Вескомид и Телсартан АМ

Злокачественные опухоли яичка, рак яичника, рак шейки матки, рак молочной железы, рак легкого (немелкоклеточный и мелкоклеточный), саркомы мягких тканей (включая остеосаркому и рабдомиосаркому), саркома Юинга, рак поджелудочной железы, неходжкинские лимфомы, лимфогрануломатоз.

• артериальная гипертензия у пациентов, АД которых недостаточно контролируется телмисартаном или амлодипином в монотерапии;
• артериальная гипертензия у пациентов, которым показана комбинированная терапия;
• пациентам с артериальной гипертензией, получающим телмисартан и амлодипин в виде отдельных таблеток, в качестве замены данной терапии.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, вне зависимости от приема пищи.

Данную комбинацию можно назначать пациентам, получающим телмисартан и амлодипин в тех же дозах в виде отдельных таблеток, для удобства терапии и увеличения приверженности лечению.

Препарат можно назначать пациентам, у которых применение одного амлодипина или одного телмисартана не приводит к адекватному контролю АД. Пациенты, принимающие амлодипин в дозе 10 мг, у которых отмечаются побочные реакции, ограничивающие прием препарата, например, периферические отеки, могут перейти на прием данной комбинации в дозе 40/5 мг 1 раз/сут, что позволит уменьшить дозу амлодипина, но не снизит общий ожидаемый антигипертензивный эффект.

Лечение артериальной гипертензии у пациента можно начинать с применения данной комбинации в том случае, когда предполагается, что достижение контроля АД с помощью какого-либо одного препарата маловероятно. Обычная начальная доза препарата - 40/5 мг 1 раз/сут. Пациенты, у которых необходимо более значительное снижение АД, могут начинать прием препарата в дозе 80/5 мг 1 раз/сут.

Если, по крайней мере, через 2 недели лечения потребуется дополнительное снижение АД, дозу препарата можно постепенно увеличивать до максимальной - 80/10 мг 1 раз/сут.

Препарат можно применять вместе с другими гипотензивными препаратами.

У пациентов с нарушениями функции почек, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется. Амлодипин и телмисартан не удаляются из организма при проведении гемодиализа.

У пациентов с легкой или умеренной степенью нарушения функции печени препарат следует применять с осторожностью. Доза телмисартана не должна превышать 40 мг 1 раз/сут.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция дозы.

Повышенная чувствительность к ифосфамиду; обструкция мочевыводящих путей; тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, ранее леченных цитотоксичными препаратами или лучевой терапией); цистит, острые инфекционные заболевания; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: гипопротеинемия (гипоальбуминемия), нарушение электролитного баланса, пожилой возраст, иммуносупрессия, сахарный диабет, нарушение функции печени, хроническая печеночная недостаточность, метастазы в головной мозг, церебральные симптомы, нарушение функции почек и/или затрудненное мочеиспускание, активные инфекции мочевых путей, ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими), опоясывающий герпес, предшествующая лучевая терапия, ослабленные пациенты.

• обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• обструкция выводящего тракта левого желудочка (в т.ч. высокая степень аортального стеноза);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесенного острого инфаркта миокарда;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• шок;
• непереносимость фруктозы и синдром нарушения всасывания глюкозы/галактозы или дефицит сахаразы/изомальтазы;
• беременность;
• период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к активным компонентам или вспомогательным веществам;
• повышенная чувствительность к другим производным дигидропиридина.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки; состоянием после трансплантации почки; сниженным ОЦК и/или гипонатриемией; двойной блокадой РААС; другими состояниями, характеризующимися активацией РААС; первичным альдостеронизмом; стенозом аортального и митрального клапана, обструктивной гипертрофической кардиомиопатией; сердечной недостаточностью; гиперкалиемией; сахарным диабетом с дополнительным сердечно-сосудистым риском (т.е. сопутствующим заболеванием коронарных артерий /ИБС/); в течение 1 месяца после острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии.

Инфекции и инвазии: часто - инфекции.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия.

