Вессел Дуэ Ф и Цепим

• ангиопатии с повышенным риском тромбообразования, в т.ч. после перенесенного инфаркта миокарда;
• нарушение мозгового кровообращения, включая острый период ишемического инсульта и период раннего восстановления;
• дисциркуляторная энцефалопатия, обусловленная атеросклерозом, сахарным диабетом, артериальной гипертензией;
• сосудистая деменция;
• окклюзионные поражения периферических артерий как атеросклеротического, так и диабетического генеза;
• флебопатии, тромбозы глубоких вен;
• микроангиопатии (нефропатия, ретинопатия, невропатия);
• макроангиопатии при сахарном диабете (синдром диабетической стопы, энцефалопатия, кардиопатия);
• тромбофилические состояния, антифосфолипидный синдром (назначают совместно с ацетилсалициловой кислотой, а также вслед за низкомолекулярными гепаринами);
• лечение гепарин-индуцированной тромботической тромбоцитопении (поскольку препарат не вызывает и не усугубляет ее).

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• пневмония (среднетяжелая и тяжелая), вызванная Streptococcus pneumoniae (в т.ч. случаи ассоциации с сопутствующей бактериемией), Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae или Enterobacter spp.;
• фебрильная нейтропения (эмпирическая терапия);
• осложненные и неосложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis;
• неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes;
• осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Bacteroides fragilis.

Профилактика инфекций при проведении полостных хирургических операций.

Лечение обычно начинают с парентерального введения препарата. Раствор для в/в и в/м введения назначают по 1 амп./сут в течение 15-20 дней. Затем терапию следует продолжить препаратом в форме капсул - по 1-2 капс. 2 раза/сут, до приема пищи, в течение 30-40 дней.

Полный курс лечения следует повторять не менее 2 раз в год.

В зависимости от результатов клинико-диагностического обследования пациента, по усмотрению врача, режим дозирования может быть изменен.

Назначают в/в (струйно и капельно) и реже - в/м (только при осложненных или неосложненных инфекциях мочевыводящих путей легкой и средней тяжести, вызванных Escherichia coli).

Дозы и путь введения препарата варьируют в зависимости от чувствительности микроорганизмов возбудителей, тяжести инфекции, а также состояния функции почек у больного.

Пневмония (среднетяжелая и тяжелая), вызванная Streptococcus pneumoniae (в т.ч. случаи ассоциации с сопутствующей бактериемией), Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae или Enterobacter spp. - в/в по 1-2 г каждые 12 ч в течение 10 дней.

Фебрильная нейтропения (эмпирическая терапия) - в/в по 2 г каждые 8 ч в течение 7 дней или до разрешения нейтропении.

Осложненные или неосложненные инфекции мочевыводящих путей легкой и средней тяжести, вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis - в/в или в/м (только для инфекций, вызванных Escherichia coli) по 0.5-1 г каждые 12 ч в течение 7-10 дней.

Тяжелые осложненные или неосложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), вызванные Escherichia coli или Klebsiella pneumoniae - в/в по 2 г каждые 12 ч в течение 10 дней.

Среднетяжелые и тяжелые инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes - в/в по 2 г каждые 12 ч в течение 10 дней.

Осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Bacteroides fragilis - в/в по 2 г каждые 12 ч в течение 7-10 дней.

Для профилактики инфекции при хирургических вмешательствах на органах брюшной полости - за 60 минут до начала хирургической операции в/в вводится 2 г препарата в течение 30 минут. По окончании вливания дополнительно вводят в/в капельно 500 мг метронидазола. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с цефепимом. Инфузионную систему перед введением метронидазола следует промыть.

Во время длительных (более 12 ч) хирургических операций через 12 ч после первой дозы рекомендуется повторное в/в введение 2 г в течение 30 минут с последующим введением 500 мг метронидазола.

У детей от 2 мес до 16 лет и с массой тела до 40 кг рекомендуемый режим дозирования по всем показаниям (исключая фебрильную нейтропению) – 50 мг/кг каждые 12 ч в/в; при фебрильной нейтропении – 50 мг/кг каждые 8 ч. Продолжительность лечения такая же, как у взрослых (7-10 дней).

