов терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время проведения терапии ифосфамидом возможны тошнота и рвота, а также явления энцефалопатии, что может влиять на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами. Поэтому пациентам, получающим ифосфамид, следует избегать вождения автотранспорта и занятий другими видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Интервал QT. Зипрасидон вызывает легкое или умеренное, зависимое от дозы, удлинение интервала QT. В связи с этим препарат не следует применять вместе с лекарственными средствами, которые также удлиняют интервал QT. У пациентов с выраженной брадикардией следует соблюдать осторожность при применении препарата Зипсила .

Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия или гипомагниемия повышают риск развития злокачественной аритмии, поэтому они должны быть выявлены до начала терапии зипрасидоном.

Если длина интервала QT более 500 мсек рекомендуется прекратить применение препарата Зипсила .

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). ЗНС - редкое, потенциально опасное состояние, связанное с применением антипсихотических препаратов, в том числе зипрасидона. Симптомы ЗНС: повышение температуры тела (гиперпирексия), мышечная ригидность, изменение психического статуса и нестабильность вегетативной нервной системы (аритмия, колебания АД, тахикардия, профузное потоотделение, нарушение ритма сердца). При выявлении ЗНС необходимо немедленно отменить препарат Зипсила .

Поздняя дискинезия. Длительное применение зипрасидона может вызывать развитие поздней дискинезии и других экстрапирамидных нарушений. Особенно предрасположены к развитию этих осложнений пациенты с биполярными расстройствами. Частота возникновения этих состояний увеличивается с возрастом, а также зависит от продолжительности лечения зипрасидоном. При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии необходимо или снизить дозу или прекратить применение препарата Зипсила .

Судороги. У пациентов с эпизодами судорог в анамнезе следует с осторожностью проводить лечение препаратом Зипсила .

Нарушения функции печени. Опыт применения зипрасидона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ограничен, поэтому препарат следует с осторожностью применять у этой группы пациентов.

Повышенный риск цереброваскулярных нарушений среди лиц с деменцией. Возможно повышение риска развития цереброваскулярных нарушений у пациентов с деменцией. Препарат Зипсила следует с осторожностью применять у пациентов с факторами риска развития инсульта.

При применении зипрасидона возможно развитие тромбоэмболии, в т.ч. тромбоэмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен, частота возникновения которых не установлена.

Влияние на способность управления автотранспортом и работу с техническими устройствами. Препарат Зипсила может вызывать сонливость, головокружение, тремор, седацию, беспокойство и др. побочные эффекты, в связи с чем, на время применения препарата необходимо воздержаться от управления автотранспортом и от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Возможно усиление гематотоксичности и/или иммуносупрессии при совместном применении ифосфамида и ингибиторов АПФ, карбоплатина, цисплатина и натализумаба. Комбинация ифосфамида с антрациклинами или с облучением области сердца может приводить к повышению кардиотоксичности.

При комбинированном применении ифосфамида и амиодарона, Г-КСФ, (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), Г-МКСФ (гранулоцитарно- моноцитарный колониестимулирующий фактор) может увеличиваться легочная токсичность.

Повышенная нефротоксичность может быть результатом совместного применения ифосфамида с ацикловиром, аминогликозидами, амфотерицином В, карбоплатином и цисплатином.

Комбинированное применение ифосфамида с бусульфаном, а также при облучении области мочевого пузыря может приводить к повышению риска развития геморрагического цистита.

При совместном применении ифосфамида с противорвотными средствами, антигистаминными препаратами, наркотическими анальгетиками и седативными препаратами могут проявляться дополнительные побочные эффекты со стороны ЦНС.

Следует учитывать возможность усиленного образования цитотоксичных метаболитов в случае предшествующего или сопутствующего применения карбамазепина, ГКС, рифампицина, фенобарбитала, бензодиазепинов, хлоралгидрата, фенитоина и препаратов зверобоя продырявленного.

Одновременное применение ифосфамида и ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кетоконазол, флуконазол и итраконазол, может привести к увеличению образования метаболитов ифосфамида, обладающих нейротоксичностью в отношении ЦНС и нефротоксичностью.

В случаях, когда ифосфамид вводили до инфузии доцетаксела, отмечалось увеличение желудочно-кишечной токсичности.

У пациентов, получающих ифосфамид и варфарин, отмечалось увеличение международного нормализованного отношения.

Можно ожидать, что ифосфамид, являясь иммуносупрессором, снижает ответ организма на вакцинацию. Использование живых вакцин может привести к инфекции, вызванной вакциной.

