Вибатив и Эменд В/В

Телаванцин показан для лечения:

• осложненных инфекций кожи и мягких тканей;
• нозокомиальной пневмонии (включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию).

• для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, обусловленных высоко эметогенной или умеренно эметогенной противоопухолевой химиотерапией (в сочетании с другими противорвотными средствами).

Препарат телаванцин вводится в/в капельно. Ввиду отсутствия клинических данных о совместном применении телаванцина с другими препаратами для в/в введения, не следует добавлять во флакон с препаратом или вводить одновременно через одну инфузионную систему другие лекарственные средства. Если для последующего введения других лекарственных средств используется та же инфузионная система, она должна быть промыта 5% раствором декстрозы или 0.9% раствором натрия хлорида, или раствором Рингер-лактат.

Приготовление раствора для инфузий

Растворы готовят, соблюдая правила асептики!

Перед применением препарат восстанавливают и разводят до необходимой концентрации.

Восстановление

К содержимому флакона добавляют 45 мл 5% стерильного раствора декстрозы д/и, стерильной воды д/и или 0.9% раствора натрия хлорида д/и.

Для уменьшения вспенивания при приготовлении раствора следует медленно вводить растворитель из шприца во флакон с препаратом за счет присасывающего давления вакуума во флаконе. Не следует прикладывать усилие для введения растворителя во флакон. Не следует встряхивать флакон с раствором.

Для растворения препарата, как правило, требуется менее 2 мин (в редких случаях - до 20 мин). Следует внимательно проверить раствор на отсутствие нерастворенного остатка. Если герметичность флакона была нарушена (о чем свидетельствует отсутствие присасывающего давления при введении в него растворителя), такой флакон использовать нельзя.

В результате восстановления получается раствор с концентрацией телаванцина 15 мг/мл (общий объем приблизительно 50 мл).

Приготовление раствора для инфузий

Для вычисления объема восстановленного раствора телаванцина, может быть использована следующая формула:

Доза телаванцина (мг)=10 мг/кг (или 7.5 мг/кг)×масса тела пациента (в кг)

Объем восстановленного раствора (мл)=доза телаванцина (мг)/15 мг/мл

При применении телаванцина в дозе от 150 до 800 мг необходимый объем растворителя для предварительного разведения перед введением составляет от 100 до 250 мл. Дозы менее 150 мг или более 800 мг должны быть разведены до достижения итоговой концентрации от 0.6 до 8 мг/мл.

Избегайте встряхивания раствора при его разведении!

Вводить можно только прозрачный раствор. Продолжительность инфузии одной дозы препарата должна составлять не менее 60 мин.

Восстановленный раствор во флаконе следует хранить не более 4 ч в условиях комнатной температуры (от 15 до 25°С) или не более 72 ч - в холодильнике при температуре от 2 до 8°С.

Разведенный (дозированный) препарат в пакетах для инфузий следует хранить не более 4 ч в условиях комнатной температуры (от 15 до 25°С) или не более 72 ч - в холодильнике при температуре от 2 до 8°С.

Следует учитывать, что общее время хранения во флаконе и инфузионном пакете не должно превышать 4 ч в условиях комнатной температуры и 72 ч - в холодильнике при температуре от 2 до 8°С.

Флакон одноразового использования. Неиспользованное содержимое флакона уничтожить.

Способ применения

Взрослым пациентам препарат назначается в дозе 10 мг/кг путем в/в инфузии продолжительностью не менее 60 мин каждые 24 ч. У пациентов с нарушением почечной функции требуется коррекция дозы (см. таблицу 2).

Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания, его клинического и бактериологического течения. На основании проведенных клинических исследований рекомендуется следующая продолжительность терапии телаванцином:

• осложненные инфекции кожи и мягких тканей - от 7 до 14 дней;
• нозокомиальная пневмония (включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию) - длительность терапии от 7 до 21 дня.

Таблица 2. Коррекции дозы препарата телаванцин у пациентов е нарушением функции почек.

* рассчитывается с использованием формулы Кокрофта-Голта и идеальной массы тела. Использовать показатель актуальной массы тела и случае, если она меньше идеальной.

В настоящее время недостаточно данных для рекомендаций по дозировке препарата у пациентов с КК менее 10 мл/мин, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Препарат Эменд В/В (фосапрепитант) применяют в 1-й день химиотерапии в виде в/в инфузии продолжительностью от 20 до 30 мин примерно за 30 мин до проведения химиотерапии. Препарат Эменд В/В следует применять в комбинации с кортикостероидами и 5-НТ₃-антагонистами.

Рекомендованный режим дозирования для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с применением высоко эметогенной противоопухолевой химиотерапии

* Дексаметазон следует принимать за 30 мин до начала химиотерапии в 1-й день и утром во 2-й, 3-й и 4-й дни. Дексаметазон следует принимать вечером в 3-й и 4-й дни. Доза дексаметазона указана с учетом лекарственного взаимодействия.

Рекомендованный режим дозирования для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с применением умеренно эметогенной противоопухолевой химиотерапии

* Дексаметазон следует принимать за 30 мин до химиотерапии в 1-й день. Доза дексаметазона выбиралась с учетом лекарственного взаимодействия.

Приготовление раствора для инфузии препарата Эменд В/В 150 мг

1. Содержимое флакона необходимо растворить в 5 мл 0.9% раствора натрия хлорида (во избежание вспенивания раствор следует направлять по стенке флакона). Следует осторожно вращать флакон (не встряхивать!).
2. Полученный раствор необходимо добавить в мешок для инфузии или флакон, содержащий 145 мл 0.9% раствора натрия хлорида, для получения итогового объема 150 мл. Следует осторожно перемешать содержимое мешка или флакона. Перед введением раствор для инфузии необходимо осмотреть на наличие осадка или изменения цвета. Приготовленный раствор следует хранить при температуре до 25°С и использовать в течение 24 ч.

Фосапрепитант несовместим с растворами, содержащими двухвалентные катионы (например, Са, Mg), в т.ч. с раствором Хартмана и раствором Рингера с лактатом. Препарат Эменд В/В нельзя разводить или смешивать с растворами, физическая и химическая совместимость с которыми не была доказана.

Дополнительная информация о совместном применении препарата с кортикостероидами изложена в разделе "Лекарственное взаимодействие".

При назначении препарата Эменд В/В в комбинации с другими противорвотными препаратами необходимо следовать инструкции по применению данных препаратов.

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, а также ИМТ.

