Вессел Дуэ Ф и Винпоцетин

• ангиопатии с повышенным риском тромбообразования, в т.ч. после перенесенного инфаркта миокарда;
• нарушение мозгового кровообращения, включая острый период ишемического инсульта и период раннего восстановления;
• дисциркуляторная энцефалопатия, обусловленная атеросклерозом, сахарным диабетом, артериальной гипертензией;
• сосудистая деменция;
• окклюзионные поражения периферических артерий как атеросклеротического, так и диабетического генеза;
• флебопатии, тромбозы глубоких вен;
• микроангиопатии (нефропатия, ретинопатия, невропатия);
• макроангиопатии при сахарном диабете (синдром диабетической стопы, энцефалопатия, кардиопатия);
• тромбофилические состояния, антифосфолипидный синдром (назначают совместно с ацетилсалициловой кислотой, а также вслед за низкомолекулярными гепаринами);
• лечение гепарин-индуцированной тромботической тромбоцитопении (поскольку препарат не вызывает и не усугубляет ее).

• неврологические и психические симптомы при различных формах недостаточности мозгового кровообращения (в т.ч. восстановительная стадия ишемического или геморрагического инсульта, последствия перенесенного инсульта, транзиторная ишемическая атака, сосудистая деменция, вертебробазилярная недостаточность, атеросклероз сосудов головного мозга, посттравматическая и гипертоническая энцефалопатия);
• хронические сосудистые заболевания сосудистой оболочки и сетчатки глаза (вследствие артериосклероза, ангиоспазма, тромбоза); дегенеративные изменения желтого пятна, вызванные атеросклерозом или ангиоспазмом; вторичная глаукома (вследствие обтурации сосудов);
• возрастные сосудистые или токсические (медикаментозные) нарушения слуха, болезнь Меньера, идиопатический шум в ушах, головокружение лабиринтного происхождения;
• вазовегетативные проявления климактерического синдрома.

Лечение обычно начинают с парентерального введения препарата. Раствор для в/в и в/м введения назначают по 1 амп./сут в течение 15-20 дней. Затем терапию следует продолжить препаратом в форме капсул - по 1-2 капс. 2 раза/сут, до приема пищи, в течение 30-40 дней.

Полный курс лечения следует повторять не менее 2 раз в год.

В зависимости от результатов клинико-диагностического обследования пациента, по усмотрению врача, режим дозирования может быть изменен.

• геморрагический диатез и заболевания, сопровождающиеся пониженной свертываемостью крови;
• I триместр беременности;
• гиперчувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: при совместном применении с антикоагулянтами следует контролировать параметры свертываемости крови.

• острая фаза геморрагического инсульта, ИБС, выраженные аритмии;
• беременность (возможно плацентарное кровотечение и спонтанные аборты, вероятно в результате усиления плацентарного кровоснабжения);
• период лактации (при применении препарата необходимо прекратить грудное вскармливание);
• дети до 18 лет (в связи с недостаточностью данных);
• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

Таблетки содержат лактозу, в связи с этим препарат не должны принимать пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

По данным клинических исследований

Данные о частоте развития нежелательных лекарственных реакций, связанных с применением сулодексида, были получены в ходе клинических исследований с участием пациентов, проходивших лечение стандартными дозами препарата при обычной продолжительности курса терапии.

Нежелательные реакции, связанные с применением сулодексида, были классифицированы по системно-органным классам и распределены по частоте возникновения в следующем порядке: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны нервной системы: нечасто – головная боль; очень редко – потеря сознания.

Со стороны органа слуха: часто – головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто – боль в верхней части живота, диарея, тошнота; нечасто – ощущение дискомфорта в животе, диспепсия, метеоризм, рвота; очень редко – желудочное кровотечение.

Аллергические реакции: часто – кожная сыпь различной локализации; нечасто – экзема, эритема, крапивница.

Прочие: нечасто – боль в месте инъекции, гематома в месте инъекции; очень редко – периферический отек.

По данным пострегистрационных наблюдений

В ходе пострегистрационного применения сулодексида были зарегистрированы дополнительные нежелательные явления. Частота данных нежелательных эффектов не может быть оценена в связи с тем, что информация о них поступает в виде спонтанных сообщений. Соответственно, частота этих нежелательных явлений классифицируется как "неизвестная" (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).

При парентеральном применении препарата

Со стороны психики: дереализация.

Со стороны нервной системы: судороги, тремор.

Со стороны органа зрения: зрительные нарушения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, приливы.