У больных с нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин), доза препарата должна быть скорректирована. Исходная доза цефепима должна быть такой же, как и для больных с нормальной функцией почек. Рекомендуемые поддерживающие дозы препарата представлены в таблице.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, в 1-й день вводят 1 г, затем - по 0.5 г каждые 24 ч для всех инфекций и по 1 г каждые 24 ч для лечения фебрильной нейтропении. В день проведения гемодиализа препарат вводят после окончания сеанса гемодиализа; желательно вводить цефепим каждый день в одно и то же время.

Данные по применению препарата у детей с сопутствующей хронической почечной недостаточностью отсутствуют, однако, учитывая сходство фармакокинетики у детей и у взрослых, режим дозирования (уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями) у детей с хронической почечной недостаточностью сходен с режимом дозирования у взрослых.

Правила приготовления раствора

Для приготовления раствора для в/в введения препарат растворяют в 5 мл (0.5 г) или 10 мл (1 г) стерильной воды для инъекций, 5% растворе декстрозы (глюкозы) или 0.9% растворе натрия хлорида. В/в струйно вводят в течение 3-5 минут. Для в/в инфузии приготовленный раствор смешивают с другими растворами для в/в инфузий (0.9% раствор натрия хлорида, 5% или 10% раствор декстрозы (глюкозы), раствор Рингера-лактата и 5% раствором декстрозы (глюкозы); максимальная концентрация цефепима в приготовленном растворе - 40 мг/мл) и вводят в течение не менее 30 мин.

Для приготовления раствора для в/м введения препарат растворяют в стерильной воде для инъекций, 0.9% растворе натрия хлорида, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, в 0.5% и 1% растворе лидокаина гидрохлорида (0.5 г - в 1.3 мл, 1 г - в 2.4 мл).

• геморрагический диатез и заболевания, сопровождающиеся пониженной свертываемостью крови;
• I триместр беременности;
• гиперчувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: при совместном применении с антикоагулянтами следует контролировать параметры свертываемости крови.

• детский возраст до 2 месяцев (для в/в введения) (безопасность и эффективность у детей младше 2 месяцев не установлена);
• детский возраст до 12 лет (для в/м введения);
• повышенная чувствительность к компонентам, входящим в состав препарата (в т.ч. к цефалоспоринам, пенициллинам и другим бета-лактамным антибиотикам).

С осторожностью: заболевания ЖКТ (в т.ч. в анамнезе) - псевдомембранозный колит, язвенный колит, региональный энтерит или антибиотико-ассоциированный колит; хроническая почечная недостаточность.

По данным клинических исследований

Данные о частоте развития нежелательных лекарственных реакций, связанных с применением сулодексида, были получены в ходе клинических исследований с участием пациентов, проходивших лечение стандартными дозами препарата при обычной продолжительности курса терапии.

Нежелательные реакции, связанные с применением сулодексида, были классифицированы по системно-органным классам и распределены по частоте возникновения в следующем порядке: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны нервной системы: нечасто – головная боль; очень редко – потеря сознания.

Со стороны органа слуха: часто – головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто – боль в верхней части живота, диарея, тошнота; нечасто – ощущение дискомфорта в животе, диспепсия, метеоризм, рвота; очень редко – желудочное кровотечение.

Аллергические реакции: часто – кожная сыпь различной локализации; нечасто – экзема, эритема, крапивница.

Прочие: нечасто – боль в месте инъекции, гематома в месте инъекции; очень редко – периферический отек.

По данным пострегистрационных наблюдений

В ходе пострегистрационного применения сулодексида были зарегистрированы дополнительные нежелательные явления. Частота данных нежелательных эффектов не может быть оценена в связи с тем, что информация о них поступает в виде спонтанных сообщений. Соответственно, частота этих нежелательных явлений классифицируется как "неизвестная" (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).

При парентеральном применении препарата

Со стороны психики: дереализация.

Со стороны нервной системы: судороги, тремор.