Со стороны нервной системы: очень часто - нейротоксичность в отношении ЦНС; нечасто - периферическая нейропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - кардиотоксичность, артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; нечасто - диарея, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности ферментов печени (АЛТ, ACT, ЩФ, ЛГД и ГГТ), повышение концентрации билирубина, желтушность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; очень редко - дерматит, папулезная сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - геморрагический цистит, дизурия, частое мочеиспускание и другие симптомы воспаления мочевого пузыря (кровь в моче, болезненное мочеиспускание), нарушение функции почек (повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, снижение клиренса креатинина, глюкозурия), протеинурия; метаболический ацидоз.

Общие реакции: часто - флебит, нейтропеническая лихорадка; нечасто - повышенная утомляемость; частота неизвестна - дисфория.

Частота возникновения побочных эффектов определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нечасто - инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей; редко - сепсис, в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности.

Психические нарушения: редко - депрессия, беспокойство, бессонница; частота неизвестна - лабильность настроения, спутанное сознание.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - сонливость, мигрень, головная боль, парестезии; редко - понижение чувствительности или резистентность к внешним факторам, нарушение вкуса, обморок, тремор, периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - вертиго; частота неизвестна - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, ощущение сердцебиения, тахикардия, выраженное снижение АД, ортостастическая гипотензия; редко - инфаркт миокарда; частота неизвестна - аритмия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, одышка; частота неизвестна - ринит.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе, диарея, тошнота, метеоризм; редко - рвота, диспепсия, дискомфорт в области желудка, нарушения функции печени, повышение активности печеночных ферментов; частота неизвестна - изменения ритма дефекации, панкреатит, гастрит, гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз (главным образом отражающих холестаз).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожный зуд, гипергидроз; частота неизвестна - алопеция, пурпура, обесцвечивание кожи, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, реакция фотосенсибилизации, васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, спазмы мышц (судороги икроножных мышц), миалгия; редко - боль в сухожилиях (симптомы, напоминающие тендинит).

Со стороны мочевыделительной системы: редко - никтурия; частота неизвестна - нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность, нарушения мочеиспускания, учащенное мочеиспускание.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция.

Аллергические реакции: редко - крапивница, ангионевротический отек.

Лабораторные и инструментальные исследования: нечасто - гиперкалиемия; редко - повышение концентрации мочевой кислоты в крови, повышение уровня креатинина в крови и КФК), снижение гемоглобина (анемия, слабость), гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом), эозинофилия, тромбоцитопения; частота неизвестна - лейкопения, гипергликемия.

Прочие: часто - периферические отеки; нечасто - астения (слабость), боль в грудной клетке, боль в спине, повышенная утомляемость, отеки; редко - недомогание, гриппоподобный синдром, ощущение прилива крови к лицу, гипертрофия десен, сухость во рту, боль в нижних конечностях; частота неизвестна - боль, увеличение массы тела, уменьшение массы тела, гинекомастия.

Побочные эффекты, о которых сообщалось при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или телмисартана), могут усиливаться при применении комбинированного препарата, даже если они не наблюдались в клинических исследованиях или во время постмаркетингового периода.

Периферические отеки, дозозависимый побочный эффект амлодипина, наблюдались у пациентов, которые получали комбинацию телмисартана и амлодипина, реже, чем у пациентов, получавших только амлодипин.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, производное оксазафосфоринов. Механизм действия связан с алкилированием нуклеофильных центров, образованием перекрестных сшивок в молекулах ДНК и РНК и блокированием митотического деления клеток.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий активные компоненты с дополняющим друг друга гипотензивным действием: амлодипин (блокатор кальциевых каналов) и телмисартан (антагонист рецепторов ангиотензина II). Комбинация этих веществ обладает аддитивным гипотензивным действием, снижая АД в большей степени, чем каждый компонент по отдельности.

Амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим эффектом на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Механизм антиангинального действия амлодипина до конца не изучен, предположительно он связан со следующими эффектами: вызывает расширение периферических артериол, снижая ОПСС - постнагрузку, что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде; вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в интактных, так и в ишемизированных участках миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард, в т.ч. у пациентов со стенокардией Принцметала. Амлодипин уменьшает выраженность гипертрофии левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием.