Со стороны дыхательной системы: кровохарканье.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд, пурпура, генерализованная эритема.

Со стороны мочевыделительной системы: стеноз шейки мочевого пузыря, дизурия.

Прочие: боль в груди, боль, жжение в месте инъекции.

При применении препарата внутрь

Частота неизвестна: анемия, нарушения метаболизма плазменных белков, расстройства ЖКТ, мелена, ангионевротический отек, экхимоз, отек наружных половых органов, генитальная эритема, полименорея.

В ходе клинических исследований наиболее часто нежелательные реакции возникали в следующих системно-органных классах (по классификации MedDRA), которые приведены в соответствии с частотой возникновения: нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения; очень редко - анемия, агглютинация эритроцитов.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гиперхолестеринемия; редко - снижение аппетита, анорексия, сахарный диабет.

Нарушения психики: редко - бессонница, нарушение сна, беспокойство; очень редко - эйфория, депрессия.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль; редко - головокружение, дисгевзия, ступор, гемипарез, сонливость, амнезия; очень редко - тремор, спазмы.

Со стороны органа зрения: редко - отек соска зрительного нерва; очень редко - гиперемия конъюнктивы.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго; редко - гиперакузия, гипоакузия, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - снижение АД; редко - ишемия/инфаркт миокарда, стенокардия, брадикардия, тахикардия, экстрасистолия, ощущение сердцебиения, повышение АД, "приливы", тромбофлебит; очень редко - аритмия, фибрилляция предсердий, лабильность АД.

Со стороны ЖКТ: нечасто - дискомфорт в животе, сухость во рту, тошнота; редко - боль в эпигастрии, запор, диарея, диспепсия, рвота; очень редко - дисфагия, стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - эритема, гипергидроз, зуд, крапивница, сыпь; очень редко - дерматит.

Прочие: редко - астения, недомогание, чувство жара; очень редко - чувство дискомфорта в грудной клетке, гипотермия.

Лабораторные и инструментальные данные: редко - гипертриглицеридемия, депрессия сегмента ST на ЭКГ, уменьшение/увеличение числа эозинофилов, повышение активности "печеночных" ферментов; очень редко - уменьшение/увеличение числа лейкоцитов, эритропения, уменьшение тромбинового времени, увеличение массы тела.

Вессел Дуэ Ф (сулодексид) является биологическим лекарственным препаратом, представляющим собой естественную смесь гликозаминогликанов (ГАГ): гепариноподобной фракции с молекулярной массой 8000 дальтон (80%) и дерматансульфата (20%).

Механизм действия сулодексида обусловлен двумя основными свойствами: быстродействующая гепариноподобная фракция обладает сродством к антитромбину III (ATIII), а дерматановая – к кофактору II гепарина (KГII).

Оказывает ангиопротекторное, профибринолитическое, антикоагулянтное, антитромботическое действие.

Ангиопротекторное действие связано с восстановлением структурной и функциональной целостности клеток эндотелия сосудов, восстановлением нормальной плотности отрицательного электрического заряда пор базальной мембраны сосудов. Кроме того, препарат нормализует реологические свойства крови за счет снижения уровня триглицеридов (стимулирует липолитический фермент – липопротеинлипазу, гидролизующую триглицериды, входящие в состав ЛПНП).

Эффективность применения препарата при диабетической нефропатии определяется способностью сулодексида уменьшать толщину базальной мембраны и продукцию экстрацеллюлярного матрикса за счет снижения пролиферации клеток мезангиума.

Профибринолитическое действие обусловлено повышением в крови уровня тканевого активатора плазминогена и снижением содержания его ингибитора.

Антикоагулянтное действие раствора для в/в и в/м введения, которое слабо выражено в предлагаемой дозе (1 ампула/сут), проявляется за счет сродства к антитромбину и кофактору II гепарина, который последовательно снижает концентрации активированного фактора Х и тромбина.

Антитромботическая активность – результат всех видов действия, которые сулодексид оказывает на сосудистую стенку (ангиопротекторное действие), фибринолиз (профибринолитическое действие), свертывание крови (слабовыраженное антикоагулянтное действие) и ингибирование адгезии тромбоцитов.

После перорального применения в рекомендуемой дозе количество сулодексида и его производных после эффекта "первого прохождения" достаточно для индуцирования антитромбинового действия без влияния на обычные параметры коагуляции (АЧТВ, тромбиновое время, активированный фактор X). Таким образом, можно предположить, что сулодексид при пероральном применении не имеет антикоагулянтного действия.