• повышенная чувствительность к телаванцину или любому вспомогательному веществу;
• острая почечная недостаточность;
• терминальная стадия почечной недостаточности;
• одновременное в/в введение нефракционированного гепарина натрия, т.к. АЧТВ продлевается от 0 до 18 ч после введения телаванцина;
• детский возраст до 18 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

• при нарушении функции почек;
• пациенты с почечной недостаточностью при КК менее 50 мл/мин и более 10 мл/мин;
• пациенты, получающие сопутствующую терапию нефротоксичными лекарственными препаратами;
• пациенты с сопутствующими заболеваниями, часто сопровождающимися нарушением функции почек (сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, гипертоническая болезнь и т.д.);
• удлинение интервала QT: следует применять препарат с осторожностью у пациентов с нарушениями внутрисердечной проводимости. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов, принимающих другие лекарственные средства, удлиняющие интервал QT;
• препарат телаванцин следует использовать с осторожностью у пациентов с известной гиперчувствительностью к ванкомицину.

• повышенная чувствительность к фосапрепитанту, апрепитанту, полисорбату-80 или любому другому компоненту препарата;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Ввиду того, что фосапрепитант быстро метаболизируется в апрепитант (является слабым или умеренным ингибитором изофермента CYP3A4), его следует с осторожностью применять у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4; некоторые химиотерапевтические препараты метаболизируются при участии изофермента CYP3A4. Слабое ингибирующее действие фосапрепитанта в дозе 150 мг на изофермент CYP3A4 может приводить к повышению концентраций этих одновременно принимаемых внутрь лекарственных препаратов (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая покраснение, эритему и диспноэ и анафилаксию/анафилактический шок, возникали во время или сразу после инфузии фосапрепитанта. Эти реакции гиперчувствительности обычно проходили после прекращения инфузии и проведения соответствующей терапии. Не рекомендуется возобновлять инфузию препарата у пациентов, у которых были реакции гиперчувствительности.

Одновременное назначение фосапрепитанта перорально с варфарином может привести к клинически значимому уменьшению протромбинового времени (МНО). У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать MHO в течение 2 недель, особенно через 7-10 дней после начала приема фосапрепитанта при каждом цикле химиотерапии (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после приема фосапрепитанта. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 1 месяца после приема фосапрепитанта следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Самыми часто сообщаемыми нежелательными побочными реакциями, связанными с приемом препарата (возникавшими у >1% пациентов), были грибковые инфекции, бессонница, дисгевзия, головная боль, головокружение, тошнота, запор, диарея, рвота, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, зуд. сыпь, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в крови, отклонения со стороны мочи (пенистая моча), усталость и озноб.

Частота нежелательных побочных реакций, в соответствии с рекомендацией ВОЗ, определялась следующим образом: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100-<1/10); нечастые (≥1/1000-<1/100); редкие (≥1/10000-<1/1000); очень редкие (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: частые - грибковые инфекции; нечастые - псевдомембранозный колит, инфекции мочевых путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечастые - анемия, лейкопения, тромбоцитемия, тромбоцитопения, эозинофилия, нейтрофильный лейкоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые - гиперчувствительность; частота неизвестна - анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечастые - снижение аппетита, гипергликемия, гиперкалиемия, гипогликемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: частые - бессонница; нечастые - возбуждение, тревога, спутанное состояние, депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень частые - дисгевзия; частые - головная боль, головокружение; нечастые - агевзия, мигрень, парестезия, паросмия, сонливость, тремор.

Нарушения со стороны органа зрения: нечастые - раздражение глаз, нечеткое зрение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечастые - шум в ушах; редкие - глухота.

Нарушения со стороны сердца: нечастые - стенокардия, фибрилляция предсердий, брадикардия, хроническая сердечная недостаточность, удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия, наджелудочковая экстрасистолия, желудочковая экстрасистолия.

Нарушения со стороны сосудов: нечастые - гиперемия, повышение АД, снижение АД, флебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечастые - диспноэ, икота, заложенность носа, боль в глоточно-гортанной области.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень частые - тошнота; частые - запор, диарея, рвота; нечастые - боль в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, снижение чувствительности слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечастые - гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частые - зуд, сыпь; нечастые - эритема, отек лица, гипергидроз, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечастые - боль в суставах, боль в спине, мышечные судороги, боль в мышцах.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частые - острая почечная недостаточность, пенистая моча; нечастые - олигурия, поллакиурия, нарушение функции почек, изменение запаха мочи.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: частые - усталость, озноб; нечастые - астения, реакции в месте введения, недомогание, несердечная боль в груди, периферический отек, боль, пирексия, синдром "красного человека".

Лабораторные и инструментальные данные: частые - повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение концентрации креатинина в крови; нечастые - повышение концентрации мочевины в крови, гематурия, микроальбуминурия, повышение МНО.

Ввиду того, что фосапрепитант метаболизируется до апрепитанта, при применении препарата возможны те же нежелательные реакции, что и для апрепитанта.

Апрепитант для приема внутрь

Наиболее частые нежелательные явления, связанные с высоко эметеогенной химиотерапией у пациентов, получавших апрепитант в трехдневном режиме, наблюдавшиеся с большей частотой, нежели при стандартной терапии: икота (4.6%), повышение активности АЛТ (2.8%), диспепсия (2.6%), запор (2.4%), головная боль (2%) и снижение аппетита (2%). Наиболее частое нежелательное явление, связанное с умеренно эметеогенной химиотерапией, у пациентов, получавших апрепитант, которое отмечалось с большей частотой, нежели при стандартной терапии: утомляемость (1.4%).

При объединенном анализе исследований высокоэметогенной и умеренно эметогенной химиотерапии у пациентов, получавших лечение апрепитантом в трехдневном режиме, наблюдались следующие, связанные с применением препарата нежелательные явления, причем с большей частотой, чем при стандартной терапии: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - кандидоз, стафилококковая инфекция.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита; редко - полидипсия.

Психические нарушения: нечасто - тревожность; редко - эйфория, дезориентация.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, сонливость; редко - когнитивные нарушения, заторможенность, извращение вкуса.

Со стороны органа зрения: редко - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - учащенное сердцебиение, приступообразные ощущения жара (приливы); редко - брадикардия, сердечно-сосудистые нарушения.

Со стороны дыхательной системы: часто - икота; редко - боль в горле, чиханье, кашель, синдром постназального затекания, раздражение глотки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия; нечасто - отрыжка, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, боль в животе, сухость во рту, метеоризм; редко - твердый стул, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, нейтропенический колит, стоматит, вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, акне; редко - фотосенсибилизация, повышенная потливость, себорея, повышение жирности кожи, зудящая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные спазмы, мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия; редко - поллакиурия.