Сопутствующее применение тамоксифена и ифосфамида может увеличить риск тромбоэмболических осложнений.

Вызванная цисплатином потеря слуха может усугубляться при одновременном применении ифосфамида.

Образование активных метаболитов иринотекана может снижаться при одновременном применении с ифосфамидом.

Следует учитывать усиление миелотоксичности ифосфамида вследствие взаимодействия с другими цитостатическими препаратами или облучением. Одновременное применение ифосфамида и аллопуринола или гидрохлоротиазида может также увеличивать миелосупрессивный эффект.

Предшествующее или одновременное применение нефротоксичных препаратов, таких как цисплатин, аминогликозиды, ацикловир и амфотерицин В может усиливать нефротоксичные эффекты ифосфамида и, вследствие этого, гематотоксичность и неврологическую токсичность.

Терапевтический эффект и токсичность ифосфамида могут усиливаться при одновременном применении хлорпромазина, трийодтиронина или ингибиторов альдегиддегидрогеназы таких как дисульфирам.

Грейпфрут содержит вещество, которое вызывает угнетение изоферментов цитохрома Р450, и поэтому может снижать метаболическую активацию ифосфамида и, следовательно, его эффективность. При лечении ифосфамидом пациентам следует избегать употребления в пищу грейпфрута и/или продуктов или напитков, содержащих этот фрукт.

Фармакокинетические и фармакодинамические исследования с зипрасидоном и лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, не проводились. Нельзя исключить аддитивный эффект зипрасидона и этих препаратов. В связи с этим зипрасидон нельзя применять одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, (антиаритмические лекарственные средства IA и III классов, триоксид мышьяка, галофантрин, левоцетилметадол, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрон, мефлохин, сертиндол или цизаприд).

Исследование in vivo с декстрометорфаном показало, что зипрасидон не оказывает опосредованного влияния через изофермент CYP2D6 на метаболизм декстрометорфана и его основного метаболита декстрорфана.

Ингибитор изофермента CYP3A4 кетоконазол (400 мг/сут) повышает концентрацию зипрасидона в сыворотке крови менее чем на 40%. При ожидаемом Т_max зипрасидона концентрация в сыворотке крови S-метилдигидрозипрасидона повышается примерно на 55%, а зипрасидон-сульфоксида - на 8%. Дополнительное удлинение интервала QT не наблюдалось. Изменений фармакокинетики при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, не выявлено, поэтому коррекция дозы препаратов не требуется.

При применении зипрасидона с серотонинергическими лекарственными средствами возможно развитие серотонинового синдрома. Признаки серотонинового синдрома: спутанность сознания, ажитация, повышение температуры тела, потливость, атаксия, гиперрефлексия, миоклонус и диарея.

Циметидин - неспецифический ингибитор изофермента CYP, не оказывает значительного влияния на фармакокинетику зипрасидона.

Применение антацидов, содержащих алюминий и магний, не влияет на фармакокинетику зипрасидона.

Бензатропин, пропранолол, лоразепам не влияют на фармакокинетические показатели концентрации зипрасидона в сыворотке крови.

Не влияет на фармакокинетику лития.

Одновременное применение зипрасидона и карбамазепина в дозе 200 мг 2 раза в сут в течение 21 дня, привело к снижению концентрации зипрасидона примерно на 35%.

Учитывая направленное действие зипрасидона на ЦНС, необходимо соблюдать осторожность при его комбинированном применении с другими лекарственными средствами, угнетающими деятельность ЦНС, в том числе и алкоголем.

Применение зипрасидона не вызывает значимых изменений фармакокинетики эстрогенов (этинилэстрадиола, субстрата CYP3A4) или прогестерона.

Максимальное, подтвержденное, однократное применение зипрасидона составило 12800 мг. В этом случае были отмечены экстрапирамидные расстройства и удлинение интервала QT446 мсек (без выявленных осложнений или негативного влияния на сердечно-сосудистую систему). В целом, наиболее частыми симптомами при передозировке являются экстрапирамидные расстройства, сонливость и тревога.

Снижение болевой чувствительности, судороги или дистонические реакции в области головы и шеи, вследствие передозировки, могут создать риск аспирации при вызванной рвоте.

Лечение: специфического антидота нет.

При острой передозировке следует обеспечить проходимость дыхательных путей, адекватную вентиляцию и оксигенацию легких. Возможно промывание желудка (после интубации, если больной находится без сознания) и применение активированного угля в сочетании со слабительными лекарственными средствами. Необходим контроль функций сердечнососудистой системы, включая непрерывную регистрацию ЭКГ с целью выявления возможных аритмий.

Гемодиализ малоэффективен.