Механизм действия препарата складывается из нескольких элементов: винпоцетин улучшает мозговой кровоток и метаболизм головного мозга, оказывает благоприятное воздействие на реологические свойства крови.

Нейропротекторное действие реализуется за счет снижения неблагоприятного цитотоксического влияния возбуждающих аминокислот. Блокирует потенциалзависимые Na⁺ и Са²⁺ каналы и NMDA- и АМРА-рецепторы. Повышает нейропротекторное действие аденозина. Винпоцетин стимулирует метаболизм головного мозга: увеличивает захват и потребление глюкозы и кислорода. Повышает толерантность к гипоксии; увеличивает транспорт глюкозы, единственного источника энергии для ткани головного мозга, через ГЭБ; смещает метаболизм глюкозы в сторону энергетически более выгодного аэробного пути. Селективно ингибирует Са²⁺-кальмодулинзависимую цГМФ-фосфодиэстеразу; повышает содержание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) головного мозга, концентрацию АТФ и соотношение АТФ/АМФ в тканях головного мозга; усиливает обмен серотонина и норадреналина в головном мозге, стимулирует норадренергическую нейромедиаторную систему, а также оказывает антиоксидантное действие; в результате всех этих эффектов винпоцетин оказывает церебропротекторное действие.

Улучшает микроциркуляцию в головном мозге за счет ингибирования агрегации тромбоцитов, снижения патологически повышенной вязкости крови, повышения способности эритроцитов к деформации и ингибирования захвата аденозина; способствует переходу кислорода в клетки за счет снижения к нему сродства эритроцитов.

Избирательно увеличивает церебральный кровоток за счет увеличения мозговой фракции сердечного выброса, снижения церебрального сосудистого сопротивления без существенного влияния на системные показатели кровообращения (АД, сердечный выброс, ЧСС, ОПСС), не вызывает эффекта "обкрадывания". На фоне применения винпоцетина улучшается кровоснабжение поврежденных (но еще не некротизированных) участков ишемии с низкой перфузией ("обратный эффект обкрадывания").

Всасывание

Абсорбция сулодексида, назначаемого в/в или в/м довольно быстрая и зависит от скорости кровообращения в месте инъекции. Концентрация сулодексида в плазме после в/в болюсного введения в однократной дозе 50 мг после 15, 30 и 60 мин составляла 3.86 ± 0.37 мг/л, 1.87 ± 0.39 мг/л и 0.98 ± 0.09 мг/л соответственно.

При пероральном применении сулодексид всасывается из тонкого кишечника. После приема внутрь меченого препарата первый пик сулодексида в плазме крови наблюдается через 2 ч, второй – от 4 до 6 ч, после чего препарат больше не обнаруживается в плазме; концентрация восстанавливается через приблизительно 12 ч, а затем остается постоянной примерно до 48-го часа.

Распределение, метаболизм и выведение

Сулодексид распределяется в эндотелии сосудов в концентрации 20-30 раз превышающей концентрацию в других тканях. При приеме внутрь постоянный уровень в плазме крови обнаруживается через 12 ч, вероятно, из-за медленного высвобождения препарата органами поглощения и, в частности, эндотелием сосудов.

Метаболизируется в печени и выводится, главным образом, почками. При исследовании радиоактивного меченного препарата 55.23% сулодексида выделялось с мочой в течение первых 96 ч.

Всасывание

Винпоцетин быстро всасывается после приема внутрь и через 1 ч достигает C_max в крови. Всасывание происходит главным образом в проксимальных отделах кишечника. Не подвергается метаболизму при прохождении через стенку кишечника. Биодоступность при приеме внутрь - 7%.

Распределение

В доклинических исследованиях введения радиоактивно меченого винпоцетина внутрь он определялся в наивысших концентрациях в печени и ЖКТ. C_max в тканях отмечается через 2-4 ч после приема внутрь. Количество радиоактивного изотопа в головном мозге не превышало такового в крови.

Связывание с белками в организме человека - 66%. V_d составляет 246.7±88.5 л, что свидетельствует о значительном распределении в тканях.

При многократном приеме в дозе 5 и 10 мг кинетика винпоцетина линейная. C_ss составляли 1.2±0.27 нг/мл и 2.1±0.33 нг/мл соответственно.