Общие расстройства и нарушение в месте введения: часто - утомляемость; нечасто - слабость, дискомфорт; редко - отеки, ощущение дискомфорта в области грудной клетки, нарушение походки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности AЛТ; нечасто - повышение активности ACT, ЩФ; редко - увеличение диуреза, наличие эритроцитов в моче, гипонатриемия, уменьшение массы тела, глюкозурия, уменьшение числа нейтрофилов.

Профиль нежелательных явлений при проведении 6 циклов химиотерапии в исследованиях высоко эметогенной и умеренно эметогенной химиотерапии с применением апрепитанта был сопоставим с таковым во время первого цикла химиотерапии.

В другом исследовании с применением апрепитанта для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, было получено сообщение о серьезном нежелательном явлении - синдроме Стивенса-Джонсона.

Фосапрепитант

Общая безопасность фосапрепитанта была оценена приблизительно у 1600 пациентов.

Предупреждение тошноты и рвоты, обусловленных химиотерапией

Умеренно эметогенная химиотерапия

В активно-контролируемом клиническом исследовании у пациентов, получавших умеренно эметогенную химиотерапию, безопасность была оценена у 504 пациентов, получавших однократную дозу препарата Эменд В/В в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном (режим лечения фосапрепитантом) по сравнению с 497 пациентами, получавшими только ондансетрон и дексаметазон (контрольная группа). Наиболее часто применяемыми умеренно эметогенными химиотерапевтическими препаратами были карбоплатин, оксалиплатин и циклофосфамид. Сообщалось о следующих клинически значимых нежелательных реакциях у пациентов, получавших лечение фосапрепитантом, с большей частотой, чем в контрольной группе: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - учащенное сердцебиение, приступообразные ощущения жара (приливы).

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - вздутие живота, боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - кандидозный стоматит.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, боль в горле, раздражение глотки.

Общие расстройства и нарушения вместе введения: часто - боль в месте введения; нечасто - слабость.

Высоко эметогенная химиотерапия

В ходе активно-контролируемого клинического исследования у пациентов, получавших высокоэметогенную химиотерапию, включавшую цисплатин (≥70 мг/м²), безопасность была оценена у 1143 пациентов, получавших однократную дозу препарата Эменд В/В, по сравнению с 1169 пациентами, получавшими препарат Эменд (апрепитант) в трехдневном режиме. Другими часто применяемыми сопутствующими химиотерапевтическими препаратами были фторурацил, гемцитабин, паклитаксел и этопозид. Профиль безопасности был сопоставим с профилем безопасности в исследовании умеренно эметогенной химиотерапии с фосапрепитантом.

Далее представлены дополнительные, клинически значимые, связанные с применением фосапрепитанта в дозе 150 мг нежелательные явления, и не отмеченные в описанных выше клинических исследованиях с применением апрепитанта перорально или в исследованиях умеренно эметогенной химиотерапии с фосапрепитантом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥14 0000, < 1/1000).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - эритема.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - приступообразные ощущения жара (приливы), тромбофлебиты (преимущественно, тромбофлебиты в месте введения).

Общие расстройства и нарушения вместе введения: нечасто - эритема в месте введения, зуд в месте введения; редко - уплотнение в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение АД.

Другие исследования

Было изучено однократное применение препарата Эменд (апрепитант) в дозе 40 мг для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты у пациентов (не получающих химиотерапию) после проведения общей анестезии. В этих исследованиях наблюдались следующие нежелательные реакции, частота которых была выше, чем при приеме препарата сравнения (ондансетрон): увеличение активности АЛТ, боль в верхней части живота, атипичный шум в кишечнике, дизартрия, диспноэ, гипестезия, бессонница, миоз, тошнота, нарушения чувствительности, дискомфорт в области кишечника, снижение остроты зрения, свистящее дыхание (хрип).

Дополнительно были получены сообщения о 2 серьезных нежелательных явлениях при изучении применения апрепитанта в более высоких дозах для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты — 1 случай запора и 1 случай частичной кишечной непроходимости.

Одно сообщение об ангионевротическом отеке и крапивнице было получено как серьезное нежелательное явление при исследовании применения апрепитанта не для предотвращения послеоперационной или вызванной химиотерапией тошноты и рвоты.

Данные пострегистрационных исследований

В пострегистрационный период были получены сообщения о побочных эффектах, приведенных ниже. Вследствие того, что отчеты поступали от добровольцев из групп населения с неопределенной численностью, невозможно достоверно определить ожидаемую частоту или причинную связь с применением препарата.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь, крапивница, редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции/анафилактический шок.

Наблюдались реакции гиперчувствительности немедленного типа, такие как покраснение, эритема и диспноэ, которые возникали во время инфузии фосапрепитанта.

Телаванцин является полусинтетическим антибактериальным препаратом группы липогликопептидов, обладающим зависимым от концентрации бактерицидным действием против чувствительных грамположительных бактерий. Телаванцин ингибирует биосинтез клеточной стенки путем связывания с предшественниками пептидогликана поздних стадий, включая липид II. Телаванцин также связывается с бактериальной мембраной, нарушая ее барьерную функцию.

Было показано, что телаванцин активен в отношении большинства штаммов следующих грамположительных микроорганизмов как в условиях in vitro, так и при терапии инфекций, вызванных Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Enterococcus faecalis (только штаммы, чувствительные к ванкомицину), Streptococcus agalactiae, группа Streptococcus anginosus (включая S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus), Streptococcus pyogenes. По результатам исследований in vitro, постантибиотический эффект телаванцина длится от 1 до 6 ч.

В отношении более чем 90% таких грамположительных микроорганизмов как Enterococcus faecium (только изоляты, чувствительные к ванкомицину), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus equisimilis, Staphylococcus epidermidis, уровни минимальной подавляющей концентрации (МПК) были ниже или эквивалентны порогу чувствительности к телаванцину родственных видов в исследованиях in vitro. Клиническая эффективность телаванцина в лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не изучалась.

Некоторые штаммы Enterococcus spp., устойчивые к ванкомицину, характеризуются сниженной чувствительностью к телаванцину в условиях in vitro.

Телаванцин активен только против грамположительных бактерий. При предполагаемых или выявленных смешанных инфекциях вызванных грамотрицательными и/или определенными типами анаэробных бактерий, препарат телаванцин должен применяться в сочетании с другими соответствующими антибактериальными средствами.

Противорвотный препарат. Активным метаболитом фосапрепитанта является апрепитант - селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина 1 (NK₁) субстанции Р. Изотопные исследования показали, что избирательность связывания апрепитанта с NK₁-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем с другими ферментами, транспортными белками, ионными каналами и рецепторами, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих препаратов для предотвращения тошноты и рвоты при химиотерапии.