Со стороны органа зрения: зрительные нарушения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, приливы.

Со стороны дыхательной системы: кровохарканье.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд, пурпура, генерализованная эритема.

Со стороны мочевыделительной системы: стеноз шейки мочевого пузыря, дизурия.

Прочие: боль в груди, боль, жжение в месте инъекции.

При применении препарата внутрь

Частота неизвестна: анемия, нарушения метаболизма плазменных белков, расстройства ЖКТ, мелена, ангионевротический отек, экхимоз, отек наружных половых органов, генитальная эритема, полименорея.

Аллергические реакции: кожная сыпь (в т.ч. эритематозные высыпания), зуд, лихорадка, анафилактоидные реакции, эозинофилия, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона); редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, чувство беспокойства, спутанность сознания, судороги, энцефалопатия (при отсутствии коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек).

Со стороны половой системы: вагинит.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек.

Со стороны пищеварительноый системы: орофарингеальный кандидоз, диарея, тошнота, рвота, запор или понос, боль в животе, диспепсия, псевдомембранозный колит, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гипербилирубинемия.

Со стороны органов кроветворения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, панцитопения, гемолитическая анемия, кровотечения.

Со стороны дыхательной системы: кашель, боль в груди.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, одышка, периферические отеки.

Лабораторные показатели: снижение гематокрита, увеличение протромбинового времени, повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия, гиперкальциемия, положительный тест Кумбса (без гемолиза).

Местные реакции: при в/в введении - флебиты; при в/м - гиперемия и болезненность в месте введения.

Прочие: боль в горле, боль в груди, повышенное потоотделение, боли в спине, астения, развитие суперинфекции.

Вессел Дуэ Ф (сулодексид) является биологическим лекарственным препаратом, представляющим собой естественную смесь гликозаминогликанов (ГАГ): гепариноподобной фракции с молекулярной массой 8000 дальтон (80%) и дерматансульфата (20%).

Механизм действия сулодексида обусловлен двумя основными свойствами: быстродействующая гепариноподобная фракция обладает сродством к антитромбину III (ATIII), а дерматановая – к кофактору II гепарина (KГII).

Оказывает ангиопротекторное, профибринолитическое, антикоагулянтное, антитромботическое действие.

Ангиопротекторное действие связано с восстановлением структурной и функциональной целостности клеток эндотелия сосудов, восстановлением нормальной плотности отрицательного электрического заряда пор базальной мембраны сосудов. Кроме того, препарат нормализует реологические свойства крови за счет снижения уровня триглицеридов (стимулирует липолитический фермент – липопротеинлипазу, гидролизующую триглицериды, входящие в состав ЛПНП).

Эффективность применения препарата при диабетической нефропатии определяется способностью сулодексида уменьшать толщину базальной мембраны и продукцию экстрацеллюлярного матрикса за счет снижения пролиферации клеток мезангиума.

Профибринолитическое действие обусловлено повышением в крови уровня тканевого активатора плазминогена и снижением содержания его ингибитора.

Антикоагулянтное действие раствора для в/в и в/м введения, которое слабо выражено в предлагаемой дозе (1 ампула/сут), проявляется за счет сродства к антитромбину и кофактору II гепарина, который последовательно снижает концентрации активированного фактора Х и тромбина.

Антитромботическая активность – результат всех видов действия, которые сулодексид оказывает на сосудистую стенку (ангиопротекторное действие), фибринолиз (профибринолитическое действие), свертывание крови (слабовыраженное антикоагулянтное действие) и ингибирование адгезии тромбоцитов.

После перорального применения в рекомендуемой дозе количество сулодексида и его производных после эффекта "первого прохождения" достаточно для индуцирования антитромбинового действия без влияния на обычные параметры коагуляции (АЧТВ, тромбиновое время, активированный фактор X). Таким образом, можно предположить, что сулодексид при пероральном применении не имеет антикоагулянтного действия.

Антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы цефалоспоринов IV поколения для инъекций. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, в т.ч. штаммов, резистентных к аминогликозидам и/или цефалоспориновым антибиотикам III поколения.