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД (в положении лежа и стоя) в течение 24 ч. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно. У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз/сут повышает толерантность к физической нагрузке, время до развития приступа стенокардии и до ишемической депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина (короткодействующие формы). Амлодипин не оказывает нежелательного влияния на липидный обмен и не вызывает изменения липидного профиля плазмы крови. Амлодипин можно применять у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

При однократном приеме внутрь эффект амлодипина начинается через 2-4 ч и сохраняется в течение 24 ч. Максимальный гипотензивный эффект достигается не ранее 4 недель от начала приема препарата. Гемодинамические эффекты препарата сохраняются неизменными при долгосрочном применении.

Телмисартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT₁), эффективный при приеме внутрь. Обладает высоким сродством к подтипу AT₁-рецепторов ангиотензина II, через которые реализуется действие ангиотензина II. Вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан связывается только с подтипом AT₁-рецепторов ангиотензина II. Связывание носит длительный характер. Не обладает сродством к другим рецепторам, в т.ч. к АТ₂-рецептору. Снижает концентрацию альдостерона в крови, не ингибирует ренин в плазме крови и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует АПФ (кининаза II), фермент, который также разрушает брадикинин, поэтому усиление вызываемых брадикинином побочных эффектов не ожидается.

У пациентов телмисартан в дозе 80 мг полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Начало гипотензивного действия отмечается в течение 3 ч после первого приема телмисартана. Действие препарата сохраняется в течение 24 ч и остается значимым до 48 ч. Выраженный гипотензивный эффект обычно развивается через 4-8 недель после регулярного приема.

У пациентов с артериальной гипертензией, телмисартан снижает систолическое и диастолическое АД, не оказывая влияния на ЧСС. В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному уровню без развития синдрома отмены.

Активное вещество представляет собой пролекарство (неактивная транспортная форма).

Через несколько минут после в/в введения ифосфамид определяется в органах и тканях. Связывание с белками плазмы низкое. Объем распределения примерно соответствует общему объему жидкости в организме и достигает 0.5-0.8 л/кг. Неизмененный ифосфамид может проникать через ГЭБ. Способность активных метаболитов ифосфамида проникать через ГЭБ окончательно не выяснена.

После в/в введения ифосфамид метаболизируется в фармакологически активный метаболит 4-гидроксиифосфамид.

Ифосфамид и его метаболит выводятся, в основном, почками. T_1/2 ифосфамида и его 4-гидроксиметаболита составляет 4-8 ч. При однократном введении около 80% дозы ифосфамида выводится в течение 24 ч. Около 80 % введенной дозы выводится в виде метаболитов. Значительное количество неизмененного ифосфамида обнаруживается в спинномозговой жидкости, видимо, вследствие высокой лиофильности вещества. Почечный клиренс составляет 6-22 мл/мин.

Скорость и степень всасывания препарата эквивалентны биодоступности телмисартана и амлодипина в случае их применения в виде отдельных таблеток.

Амлодипин

После приема внутрь амлодипин медленно и почти полностью абсорбируется из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. С_max в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая - в крови. Большая часть амлодипина, находящегося в крови (97.5%), связывается с белками плазмы крови. C_ss в плазме крови достигаются через 7-8 дней постоянного приема амлодипина. Амлодипин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения" через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

После однократного приема амлодипина Т_1/2 варьирует от 35 до 50 ч, при повторном применении составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг). Амлодипин не удаляется при гемодиализе.

Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция амлодипина в организме будет выше (увеличивается до 60 ч).

Телмисартан

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность - 50%. При приеме одновременно с пищей снижение AUC колеблется от 6% (при дозе 40 мг) до 19% (при дозе 160 мг). Через 3 ч после приема внутрь концентрация в плазме крови выравнивается, независимо от приема пищи. C_max в плазме крови и, в меньшей степени, AUC увеличиваются непропорционально величине дозы. Связывание с белками плазмы крови - 99.5%, в основном с альбумином и альфа-1-гликопротеином. Среднее значение кажущегося V_d в равновесном состоянии - 500 л.