Метаболизм

Метаболизм преимущественно внепеченочный. Основным метаболитом винпоцетина является аповинкаминовая кислота (АВК), доля которой у человека составляет 25-30%. После приема винпоцетина внутрь AUC АВК в 2 раза больше таковой после в/в введения. Это свидетельствует о том, что АВК образуется в процессе "первого прохождения" винпоцетина. Другими известными метаболитами являются гидроксивинпоцетин, гидрокси-АВК, дигидрокси-АВК-глицинат, а также их конъюгаты с глюкуронидами и/или сульфатами. В доклинических исследованиях выявлено, что в неизмененном виде винпоцетин выделяется в небольшом количестве.

Выведение

Клиренс составляет 66.7 л/ч, что превышает плазменный объем печени (50 л/ч). Т_1/2 у человека - 4.83±1.29 ч. В исследованиях с радиоактивной меткой препарат выводился почками и через кишечник в пропорции 60:40. В доклинических исследованиях значительная часть радиоактивности выявлялась в желчи, но значимая кишечно-печеночная циркуляция не найдена. Аповинкаминовая кислота выводится почками путем простой клубочковой фильтрации, Т_1/2 зависит от принятой дозы и пути введения винпоцетина.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Выявлено, что фармакокинетика винпоцетина у пожилых пациентов значимо не отличается от таковой у молодых пациентов.

Кумуляция препарата отсутствует. Поэтому винпоцетин можно назначать пациентам с нарушениями функции печени и почек длительно и в обычных дозах.

При беременности назначается под строгим наблюдением врача. Имеется положительный опыт применения препарата с целью лечения и профилактики сосудистых осложнений у пациенток с сахарным диабетом 1 типа во II и III триместрах беременности, при развитии позднего токсикоза беременных.

Во время беременности и в период грудного вскармливания, а также у женщин с сохраненной детородной функцией, не использующих надежный метод контрацепции, применение винпоцетина противопоказано.

Беременность

Винпоцетин проникает через плацентарный барьер, но в плаценте и в крови плода его концентрация ниже, чем в крови беременной. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая пороки развития у крыс. В исследованиях на животных при введении больших доз возникали плацентарные кровотечения и спонтанные аборты, вероятно, в результате усиления плацентарного кровотока.

Период грудного вскармливания

Винпоцетин проникает в грудное молоко. В исследованиях с применением меченого винпоцетина радиоактивность грудного молока была в 10 раз выше, чем в крови матери. В течение 1 ч в грудное молоко проникает 0.25% принятой дозы препарата. Поскольку винпоцетин проникает в грудное молоко, а данные о влиянии винпоцетина на детей грудного возраста отсутствуют, применение препарата во время грудного вскармливания противопоказано.

В начале и конце лечения целесообразно определить следующие показатели: АЧТВ, антитромбин III, время кровотечения и время свертывания.

Вессел Дуэ Ф увеличивает нормальные показатели АЧТВ приблизительно в 1.5 раза.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На способность управлять транспортными средствами и механизмами препарат Вессел Дуэ Ф не влияет.

Наличие синдром пролонгированного интервала QT и прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT, требует периодического контроля ЭКГ.

Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать данный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии винпоцетина на способность к управлению транспортными средствами и механизмами отсутствуют.

Значимого взаимодействия препарата Вессел Дуэ Ф с другими лекарственными средствами не установлено.

При применении сулодексида не рекомендуется одновременно использовать препараты, влияющие на систему гемостаза в качестве антикоагулянтов (прямых и непрямых).

Взаимодействия не наблюдается при одновременном применении с β-адреноблокаторами (хлоранолол, пиндолол), клопамидом, глибенкламидом, дигоксином, аценокумаролом, гидрохлоротиазидом, имипрамином.

Одновременное применение винпоцетина и метилдопы иногда вызывало некоторое усиление гипотензивного эффекта, поэтому при таком лечении требуется регулярный контроль артериального давления.

Несмотря на отсутствие данных, подтверждающих возможность взаимодействия, рекомендуется проявлять осторожность при одновременном назначении с препаратами центрального, противоаритмического и антикоагулянтного действия.

Повышает риск развития геморрагических осложнений на фоне гепаринотерапии.

Симптомы: кровотечение является единственным симптомом, который может возникнуть при передозировке.

Лечение: в случае развития кровотечения необходимо введение протамина сульфата (1% раствор), применяющегося при кровотечениях, вызываемых гепарином.

Данные о передозировке винпоцетина отсутствуют. Однократный прием 360 мг винпоцетина не вызывал клинически значимых реакций, в т.ч. со стороны сердечно-сосудистой системы.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, симптоматическая терапия.