Высокоустойчив к гидролизу большинством плазмидных и хромосомных β-лактамаз и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки. Внутри бактериальной клетки молекулярной мишенью является пенициллин-связывающие белки.

Активен in vivo и in vitro в отношении грамположительных аэробов: Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (группа A), Streptococcus viridans; грамотрицательных аэробов: Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa.

In vitro активен в отношении грамположительных аэробов: Staphylococcus epidermidis (только метициллин-чувствительные штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae (группа В); грамотрицательных аэробов: Acinetobacter lwoffii, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter agglomerans, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia marcescens.

Устойчивы к цефепиму: большинство штаммов Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), метициллин-резистентные стафилококки, Stenotrophomonas maltophilia (ранее известная как Xanthomonas maltophilia), Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.

Всасывание

Абсорбция сулодексида, назначаемого в/в или в/м довольно быстрая и зависит от скорости кровообращения в месте инъекции. Концентрация сулодексида в плазме после в/в болюсного введения в однократной дозе 50 мг после 15, 30 и 60 мин составляла 3.86 ± 0.37 мг/л, 1.87 ± 0.39 мг/л и 0.98 ± 0.09 мг/л соответственно.

При пероральном применении сулодексид всасывается из тонкого кишечника. После приема внутрь меченого препарата первый пик сулодексида в плазме крови наблюдается через 2 ч, второй – от 4 до 6 ч, после чего препарат больше не обнаруживается в плазме; концентрация восстанавливается через приблизительно 12 ч, а затем остается постоянной примерно до 48-го часа.

Распределение, метаболизм и выведение

Сулодексид распределяется в эндотелии сосудов в концентрации 20-30 раз превышающей концентрацию в других тканях. При приеме внутрь постоянный уровень в плазме крови обнаруживается через 12 ч, вероятно, из-за медленного высвобождения препарата органами поглощения и, в частности, эндотелием сосудов.

Метаболизируется в печени и выводится, главным образом, почками. При исследовании радиоактивного меченного препарата 55.23% сулодексида выделялось с мочой в течение первых 96 ч.

Всасывание

Биодоступность - 100%. TC_max после в/в введения препарата в дозе 0.5 г - к концу инфузии. TC_max после в/м введения в дозе 0.5 г - 1-2 ч. C_max при в/м введении препарат в дозах 0.5 г, 1 г и 2 г - 14 мкг/мл, 30 мкг/мл и 57 мкг/мл соответственно; при в/в введении в дозах 0.25 г, 0.5 г, 1 г и 2 г - 18 мкг/мл, 39 мкг/мл, 82 мкг/мл и 164 мкг/мл соответственно.

Время достижения средней терапевтической концентрации в плазме - 12 ч; средняя терапевтическая концентрация при в/м введении - 0.2 мкг/мл, при в/в введении - 0.7 мкг/мл.

Распределение

Высокие концентрации цефепима определяются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, экссудате волдыря, слизистом секрете бронхов, мокроте, предстательной железе, аппендиксе и желчном пузыре. V_d - 0.25 л/кг, у детей от 2 мес до 16 лет - 0.33 л/кг. Связывание с белками плазмы - 20%. Выводится с грудным молоком.

Метаболизм

Метаболизируется в печени и почках на 15%.

Выведение

T_1/2 - 2 ч, общий клиренс - 120 мл/мин, почечный клиренс - 110 мл/мин. Выводится почками, путем гломерулярной фильтрации в неизмененном виде - 85%. T_1/2 при гемодиализе - 13 ч, при непрерывном перитонеальном диализе - 19 ч.

При беременности назначается под строгим наблюдением врача. Имеется положительный опыт применения препарата с целью лечения и профилактики сосудистых осложнений у пациенток с сахарным диабетом 1 типа во II и III триместрах беременности, при развитии позднего токсикоза беременных.

При беременности применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Во время лечения препаратом в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказан в детском возрасте до 2 месяцев (для в/в введения) (безопасность и эффективность у детей младше 2 месяцев не установлена); в детском возрасте до 12 лет (для в/м введения).