Метаболизируется путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Метаболиты фармакологически неактивны. T_1/2 - более 20 ч. Выводится через кишечник в неизмененном виде, выведение почками - менее 2%. Общий плазменный клиренс высокий (900 мл/мин) по сравнению с печеночным кровотоком (около 1500 мл/мин).

Ифосфамид противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщинам детородного возраста необходимо применять надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и на протяжении 3 мес после его завершения.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие ифосфамида.

Применение препарата противопоказано при беременности и в период лактации.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых дозах и схемах терапии.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Лечение ифосфамидом может вызывать миелосупрессию и значительное подавление иммунного ответа, что может привести к серьезным инфекциям, включая пневмонию и другие бактериальные, грибковые, вирусные или паразитарные инфекции, а также к сепсису и септическому шоку. Поступали сообщения о летальных исходах миелосупрессии и связанным с ней развитием тяжелых инфекций на фоне применения ифосфамида.

Ифосфамид следует применять с особой осторожностью у пациентов с нарушением функции костного мозга, тяжелой иммуносупрессии и при наличии инфекций.

Учитывая нежелательные эффекты ифосфамида на ЦНС, пациентам следует вовремя принимать противорвотные средства. При этом из-за возможного аддитивного эффекта лекарственные средства, действующие на ЦНС (противорвотные, седативные, наркотические анальгетики или антигистаминные препараты) необходимо применять с особой осторожностью. В случае развития ифосфамид-индуцированной энцефалопатии их прием следует, по возможности, прекратить.

До начала лечения ифосфамидом следует оценить гломерулярную и тубулярную функции почек и мониторировать их состояние во время и после лечения. При терапии ифосфамидом необходимо регулярно контролировать мочевой осадок на предмет присутствия эритроцитов и других признаков уро- или нефротоксичности. Рекомендуется проведение тщательного клинического контроля биохимии сыворотки и мочи, включая фосфор, калий и другие лабораторные параметры, применяемые для идентификации нефротоксичности и уротелиальной токсичности. По показаниям следует назначать соответствующую заместительную терапию.

Возможность применения ифосфамида у пациентов с имеющимися повреждениями почек или снижением функции почек следует рассматривать индивидуально, внимательно оценив отношение ожидаемой пользы к потенциальному риску. У пациентов, получавших терапию ифосфамидом, наблюдался некроз почечной паренхимы и тубулярный некроз. Очень распространены нарушения гломерулярной и/или тубулярной функции почек, появляющиеся после применения ифосфамида. Тубулярные повреждения могут быть выявлены во время терапии ифосфамидом, через несколько месяцев или даже лет после прекращения лечения.

Факторами риска развития нефротоксичности являются применение высоких кумулятивных доз ифосфамида, наличие почечной патологии, предварительная или сопутствующая терапия потенциально нефротоксическими препаратами, ранний возраст у детей (до 5 лет), отсутствие одной почки как у пациентов с опухолями почек, так и у тех, кому проводилось облучение области почек или унилатеральная нефрэктомия. При лечении ифосфамидом таких пациентов необходимо соблюдать осторожность.

Риск развития геморрагического цистита повышается при использовании высоких однократных доз по сравнению с фракционированным введением. Есть данные о развитии геморрагического цистита после однократного применения ифосфамида. Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид всегда необходимо применять в комбинации с месной. Месна значительно снижает частоту и выраженность геморрагического цистита и не оказывает влияния на терапевтическое действие ифосфамида.

До начала терапии ифосфамидом должны быть исключены или устранены любые нарушения проходимости мочевыводящих путей, цистит и другие инфекции почек и мочевыводящих путей, а также дисбаланс электролитов.

При длительном применении ифосфамида очень важно обеспечить регулярный контроль функции почек, диуреза и мочевого осадка, особенно у детей. Необходимо уделять особое внимание достаточной гидратации и регулярному опорожнению мочевого пузыря.

В случае развития нефропатии и дальнейшего продолжения терапии ифосфамидом следует ожидать развития необратимого повреждения почек. При решении вопроса о продолжении лечения ифосфамидом следует тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска.

