Вибатив и Ремерон

Телаванцин показан для лечения:

• осложненных инфекций кожи и мягких тканей;
• нозокомиальной пневмонии (включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию).

• депрессия.

Препарат телаванцин вводится в/в капельно. Ввиду отсутствия клинических данных о совместном применении телаванцина с другими препаратами для в/в введения, не следует добавлять во флакон с препаратом или вводить одновременно через одну инфузионную систему другие лекарственные средства. Если для последующего введения других лекарственных средств используется та же инфузионная система, она должна быть промыта 5% раствором декстрозы или 0.9% раствором натрия хлорида, или раствором Рингер-лактат.

Приготовление раствора для инфузий

Растворы готовят, соблюдая правила асептики!

Перед применением препарат восстанавливают и разводят до необходимой концентрации.

Восстановление

К содержимому флакона добавляют 45 мл 5% стерильного раствора декстрозы д/и, стерильной воды д/и или 0.9% раствора натрия хлорида д/и.

Для уменьшения вспенивания при приготовлении раствора следует медленно вводить растворитель из шприца во флакон с препаратом за счет присасывающего давления вакуума во флаконе. Не следует прикладывать усилие для введения растворителя во флакон. Не следует встряхивать флакон с раствором.

Для растворения препарата, как правило, требуется менее 2 мин (в редких случаях - до 20 мин). Следует внимательно проверить раствор на отсутствие нерастворенного остатка. Если герметичность флакона была нарушена (о чем свидетельствует отсутствие присасывающего давления при введении в него растворителя), такой флакон использовать нельзя.

В результате восстановления получается раствор с концентрацией телаванцина 15 мг/мл (общий объем приблизительно 50 мл).

Приготовление раствора для инфузий

Для вычисления объема восстановленного раствора телаванцина, может быть использована следующая формула:

Доза телаванцина (мг)=10 мг/кг (или 7.5 мг/кг)×масса тела пациента (в кг)

Объем восстановленного раствора (мл)=доза телаванцина (мг)/15 мг/мл

При применении телаванцина в дозе от 150 до 800 мг необходимый объем растворителя для предварительного разведения перед введением составляет от 100 до 250 мл. Дозы менее 150 мг или более 800 мг должны быть разведены до достижения итоговой концентрации от 0.6 до 8 мг/мл.

Избегайте встряхивания раствора при его разведении!

Вводить можно только прозрачный раствор. Продолжительность инфузии одной дозы препарата должна составлять не менее 60 мин.

Восстановленный раствор во флаконе следует хранить не более 4 ч в условиях комнатной температуры (от 15 до 25°С) или не более 72 ч - в холодильнике при температуре от 2 до 8°С.

Разведенный (дозированный) препарат в пакетах для инфузий следует хранить не более 4 ч в условиях комнатной температуры (от 15 до 25°С) или не более 72 ч - в холодильнике при температуре от 2 до 8°С.

Следует учитывать, что общее время хранения во флаконе и инфузионном пакете не должно превышать 4 ч в условиях комнатной температуры и 72 ч - в холодильнике при температуре от 2 до 8°С.

Флакон одноразового использования. Неиспользованное содержимое флакона уничтожить.

Способ применения

Взрослым пациентам препарат назначается в дозе 10 мг/кг путем в/в инфузии продолжительностью не менее 60 мин каждые 24 ч. У пациентов с нарушением почечной функции требуется коррекция дозы (см. таблицу 2).

Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания, его клинического и бактериологического течения. На основании проведенных клинических исследований рекомендуется следующая продолжительность терапии телаванцином:

• осложненные инфекции кожи и мягких тканей - от 7 до 14 дней;
• нозокомиальная пневмония (включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию) - длительность терапии от 7 до 21 дня.

Таблица 2. Коррекции дозы препарата телаванцин у пациентов е нарушением функции почек.

* рассчитывается с использованием формулы Кокрофта-Голта и идеальной массы тела. Использовать показатель актуальной массы тела и случае, если она меньше идеальной.

В настоящее время недостаточно данных для рекомендаций по дозировке препарата у пациентов с КК менее 10 мл/мин, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Таблетки следует принимать внутрь, при необходимости запивая жидкостью, и проглатывать не разжевывая.

Взрослые: Эффективная суточная доза обычно составляет между 15 и 45 мг; начальная доза составляет 15 или 30 мг.

Пожилые: Рекомендованная доза та же, что и для взрослых. У пожилых больных, чтобы добиться удовлетворительного и безопасного ответа на лечение, увеличение дозы следует производить под непосредственным наблюдением врача.

У больных с почечной или печеночной недостаточностью клиренс миртазапина может быть снижен. Это следует учитывать при назначении препарата Ремерон этой категории больных.

Препарат Ремерон можно принимать 1 раз в сут, предпочтительнее в одно и то же время, перед ночным сном. Препарат Ремерон можно также назначать для приема 2 раза в сут, поделив суточную дозу пополам (1 раз утром и 1 раз на ночь, более высокую дозу следует принимать на ночь).

Лечение следует по возможности продолжать в течение 4-6 месяцев до полного исчезновения симптомов у больного. После этого, лечение можно постепенно отменять. Миртазапин начинает оказывать свое действие обычно после 1-2 недель лечения. Лечение адекватной дозой должно привести к положительному ответу через 2-4 недели. При недостаточном ответе на лечение дозу можно увеличивать до максимальной дозы (до 45 мг). В случае отсутствия ответа на лечение еще через 2-4 недели лечение следует прекратить.