В доклинических исследованиях показано, что антагонисты NK₁-рецепторов предотвращают рвоту, вызванную химиотерапевтическими препаратами такими как цисплатин, за счет центрального механизма действия. По данным, полученным в исследованиях позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ), апрепитант проникает в головной мозг и связывается с NK₁-рецепторами мозга. Центральное действие апрепитанта обладает большой продолжительностью, причем он ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также повышает противорвотную активность антагонистов 5-НТ₃-рецепторов (например, ондансетрона) и ГКС (дексаметазона).

Электрофизиология сердца

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании интервала QT_c однократное введение фосапрепитанта в дозе 200 мг не влияло на величину QT_c интервала.

Доля связанных мозговых NK₁-рецепторов, оцененная позитрон-эмиссионной томографией

При однократном в/в введении фосапрепитанта в дозе 150 мг у здоровых молодых добровольцев связывание NK₁-рецепторов головного мозга составляло 100% через 24 ч, не менее 97% - через 48 ч и от 41% до 75% - через 120 ч. Доля связанных NK₁-рецепторов коррелировала с концентрацией апрепитанта в плазме.

У здоровых добровольцев фармакокинетика телаванцина при однократном в/в введении в дозе 5-12.5 мг/кг и многократном - в дозе 7,5-15 мг/кг 1 раз/сут в течение 7 дней была линейной. Равновесные концентрации достигалась на третьи сутки введения препарата.

Средние значения фармакокинетических параметров телаванцина (при режиме дозирования 10 мг/кг каждые 24 ч) после проведения однократной и многократных 60-минутных в/в инфузий приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры телаванцина у взрослых добровольцев при применении в дозе 10 мг/кг.

C_max - средняя максимальная концентрация в плазме крови

AUC_0-∞ - площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время"

T_1/2 - период полувыведения

Сl - клиренс

V_ss - кажущийся объем распределения в равновесном состоянии

¹ - данные отсутствуют.

Телаванцин продемонстрировал линейную фармакокинетику в дозах до 15 мг/кг при ежедневной 60-минутной в/в инфузии в течение 7 суток у здоровых добровольцев. Средняя C_max телаванцина составляла до 108±26 мкг/мл в стационарном состоянии при дозе 10 мг/кг ежедневно 1 раз/сут, вводимой в течение 1 ч (t_max) и затем падала до значения 8.55±2.84 мкг/мл (С_24ч). Средняя AUC_0-24±стандартное отклонение составило 780±125 мкг/ч/мл. Телаванцин характеризуется малым V_d. В дозе 10 мг/кг средний V_ss составляет в среднем 133±24 мл/кг после многократного введения, соответствуя приблизительно 10 л для человека с массой тела 75 кг. Эти данные показывают, что телаванцин не распределяется экстенсивно. Телаванцин - это препарат с низким клиренсом, составляющим 13.1±2.0 мл/ч/кг у пациентов с нормальной функцией почек, что соответствует общему CL приблизительно 1 л/ч у субъекта с массой тела 75 кг. В сочетании с малым V_ss это объясняет значение T_1/2, приблизительно равное 8 ч.

Распределение

Кажущийся V_d телаванцина в стационарном состоянии у здоровых добровольцев составляет около 133 мл/кг.

Связывание с белками плазмы крови человека (преимущественно с сывороточными альбуминами) составляет около 90%, не изменяясь у пациентов с нарушениями функций почек и печени.

После введения препарата здоровым добровольцам в дозе 10 мг/кг 1 раз/сут в течение 3 дней, концентрация телаванцина в жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже и в альвеолярных макрофагах, превышала МПК₉₀ золотистого стафилококка (0.5 мкг/мл) в течение более 24 ч после введения препарата.

Концентрации телаванцина в коже у здоровых добровольцев после 3 суток введения препарата в дозе 7.5 мг/кг составляла 40% от концентрации в плазме крови.

Метаболизм

Ни один из изоферментов СYР450 (CYP1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 3А4, 3А5, 4А11) не продемонстрировал способности метаболизировать телаванцин.

В исследовании баланса массы у добровольцев-мужчин были идентифицированы 3 гидроксилированных метаболита телаванцина (преимущественно THRX-651540), составляющие <10% от концентрации препарата в моче и <2% - в плазме крови. AUC преобладающего метаболита (TI 1RX-651540) составляла приблизительно 2-3% AUC телаванцина.

Выведение

Почечная экскреция является основным путем выведения телаванцина. У здоровых молодых добровольцев после инфузии телаванцина приблизительно 76% введенной дозы выводилось почками, и менее 1% дозы было выведено кишечником. Телаванцин, в основном, выводится в неизмененном виде (около 82%). T_1/2 у лиц с нормальной функцией почек составляет около 8 ч.

Т.к. почечная экскреция является основным путем выведения, то необходима коррекция дозы у пациентов с КК менее 50 мл/мин.

После однократной в/в 20-минутной инфузии 150 мг фосапрепитанта здоровым добровольцам средняя AUC_0-∞ апрепитанта равна 35 мкг×ч/мл и средняя С_max апрепитанта равна 4.01 мкг/мл.

Распределение

Апрепитант связывается с белками плазмы более чем на 95%. Среднее геометрическое кажущегося V_d в равновесном состоянии у человека составляет приблизительно 66 л.

Данные исследований ПЭТ показали, что апрепитант проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Фосапрепитант быстро метаболизируется до апрепитанта. Превращение фосапрепитанта в апрепитант может происходить в различных тканях. Фосапрепитант превращается в апрепитант после в/в введения в течение 30 мин после окончания инфузии.

Апрепитант подвергается активному метаболизму. В плазме человека идентифицировано семь метаболитов апрепитанта, которые обладают слабой активностью. Метаболизм апрепитанта происходит в большей степени путем окисления морфолинового кольца и его боковых цепей. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что апрепитант метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4, незначительно - при участии CYP1A2 и CYP2C19 и не метаболизируется изоферментами CYP2D6, CYP2C9 и CYP2E1.

Все метаболиты, которые определялись в моче, кале и плазме после в/в введения 100 мг [¹⁴С]-фосапрепитанта также определялись после перорального приема [¹⁴С]-апрепитанта. После превращения 245.3 мг фосапрепитанта димеглумина (эквивалентно 150 мг фосапрепитанта свободной кислоты) в апрепитант высвобождается 23.9 мг фосфорной кислоты и 95.3 мг меглумина.