Сообщалось о летальных исходах кардиотоксического действия ифосфамида. Риск развития кардиотоксических эффектов ифосфамида зависит от дозы и увеличивается у пациентов с предварительным или сопутствующим лечением другими кардиотоксическими препаратами или применением облучения области сердца и, возможно, при нарушении функции почек. В связи с этим необходимо соблюдать особую осторожность при применении ифосфамида у пациентов, имеющих факторы риска развития кардиотоксичности, и у пациентов с заболеваниями сердца. Требуется проводить регулярный контроль электролитного баланса.

Отмечались летальные случаи легочной токсичности, приводившей к дыхательной недостаточности. Сообщается, что на фоне лечения ифосфамидом развиваются интерстициальный пневмонит и пневмосклероз, а также другие формы легочной токсичности.

Подобно любой цитотоксической терапии, лечение ифосфамидом связано с риском развития вторичных опухолей и их клеток-предшественников. Вторичное озлокачествление может развиться даже через несколько лет после прекращения химиотерапии. В частности, повышается риск развития миелодиспластических изменений и их прогрессии в острые лейкозы. Другими злокачественными опухолями, о которых сообщалось после использования ифосфамида или терапевтических схем с его применением, являются лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы.

Ифосфамид обладает мутагенным потенциалом и генотоксичностью в отношении мужских и женских половых клеток. Женщины не должны беременеть во время лечения ифосфамидом. В случае выявления беременности во время терапии настоятельно рекомендуется генетическое консультирование. Мужчин, которым должен быть назначен ифосфамид, необходимо информировать о консервации спермы перед началом лечения и о том, что им не следует зачинать детей ни во время терапии, ни как минимум в течение 6 мес после ее окончания. Необходимо пользоваться надежными средствами контрацепции во время лечения ифосфамидом. Длительность периода контрацепции после химиотерапии должна определяться в соответствии с прогнозом основного заболевания и желанием родителей иметь детей. В этом случае показано генетическое консультирование.

Ифосфамид влияет на процессы оогенеза и сперматогенеза. Известны случаи аменореи, азооспермии и бесплодия у обоих полов. Развитие бесплодия, вероятно, зависит от дозы ифосфамида, продолжительности терапии и состояния функции половых желез во время лечения. У некоторых пациентов развившееся бесплодие может стать необратимым. Сообщалось о развитии аменореи у пациенток, получавших ифосфамид.

Постоянная химиотерапия повышает риск аменореи у пожилых женщин. У девочек, леченых ифосфамидом в период до полового созревания, могут в дальнейшем нормально развиваться вторичные половые признаки, регулярные менструации и способность к зачатию. Однако у девочек с сохранной функцией яичников после завершения лечения существует повышенный риск развития преждевременной менопаузы.

У мужчин, леченых ифосфамидом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, хотя половая функция и либидо как правило, не затрагиваются.

У мальчиков, леченых ифосфамидом в период до полового созревания, могут нормально развиваться вторичные половые признаки, но может развиваться и олигоспермия или азооспермия. Также вероятно развитие некоторой степени атрофии яичек.

Азооспермия может быть обратимой у некоторых пациентов, хотя восстановление нормального сперматогенеза может занять несколько лет. В соответствии с имеющимися наблюдениями мужчины, получавшие лечение ифосфамидом, впоследствии становились отцами.

Ифосфамид может влиять на процесс нормального заживления ран.

Возможность применения ифосфамида у пациентов с печеночной недостаточностью следует рассматривать индивидуально. При принятии решения о проведении терапии ифосфамидом следует тщательно контролировать состояние этих пациентов. Поражение печени, особенно тяжелое, может быть связано со снижением активации ифосфамида, что может повлиять на эффективность терапии.

Употребление этанола повышает риск развития нарушений функции печени.

При подборе дозы и проведении мониторинга токсичности ифосфамида у пожилых пациентов следует учитывать сниженную функцию печени, почек, сердца и других органов, а также сопутствующие заболевания или применение других видов терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время проведения терапии ифосфамидом возможны тошнота и рвота, а также явления энцефалопатии, что может влиять на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами. Поэтому пациентам, получающим ифосфамид, следует избегать вождения автотранспорта и занятий другими видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Препарат менее эффективен при лечении пациентов негроидной расы (в этой популяции обычно снижено активность ренина в крови).