У детей от 2 мес до 16 лет и с массой тела до 40 кг рекомендуемый режим дозирования по всем показаниям (исключая фебрильную нейтропению) – 50 мг/кг каждые 12 ч в/в; при фебрильной нейтропении – 50 мг/кг каждые 8 ч. Продолжительность лечения как у взрослых (7-10 дней).

Данные по применению препарата у детей с сопутствующей хронической почечной недостаточностью отсутствуют, однако, учитывая сходство фармакокинетики у детей и у взрослых, режим дозирования (уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями) у детей с хронической почечной недостаточностью сходен с режимом дозирования у взрослых.

В начале и конце лечения целесообразно определить следующие показатели: АЧТВ, антитромбин III, время кровотечения и время свертывания.

Вессел Дуэ Ф увеличивает нормальные показатели АЧТВ приблизительно в 1.5 раза.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На способность управлять транспортными средствами и механизмами препарат Вессел Дуэ Ф не влияет.

При использовании цефепима может возникнуть псевдомембранозный колит. Поэтому важно иметь в виду этот диагноз в случае возникновения диареи во время лечения препаратом. Легкие формы колита не требуют специального лечения, достаточно прекратить введение препарата; умеренные или тяжелые случаи могут потребовать специального лечения.

Возможна перекрестная гиперчувствительность у пациентов с аллергическими реакциями на пенициллины.

При сочетанной тяжелой почечной и печеночной недостаточности следует регулярно определять концентрацию препарата в плазме (проводят коррекцию дозы в зависимости от клиренса креатинина).

При длительном лечении необходим регулярный контроль периферической крови, показателей функционального состояния печени и почек.

При смешанной аэробно-анаэробной инфекции до идентификации возбудителей целесообразна комбинация с лекарственными средствами, активными в отношении анаэробов.

Больным, у которых из удаленного очага инфекции происходит менингеальная диссеминация, имеются подозрения на менингит или диагноз менингита подтвержден, следует назначить альтернативный антибиотик с подтвержденной для данной ситуации клинической эффективностью.

Возможно обнаружение положительного теста Кумбса, ложноположительного теста на глюкозу в моче.

Значимого взаимодействия препарата Вессел Дуэ Ф с другими лекарственными средствами не установлено.

При применении сулодексида не рекомендуется одновременно использовать препараты, влияющие на систему гемостаза в качестве антикоагулянтов (прямых и непрямых).

Фармацевтически несовместим с другими противомикробными лекарственными средствами и гепарином.

Диуретики, аминогликозиды, полимиксин В снижают канальцевую секрецию цефепима и повышают его концентрацию в сыворотке крови, удлиняют Т_1/2, усиливают нефротоксичность (повышается риск развития нефронекроза).

Цефепим повышает ототоксичность аминогликозидов.

НПВС, замедляя выведение цефалоспоринов, повышают риск развития кровотечения.

При одновременном назначении с бактерицидными антибиотиками (аминогликозиды) проявляется синергизм, с бактериостатическими (макролиды, хлорамфеникол, тетрациклины) - антагонизм.

Несовместим с раствором метронидазола (перед введением раствора метронидазола для профилактики инфекций при проведении хирургических вмешательств следует промыть инфузионную систему от раствора цефепима).

Во избежание возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами, растворы цефепима (как и большинства других бета-лактамных антибиотиков) не должны вводиться одновременно с растворами ванкомицина, гентамицина, тобрамицина, нетилмицина. При назначении цефепима с перечисленными препаратами следует вводить каждый антибиотик отдельно.

Симптомы: кровотечение является единственным симптомом, который может возникнуть при передозировке.

Лечение: в случае развития кровотечения необходимо введение протамина сульфата (1% раствор), применяющегося при кровотечениях, вызываемых гепарином.

Симптомы (чаще возникают у больных с хронической почечной недостаточностью): судороги, энцефалопатия, нервно-мышечное возбуждение.

Лечение: гемодиализ и поддерживающая терапия.