Выведение

После однократного в/в введения 100 мг [¹⁴С]-фосапрепитанта здоровым добровольцам 57% радиоактивности определялось в моче и 45% — в кале.

Апрепитант выводится в основном в виде метаболитов, неизмененный апрепитант не выводится почками. Конечный Т_1/2 апрепитанта составляет примерно от 9 до 13 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол. После однократного приема апрепитанта внутрь AUC_0-24ч и С_max для апрепитанта были на 9% и 17% соответственно выше у женщин, чем у мужчин. Т_1/2 апрепитанта у женщин был на 25% меньше, чем у мужчин, а Т_max отмечалось примерно в одно и то же время. Это различие не было признано клинически значимым. Коррекции дозы в зависимости от половой принадлежности не требуется.

Раса. После однократного применения апрепитанта внутрь, AUC_0-24ч приблизительно на 27% и 31% выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европеоидной расы и афроамериканцами соответственно. С_max на 19% и 29% выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европейского происхождения и афроамериканцами соответственно. После однократного перорального применения апрепитанта у пациентов азиатского происхождения отмечено увеличение AUC_0-24ч и С_max на 74% и 47% соответственно, по сравнению с пациентами европеоидной расы. Данные различия не были признаны клинически значимыми. Коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Пациенты пожилого возраста. После однократного перорального приема апрепитанта в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут со 2-го по 5-й дни AUC_0-24ч апрепитанта у пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше) была на 21% больше в 1-й день и на 36% больше в 5-й день, чем у более молодых взрослых. У пациентов пожилого возраста С_max была на 10% выше в 1-й день и на 24% выше в 5-й день, чем у более молодых взрослых. Эти различия не были признаны клинически значимыми. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Дети. Применение фосапрепитанта у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалось.

ИМТ не влияет на фармакокинетику апрепитанта.

Печеночная недостаточность. Фосапрепитант метаболизируется в различных внепеченочных тканях, следовательно, не ожидается влияния печеночной недостаточности на превращение фосапрепитанта в апрепитант. Пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени хорошо переносили апрепитант при пероральном применении. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после однократного перорального приема апрепитанта в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг 1 раз/сут во 2-й и 3-й дни AUC_0-24ч апрепитанта была на 11% меньше в 1-й день и на 36% ниже в 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получавших препарат в таком же режиме. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC_0-24ч апрепитанта была на 10% больше в 1-й день и на 18% больше в 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получавших препарат в таком же режиме. Эти различия в AUC_0-24ч не были сочтены клинически значимыми, поэтому коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не требуется. Для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) клинических и фармакокинетических данных не имеется.

Почечная недостаточность. Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), нуждающиеся в гемодиализе, получали апрепитант в разовой дозе 240 мг. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени AUC_0-∞ для суммарного апрепитанта (не связанного и связанного с белками) была снижена на 21%, а С_max была снижена на 32% по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с ТСПН, находящихся на гемодиализе, AUC_0-∞ для суммарного апрепитанта была снижена на 42%, а С_max была снижена на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками у пациентов с почечной недостаточностью AUC для фармакологически активного несвязанного апрепитанта у таких пациентов значительно не отличалась от таковой у здоровых добровольцев. Гемодиализ, проведенный через 4 или 48 ч после приема препарата, не оказывал значительного влияния на фармакокинетику апрепитанта: в диализате обнаруживалось менее 0.2% дозы. Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и пациентов с ТСПН, находящихся на гемодиализе, не требуется.

Применение препарата телаванцин противопоказано при беременности, т.к. отсутствует клинический опыт применения препарата у беременных. В исследованиях эмбрио- и фетотоксичности у животных отмечались дефекты развития плода и повышение частоты преждевременного прерывания беременности, что свидетельствует о потенциальном негативном влиянии на плод у человека.

Наличие беременности у женщин детородного возраста устанавливается до начала применения телаванцина. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения.

Не установлено, экскретируется ли телаванцин с грудным молоком. Экскреция телаванцина с молоком у животных не изучалась. Решение о прекращении или продолжении терапии телаванцином должно приниматься с учетом преимуществ кормления грудью для ребенка и преимуществ терапии телаванцином для женщины.

Не было проведено контролируемых клинических исследований по применению препарата у беременных женщин и женщин в период грудного вскармливания. Применение препарата при беременности противопоказано.

Данные о выделение препарата с грудным молоком у человека отсутствуют. Ввиду того, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком и в связи с риском нежелательных явлений у грудного ребенка, при проведении терапии грудное вскармливание необходимо прекратить.

У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек (КК ≤50 мл/мии), которые получали лечение препаратом телаванцин по поводу нозокомиальной (внутрибольничной) пневмонии, включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию, в клинических исследованиях отмечался повышенный риск легального исхода по сравнению с пациентами, получающими терапию ванкомицином. Возможность применения препарата телаванцин у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек (КК ≤50 мл/мин) следует рассматривать лишь в случае, если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для пациента. По этой причине противопоказано применение телаванцина у пациентов с ранее существовавшей острой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности.

У пациентов с умеренно-тяжелой почечной недостаточностью и показателем КК ≤50 мл/мин, отмечалось снижение эффективности терапии телаванцином по сравнению с ванкомицином. Необходимо учитывать степень почечной недостаточности при выборе антибактериальной терапии у данной популяции пациентов.

Нефротоксичность: наблюдались случаи впервые выявленного нарушения функции почек и прогрессирования уже имеющегося. У всех пациентов, принимающих препарат телаванцин, следует контролировать функцию почек (концентрация сывороточного креатинина и количество выделяемой мочи) по крайней мере в первые 3-5 дней терапии - ежедневно, затем - каждые 48-72 ч. Начальная доза и коррекция режима дозирования должны определяться на основании расчетного или измеренного КК. Если функция почек значимо снизилась во время лечения, следует оценить целесообразность продолжения применения препарата телаванцин.

Для планового мониторинга функции почек рекомендовано использовать определение концентрации креатинина в сыворотке крови или расчетный КК.

Общие нарушения и нарушения в месте введения. При терапии телаванцином возможны реакции в месте введения. Быстрое в/в введение противомикробных лекарственных препаратов класса гликопептидов может привести к развитию реакций типа синдрома "красного человека", включая приливы в верхней части тела, крапивницу, зуд или сыпь. Прекращение или замедление инфузии ведет к разрешению реакции. Для уменьшения вероятности развития инфузионных реакций, препарат следует вводить не менее, чем в течение 1 ч.