У некоторых пациентов, вследствие подавления РААС, особенно при применении комбинации средств, действующих на эту систему, нарушается функция почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому терапия, сопровождающаяся подобной двойной блокадой РААС, должна проводиться строго индивидуально и при тщательном контроле функции почек (в т.ч. периодический мониторинг содержания калия и креатинина в сыворотке крови). В случаях зависимости сосудистого тонуса и функции почек преимущественно от активности РААС (например, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, или заболеваниями почек, в т.ч. при стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки), назначение препаратов, влияющих на эту систему, может сопровождаться развитием острой артериальной гипотензии, гиперазотемии, олигурии, и, в редких случаях, острой почечной недостаточности.

У пациентов с сахарным диабетом и дополнительным сердечно-сосудистым риском (ИБС) риск фатального инфаркта миокарда и внезапной сердечно-сосудистой смерти могут быть увеличены при лечении антигипертензивными средствами, такими как антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы АПФ. У пациентов с сахарным диабетом ИБС может протекать бессимптомно, вследствие чего может быть не диагностированной. Перед началом лечения препаратом пациенты с сахарным диабетом должны пройти соответствующую диагностику (например, пробу с физической нагрузкой) для диагностирования и лечения ИБС.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует принимать во внимание, что во время лечения могут отмечаться такие нежелательные эффекты, как обморок, сонливость или головокружение. Поэтому во время управления автотранспортом или механизмами следует соблюдать осторожность.

Возможно усиление гематотоксичности и/или иммуносупрессии при совместном применении ифосфамида и ингибиторов АПФ, карбоплатина, цисплатина и натализумаба. Комбинация ифосфамида с антрациклинами или с облучением области сердца может приводить к повышению кардиотоксичности.

При комбинированном применении ифосфамида и амиодарона, Г-КСФ, (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), Г-МКСФ (гранулоцитарно- моноцитарный колониестимулирующий фактор) может увеличиваться легочная токсичность.

Повышенная нефротоксичность может быть результатом совместного применения ифосфамида с ацикловиром, аминогликозидами, амфотерицином В, карбоплатином и цисплатином.

Комбинированное применение ифосфамида с бусульфаном, а также при облучении области мочевого пузыря может приводить к повышению риска развития геморрагического цистита.

При совместном применении ифосфамида с противорвотными средствами, антигистаминными препаратами, наркотическими анальгетиками и седативными препаратами могут проявляться дополнительные побочные эффекты со стороны ЦНС.

Следует учитывать возможность усиленного образования цитотоксичных метаболитов в случае предшествующего или сопутствующего применения карбамазепина, ГКС, рифампицина, фенобарбитала, бензодиазепинов, хлоралгидрата, фенитоина и препаратов зверобоя продырявленного.

Одновременное применение ифосфамида и ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кетоконазол, флуконазол и итраконазол, может привести к увеличению образования метаболитов ифосфамида, обладающих нейротоксичностью в отношении ЦНС и нефротоксичностью.

В случаях, когда ифосфамид вводили до инфузии доцетаксела, отмечалось увеличение желудочно-кишечной токсичности.

У пациентов, получающих ифосфамид и варфарин, отмечалось увеличение международного нормализованного отношения.

Можно ожидать, что ифосфамид, являясь иммуносупрессором, снижает ответ организма на вакцинацию. Использование живых вакцин может привести к инфекции, вызванной вакциной.

Сопутствующее применение тамоксифена и ифосфамида может увеличить риск тромбоэмболических осложнений.

Вызванная цисплатином потеря слуха может усугубляться при одновременном применении ифосфамида.

Образование активных метаболитов иринотекана может снижаться при одновременном применении с ифосфамидом.

Следует учитывать усиление миелотоксичности ифосфамида вследствие взаимодействия с другими цитостатическими препаратами или облучением. Одновременное применение ифосфамида и аллопуринола или гидрохлоротиазида может также увеличивать миелосупрессивный эффект.