Реакции гиперчувствительности. После введения первой или последующей дозы телаванцина возможно развитие серьезных, иногда приводящих к летальному исходу, реакций гиперчувствительности, включая анафилактические. Телаванцин следует отменить при появлении кожной сыпи или других признаков развития реакции гиперчувствительности. Телаванцин - это полусинтетическое производное ванкомицина, и неизвестно как пациенты с гиперчувствительностью к ванкомицину будут реагировать на введение телаванцина. В связи с этим, у пациентов с известной гиперчувствительностью к ванкомицину, телаванцин следует применять с осторожностью.

Удлинение интервала QT. Клинические исследования по изучению влияния телаванцина на интервал QT в сравнении с растворителем и моксифлоксацином (400 мг) показали, что введение препарата в дозе 7.5 мг/кг и 15 мг/кг в течение 3-х дней приводило к увеличению QT с F (с поправкой по формуле Фридерика) на 4.1 и 4.5 мсек соответственно по сравнению с 9.2 мсек (для моксифлоксацина). Следует с осторожностью применять телаванцин для лечения пациентов, принимающих лекарственные средства, для которых известны эффекты удлинения интервала QT. Кроме того, следует с осторожностью применять телаванцин для лечения пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, известным удлинением интервала QT, некомпенсированной сердечной недостаточностью или тяжелой гипертрофией левого желудочка. Пациенты с этими состояниями не включались в клинические исследования телаванцина.

Как и другие гликопептиды, телаванцин может оказывать токсическое влияние на органы слуха. Следует тщательно мониторировать состояние пациентов, у которых во время лечения телаванцином проявились признаки нарушения слуха или вестибулярного аппарата. Пациенты, принимающие телаванцин в сочетании или после применения других лекарственных средств с известным ототоксическим потенциалом, должны тщательно наблюдаться, и при ухудшении слуха должна быть оценена целесообразность применения телаванцина.

Колит, вызванный Clostridium difficile: при применении препарата, как на фойе приема, так и через 2-3 недели после прекращения лечения возможно развитие диареи, вызванной Clostridium difficile (псевдомембранозный колит). Может проявляться в различных формах от легкой диареи до тяжелого псевдомембранозного колита. В случае развития диареи следует проводить тщательную диагностику и оценку связи с проводимым лечением. В легких случаях достаточно отмены лечения, в тяжелых случаях показаны возмещение потери жидкости, электролитов и белка и медикаментозная терапия. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Влияние на коагулограмму: применение телаванцина влияет на ряд показателей коагулограммы. в т.ч. протромбиновое время, МНО и АЧТВ. В клинических исследованиях не отмечалось повышения риска кровотечений. Телаванцин не влияет на агрегацию тромбоцитов. Более того, не наблюдалось и гиперкоагуляции; у здоровых добровольцев, принимавших телаванцин, отмечался нормальный уровень D-димера и продуктов деградации фибрина.

Телаванцин влияет на результаты применения методов качественного определения белка в моче с использованием тест-полосок (например, основанных на применении пирогаллола красного-молибдата). А результаты применения тестов по определению микроальбуминурии в моче не зависят от исследуемого лекарственного препарата и могут применяться для мониторинга протеинурии в ходе лечения.

Совместная антибиотикотерапия. Телаванцин действует только на грамположительные бактерии. При полимикробных инфекциях, когда предполагаются грамотрицательные и/или определенные типы анаэробных микроорганизмов, телаванцин следует применять совместно с другими антибактериальными препаратами, активными в отношении этих возбудителей.

Особые группы пациентов

Женщины детородного возраста

До начала лечения препаратом телаванцин необходимо проводить сывороточный тест на беременность.

Пациенты пожилого возраста

Не наблюдается клинически значимых возрастных различий в фармакокинетике телаванцина. Таким образом, не требуется коррекции дозы у пожилых пациентов, за исключением таковых с КК ≤50 мл/мин.

Половые различия

Клинически значимых различий фармакокинетики телаванцина, связанных с полом, не отмечено.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Специальные исследования влияния телаванцина на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились. При применении препарата могут возникать головокружение, сонливость, спутанность сознания и нечеткость зрения, что может влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Применение у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности

Данные о применении препарата у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности ограничены и данные о применении препарата у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности отсутствуют. Эменд В/В следует использовать с осторожностью у данных групп пациентов.

CYP3A4-опосредованное взаимодействие

Препарат Эменд В/В следует использовать с осторожностью у пациентов, которые одновременно принимают препараты, содержащие действующие вещества, первичный метаболизм которых происходит при участии CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, производные алкалоидов спорыньи, фентанил, хинидин (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Также необходимо подходить с особой осторожностью к совместному применению с иринотеканом ввиду того, что такая комбинация может привести к увеличению токсичности.

Совместное применение с варфарином (субстрат CYP2C9)

У пациентов, получающих постоянную терапию варфарином, MHO следует контролировать вплоть до 14 дня после приема фосапрепитанта (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Совместное применение с гормональными контрацептивами

Эффективность гормональных контрацептивов может уменьшаться во время и в течение 28 дней после приема фосапрепитанта. Следует использовать дополнительные альтернативные негормональные методы контрацепции во время и в течение 2 месяцев после приема фосапрепитанта (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая покраснение, эритему, диспноэ и анафилаксию/анафилактический шок, возникали во время или сразу после инфузии фосапрепитанта. Эти реакции гиперчувствительности обычно проходили после прекращения инфузии и использования соответствующей терапии. Не рекомендуется возобновлять инфузию препарата пациентам, у которых были реакции гиперчувствительности.

Реакции в месте введения

Препарат Эменд В/В нельзя вводить в виде болюсной инъекции, его следует всегда разводить и вводить в виде в/в инфузии (см. раздел "Режим дозирования").

Препарат Эменд В/В нельзя вводить в/м или п/к. Тромбоз незначительной степени выраженности в месте инъекции наблюдался при введении в высоких дозах. Если наблюдаются симптомы местного раздражения, следует прекратить инфузию и возобновить введение в другую вену.

Применение у пациентов пожилого возраста

Согласно данным, полученным в клинических исследованиях, эффективность и безопасность апрепитанта у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) были сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов (<65 лет). Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучались.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования о влиянии препарата Эменд В/В на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако некоторые побочные эффекты, связанные с применением препарата Эменд В/В, могут повлиять на способность к управлению автотранспортом и выполнению других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Индивидуальные реакции при применении препарата могут быть различными.

В исследованиях на здоровых добровольцах фармакокинетика телаванцина не подвергалась значительному изменению при одновременном применении азтреонама или пиперациллина+тазобактама. Кроме того, телаванцин не влияет на фармакокинетику азтреонама или пиперациллина+тазобактама. На основании данных о фармакокинетических свойствах не ожидается взаимодействий с другими бета-лактамами, клиндамицином, метронидазолом или фторхинолонами.

Телаванцин не оказывал эффекта на фармакокинетику мидазолама (для в/в введения), который является чувствительным субстратом для изофермента CYP3A4. В экспериментах in vitro было показано, что телаванцин не влияет на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP1А2, 2С9, 2С19 и 2D6. Не ожидается значимых взаимодействий телаванцина с ингибиторами или индукторами системы изоферментов CYP450.

Телаванцин может повлиять на достоверность тестов, используемых для мониторирования свертывающей системы крови, когда тесты проводятся с использованием образцов, забранных между 0 и 18 ч после введения телаванцина при назначении пациентам, вводимого 1 раз в 24 ч. Образцы крови для коагуляционных тестов следует забирать по возможности до введения следующей дозы телаванцина или использовать тест, на который телаванцин не оказывает влияние (см. Таблицу 3).

Таблица 3. Потенциальное влияние телаванцина на коагуляционные тесты

Лекарственное взаимодействие после применения фосапрепитанта наиболее вероятно происходит с препаратами, которые взаимодействуют с апрепитантом. Дальнейшая информация получена по данным исследований, выполненных с апрепитантом для приема внутрь и исследований комбинированного применения фосапрепитанта вместе с дексаметазоном, мидазоламом или дилтиаземом.

Апрепитант является субстратом, слабым или умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4. Апрепитант также является индуктором CYP2C9. При однократном применении препарат Эменд В/В 150 мг является слабым ингибитором CYP3A4 и не вызывает индукцию CYP3A4. Предполагается, что препарат Эменд В/В 150 мг при в/в введении будет вызывать меньшую или аналогичную индукцию CYP2C9 по сравнению с апрепитантом для приема внутрь.

Влияние фосапрепитанта/апрепитанта на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Ввиду того, что апрепитант является слабым или умеренным ингибитором CYP3A4, а фосапрепитант является слабым ингибитором CYP3A4, при одновременном применении лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4, их концентрации в плазме крови могут повышаться.

Фосапрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Ингибирование CYP3A4 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным или опасным для жизни реакциям (см. раздел "Противопоказания").

Было показано, что апрепитант индуцирует метаболизм S(-) варфарина и толбутамида, которые метаболизируются CYP2C9. Одновременное применение фосапрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2C9 (например, с фенитоином), может привести к снижению концентрации в плазме этих препаратов.

Взаимодействие фосапрепитанта с препаратами, являющимися субстратами переносчика Р-гликопротеина, маловероятно, ввиду того, что в клинических исследованиях было отмечено отсутствие взаимодействия апрепитанта с дигоксином при приеме внутрь.

Антагонисты серотониновых 5-НТ₃-рецепторов

В ходе клинических исследований лекарственного взаимодействия было установлено, что апрепитант при применении в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг во 2-й и 3-й дни не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов серотониновых 5-НТ₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

Кортикостероиды

Дексаметазон: при одновременном применении фосапрепитанта в дозе 150 мг и дексаметазона для приема внутрь в дозе 8 мг в 1-й, 2-й и 3-й дни, введение фосапрепитанта в 1-й день вызвало повышение AUC дексаметазона приблизительно в 2 раза в 1-й и 2-й дни. Дозу дексаметазона (при его пероральном приеме) в сочетании с фосапрепитантом 150 мг (в/в в 1-й день) следует снизить в 1-й и 2-й дни приблизительно на 50% для достижения экспозиции дексаметазона аналогичной таковой при назначении без фосапрепитанта 150 мг в/в в 1-й день.

Метилпреднизолон: при одновременном применении апрепитанта для приема внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и в дозе 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни было отмечено увеличение AUC метилпреднизолона, субстрата CYP3A4, в 1.3 раза в 1-й день и в 2.5 раза в 3-й день, при в/в введении метилпреднизолона в дозе 125 мг в 1-й день и при пероральном применении в дозе 40 мг во 2-й и 3-й дни.

Химиотерапевтические препараты

В клинических исследованиях после перорального приема апрепитанта назначались химиотерапевтические препараты, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4: этопозид, винорелбин, доцетаксел, ифосфамид, циклофосфамид, иринотекан и паклитаксел. Дозы указанных препаратов не корректировались с учетом потенциального лекарственного взаимодействия. Следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние пациента при применении химиотерапевтических препаратов, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4. В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи нейротоксичности, как возможное побочное действие ифосфамида, применяемого одновременно с апрепитантом.

Доцетаксел: в отдельном исследовании фармакокинетики при пероральном применении апрепитанта (для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией) какого-либо влияния на фармакокинетику доцетаксела отмечено не было.

Винорелбин: в отдельном исследовании фармакокинетики при пероральном применении апрепитанта (для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией) какого-либо влияния на фармакокинетику винорелбина отмечено не было.

Иммунодепрессанты. После приема однократной дозы фосапрепитанта 150 мг ожидается временное умеренное увеличение (в течение 2 дней) экспозиции иммунодепрессантов, метаболизирующихся CYP3A4 (таких как циклоспорин, такролимус, эверолимус и сиролимус), с ее возможным последующим легким уменьшением. Ввиду небольшой длительности увеличения экспозиции на основании данных мониторинга терапевтической дозы не рекомендуется уменьшение дозы иммунодепрессантов в день введения и на следующий день после введения препарата Эменд В/В.

Варфарин

Апрепитант назначался здоровым добровольцам, получавшим длительную терапию варфарином, однократно в дозе 125 мг перорально в 1-й день и в дозе 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни. Несмотря на отсутствие какого-либо влияния на AUC R(+) или S(-) варфарина в 3-й день при пероральном применении апрепитанта, отмечалось уменьшение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата CYP2C9) на 34%, которое сопровождалось уменьшением протромбинового времени на 14% (MHO) через 5 дней после окончания перорального приема апрепитанта. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать протромбиновое время (MHO) в течение 2 недель при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7-10 дней после начала применения фосапрепитанта.

Толбутамид

Апрепитант при применении внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг во 2-й и 3-й дни вызывает уменьшение AUC толбутамида (субстрат CYP2C9) на 23% в 4-й день, на 28% в 8-й день и на 15% в 15-й день, при этом толбутамид в однократной дозе 500 мг назначали перед началом трехдневного режима перорального применения апрепитанта и в 4-й, и в 8-й, и в 15-й дни.