Предшествующее или одновременное применение нефротоксичных препаратов, таких как цисплатин, аминогликозиды, ацикловир и амфотерицин В может усиливать нефротоксичные эффекты ифосфамида и, вследствие этого, гематотоксичность и неврологическую токсичность.

Терапевтический эффект и токсичность ифосфамида могут усиливаться при одновременном применении хлорпромазина, трийодтиронина или ингибиторов альдегиддегидрогеназы таких как дисульфирам.

Грейпфрут содержит вещество, которое вызывает угнетение изоферментов цитохрома Р450, и поэтому может снижать метаболическую активацию ифосфамида и, следовательно, его эффективность. При лечении ифосфамидом пациентам следует избегать употребления в пищу грейпфрута и/или продуктов или напитков, содержащих этот фрукт.

При одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами гипотензивное действие данной комбинации может усиливаться.

Некоторые препараты, например, баклофен и амифостин, благодаря своим фармакологическим свойствам, могут усиливать гипотензивное действие данной комбинации. Кроме того, ортостатическая гипотензия может усиливаться при одновременном применении с этанолом, барбитуратами, наркотическими средствами или антидепрессантами.

При одновременном применении с кортикостероидами (для системного применения) возможно снижение гипотензивного эффекта.

Основываясь на опыте применения других средств, влияющих на РААС, одновременное применение данной комбинации и калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих добавок, калийсодержащей пищевой соли, других средств, повышающих содержание калия в крови (например, гепарина), может приводить к гиперкалиемии, поэтому следует контролировать концентрацию калия у пациентов.

Амлодипин

Одновременное применение препарата с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, т.к. у некоторых пациентов в результате повышения биодоступности амлодипина может усиливаться его антигипертензивное действие.

В исследовании у пациентов пожилого возраста было показано, что дилтиазем ингибирует метаболизм амлодипина, вероятно оказывая влияние на CYP3A4 (концентрация амлодипина в плазме крови увеличивается примерно на 50% и усиливается эффект амлодипина). Нельзя исключить, что более активные ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут увеличивать концентрацию амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем.

Совместное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Показано регулярное медицинское наблюдение. Во время применения индукторов CYP3A4, а также после их отмены рекомендуется (по возможности) изменение дозы амлодипина.

Совместное применение симвастатина в дозе 80 мг с амлодипином, вне зависимости от дозы, способствует увеличению экспозиции симвастатина до 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут.

При одновременном применении амлодипина и силденафила показано, что каждый препарат оказывал независимое гипотензивное действие.

Телмисартан

При одновременном применении телмисартана с другими гипотензивными средствами возможно усиление гипотензивного эффекта. В одном исследовании при комбинированном применении телмисартана и рамиприла наблюдалось повышение AUC_0-24 и C_max рамиприла и рамиприлата в 2.5 раза.

При одновременном применении телмисартана с дигоксином отмечено увеличение концентрации дигоксина в плазме крови в среднем на 20% (в одном случае на 39%). При одновременном назначении телмисартана и дигоксина целесообразно проводить периодическое определение концентрации дигоксина в крови.

При одновременном применении телмисартана с препаратами лития отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в крови, сопровождающееся токсическими явлениями при приеме ингибиторов АПФ. В редких случаях подобные изменения зарегистрированы при назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II, в частности, телмисартана. При одновременном назначении препаратов лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II рекомендуется проводить определение содержания лития в крови.

Одновременное применение телмисартана с НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах (≥3 мг/сут), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, может вызывать развитие острой почечной недостаточности у пациентов со сниженным ОЦК. Препараты, влияющие на активность РААС, в т.ч. телмисартан, могут обладать синергическим эффектом. У пациентов, получающих НПВП и телмисартан, следует компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек, как в начале, так и в процессе лечения.

При одновременном применении НПВП и гипотензивных препаратов, подобных телмисартану, сообщалось об уменьшении гипотензивного эффекта посредством ингибирования сосудорасширяющего эффекта простагландинов.