Пероральные контрацептивы

При одновременном приеме апрепитанта в капсулах по 100 мг 1 раз/сут в течение 14 дней и перорального контрацептива, содержащего 35 мкг этинилэстрадиола и 1 мг норэтиндрона, отмечалось уменьшение AUC этинилэстрадиола на 43% и уменьшение AUC норэтиндрона на 8%. В другом исследовании применение перорального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол и норэтиндрон, назначенного с 1-го по 21-й дни сочеталось с применением апрепитанта для приема внутрь по схеме 125 мг на 8-й день и 80 мг/сут на 9-й и 10-й дни, ондансетрона - в/в в дозе 32 мг на 8-й день и дексаметазона для приема внутрь в дозе 12 мг на 8-й день и 8 мг/сут на 9-й, 10-й, 11-й дни. В исследовании AUC этинилэстрадиола уменьшалась на 19% на 10-й день, и отмечалось снижение минимальной концентрации этинилэстрадиола на 64% с 9-го по 21-й дни. Несмотря на отсутствие влияния апрепитанта для приема внутрь на AUC норэтиндрона на 10-й день, отмечалось снижение минимальной концентрации норэтиндрона до 60% с 9-го по 21-й дни. Эффективность гормональных контрацептивов в период применения и в течение 28 дней после окончания приема фосапрепитанта может быть снижена. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 1 мес после окончания применения фосапрепитанта следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции.

Мидазолам

При одновременном применении фосапрепитанта в/в в дозе 150 мг и мидазолама однократно перорально в дозе 2 мг в 1-й день наблюдалось увеличение AUC_0-∞ мидазолама примерно в 1.8 раз. При аналогичном режиме дозирования в 4-й день отсутствовало влияние на AUC. Фосапрепитант для в/в применения в дозе 150 мг является слабым ингибитором CYP3A4, т.к. его применение в однократной дозе в 1-й день не приводило ни к ингибированию, ни к индукции изофермента CYP3A4, наблюдаемых на 4-й день.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику апрепитанта

Апрепитант является субстратом изофермента CYP3A4, вследствие чего одновременное применение фосапрепитанта с препаратами, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с кетоконазолом), но одновременное применение апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Апрепитант является субстратом изофермента CYP3A4, вследствие чего одновременное применение фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, с рифампицином), может привести к уменьшению его концентрации в плазме и к снижению эффективности.

Кетоконазол

При применении апрепитанта внутрь однократно в дозе 125 мг в 5-й день 10-дневной схемы лечения кетоконазолом (400 мг/сут), являющимся сильным ингибитором изофермента CYP3A4, AUC апрепитанта увеличилась приблизительно в 5 раз, а конечный Т_1/2 апрепитанта увеличился приблизительно в 3 раза. Необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Рифампицин

При назначении апрепитанта внутрь однократно в дозе 375 мг в 9-й день 14-дневной схемы лечения рифампицином, являющимся сильным индуктором изофермента CYP3A4, AUC апрепитанта уменьшилась приблизительно в 11 раз, а конечный Т_1/2 апрепитанта уменьшился приблизительно в 3 раза. Одновременное применение фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4, может привести к уменьшению концентрации в плазме и к снижению эффективности.

Дополнительные данные о взаимодействии

Дилтиазем

У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией инфузия фосапрепитанта в дозе 100 мг в течение 15 мин в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза/сут приводила к увеличению AUC апрепитанта в 1.5 раза и увеличению AUC дилтиазема в 1.4 раза. Фармакокинетические эффекты приводили к небольшому, но клинически значимому понижению диастолического АД (понижение на 16.8 мм рт.ст. при применении фосапрепитанта и на 10.5 мм рт.ст. без фосапрепитанта) и к небольшому, но клинически значимому понижению систолического АД (понижение на 24.4 мм рт.ст. при назначении фосапрепитанта и на 18.8 мм рт.ст. без фосапрепитанта), но не вызывали клинически значимых изменений ЧСС, интервала PR по сравнению с изменением данных показателей при применении только дилтиазема. В том же исследовании апрепитант назначался 1 раз/сут в виде таблеток в дозе, сопоставимой с 230 мг препарата в капсулах, и дилтиазем в дозе 120 мг 3 раза/сут в течение 5 дней, что приводило к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1.7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при применении только дилтиазема.

Пароксетин

Одновременный прием апрепитанта 1 раз/сут в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз/сут приводило к уменьшению AUC приблизительно на 25% и С_max приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

У здоровых добровольцев, получавших телаванцин в дозе 15 мг/кг, наблюдались с большей частотой такие нежелательные побочные реакции как дизгевзия, тошнота, рвота, покраснение в месте введения, головная боль, макулезная сыпь и синдром "красного человека".

В случае передозировки применение телаванцина должно быть прекращено и назначено поддерживающее лечение, направленное на поддержание клубочковой фильтрации, сопровождающееся мониторированием функции почек.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности после однократного введения телаванцина в дозе 7.5 мг/кг около 5.9% введенной дозы телаванцина было выделено в диализат через 4 ч гемодиализа. Однако информация об эффективности применения гемодиализа при передозировке отсутствует.

Клиренс телаванцина посредством непрерывной вено-венозной гемофильтрации (НВВГ) оценивали в исследовании in vitro. Телаванцин выводился посредством НВВГ, и клиренс телаванцина повышался с повышением скорости ультрафильтрации. Однако влияние НВВГ на клиренс телаванцина не оценивалось в клинических исследованиях, следовательно, клиническая значимость этих данных и возможность применения НВВГ при передозировке неизвестны.

При однократном введении добровольцам фосапрепитанта в дозе до 200 мг в/в или приеме апрепитанта внутрь в дозе до 600 мг была отмечена хорошая переносимость. У 3 из 33 добровольцев, получавших фосапрепитант в дозе 200 мг, отмечались тромбозы в месте инъекции слабой степени выраженности.

В ходе исследований, не связанных с изучением индуцированных химиотерапией тошноты и рвоты, была отмечена хорошая переносимость апрепитанта при назначении в дозе 375 мг 1 раз/сут в течение 42 дней. У 33 онкологических пациентов была отмечена хорошая переносимость апрепитанта при однократном применении в дозе 375 мг в 1-й день и 250 мг 1 раз/сут со 2-го по 5-й дни.

Сообщалось о возникновении сонливости и головной боли у 1 пациента, принявшего 1440 мг апрепитанта.

Лечение: специальная информация по устранению симптомов передозировки препаратом Эменд В/В отсутствует. Препарат следует отменить и обеспечить общую поддерживающую терапию и контроль состояния пациента. В связи с противорвотным действием апрепитанта лекарственные препараты, вызывающие рвоту, могут оказаться не эффективны. При передозировке апрепитанта гемодиализ неэффективен.