• повышенная чувствительность к телаванцину или любому вспомогательному веществу;
• острая почечная недостаточность;
• терминальная стадия почечной недостаточности;
• одновременное в/в введение нефракционированного гепарина натрия, т.к. АЧТВ продлевается от 0 до 18 ч после введения телаванцина;
• детский возраст до 18 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

• при нарушении функции почек;
• пациенты с почечной недостаточностью при КК менее 50 мл/мин и более 10 мл/мин;
• пациенты, получающие сопутствующую терапию нефротоксичными лекарственными препаратами;
• пациенты с сопутствующими заболеваниями, часто сопровождающимися нарушением функции почек (сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, гипертоническая болезнь и т.д.);
• удлинение интервала QT: следует применять препарат с осторожностью у пациентов с нарушениями внутрисердечной проводимости. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов, принимающих другие лекарственные средства, удлиняющие интервал QT;
• препарат телаванцин следует использовать с осторожностью у пациентов с известной гиперчувствительностью к ванкомицину.

• повышенная чувствительность к миртазапину или к какому-либо из вспомогательных веществ.

Больным с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, препарат Ремерон назначать не следует.

Поскольку безопасность и эффективность препарата Ремерон для детей до 18 лет не установлены, то применять препарат Ремерон для лечения детей не рекомендуется.

С осторожностью

Коррекция режима дозирования и регулярный врачебный контроль необходимы для следующих категорий больных:

• больные эпилепсией и органическими поражениями головного мозга (на фоне терапии препаратом Ремерон в редких случаях возможно развитие судорог);
• больные с печеночной или почечной недостаточностью;
• больные с заболеваниями сердца (нарушение проводимости, стенокардия или недавно перенесенный инфаркт миокарда);
• больные с цереброваскулярными заболеваниями (в т.ч. с ишемическим инсультом в анамнезе);
• больные с артериальной гипотонией и с состояниями, предрасполагающими к гипотонии (в т.ч. с дегидратацией и гиповолемией);
  • больные, злоупотребляющие лекарственными средствами, с зависимостью от лекарственных средств, влияющих на ЦНС, с маниями, гипоманиями.

Как и другие антидепрессанты, препарат Ремерон следует с осторожностью применять в следующих случаях:

• нарушение мочеиспускания, в т.ч. при гиперплазии предстательной железы;
• острая закрытоугольная глаукома и повышенное внутриглазное давление;
• сахарный диабет;
• при одновременном назначении бензодиазепинов с препаратом Ремерон.

Самыми часто сообщаемыми нежелательными побочными реакциями, связанными с приемом препарата (возникавшими у >1% пациентов), были грибковые инфекции, бессонница, дисгевзия, головная боль, головокружение, тошнота, запор, диарея, рвота, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, зуд. сыпь, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в крови, отклонения со стороны мочи (пенистая моча), усталость и озноб.

Частота нежелательных побочных реакций, в соответствии с рекомендацией ВОЗ, определялась следующим образом: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100-<1/10); нечастые (≥1/1000-<1/100); редкие (≥1/10000-<1/1000); очень редкие (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: частые - грибковые инфекции; нечастые - псевдомембранозный колит, инфекции мочевых путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечастые - анемия, лейкопения, тромбоцитемия, тромбоцитопения, эозинофилия, нейтрофильный лейкоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые - гиперчувствительность; частота неизвестна - анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечастые - снижение аппетита, гипергликемия, гиперкалиемия, гипогликемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: частые - бессонница; нечастые - возбуждение, тревога, спутанное состояние, депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень частые - дисгевзия; частые - головная боль, головокружение; нечастые - агевзия, мигрень, парестезия, паросмия, сонливость, тремор.

Нарушения со стороны органа зрения: нечастые - раздражение глаз, нечеткое зрение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечастые - шум в ушах; редкие - глухота.

Нарушения со стороны сердца: нечастые - стенокардия, фибрилляция предсердий, брадикардия, хроническая сердечная недостаточность, удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия, наджелудочковая экстрасистолия, желудочковая экстрасистолия.

Нарушения со стороны сосудов: нечастые - гиперемия, повышение АД, снижение АД, флебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечастые - диспноэ, икота, заложенность носа, боль в глоточно-гортанной области.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень частые - тошнота; частые - запор, диарея, рвота; нечастые - боль в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, снижение чувствительности слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечастые - гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частые - зуд, сыпь; нечастые - эритема, отек лица, гипергидроз, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечастые - боль в суставах, боль в спине, мышечные судороги, боль в мышцах.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частые - острая почечная недостаточность, пенистая моча; нечастые - олигурия, поллакиурия, нарушение функции почек, изменение запаха мочи.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: частые - усталость, озноб; нечастые - астения, реакции в месте введения, недомогание, несердечная боль в груди, периферический отек, боль, пирексия, синдром "красного человека".

Лабораторные и инструментальные данные: частые - повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение концентрации креатинина в крови; нечастые - повышение концентрации мочевины в крови, гематурия, микроальбуминурия, повышение МНО.

У больных депрессией наблюдается ряд симптомов, обусловленных заболеванием, поэтому иногда бывает трудно различить симптомы, связанные с заболеванием, и симптомы, вызванные применением препарата. Для обозначения частоты побочных эффектов используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и ≤1/10), нечасто (>1/1000 и ≤1/100), редко (>1/10000 и ≤1/1000), частота не установлена (≤1/10000).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота не установлена - угнетение костного мозга (гранулоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия и тромбоцитопения), эозинофилия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - сонливость (которая может приводить к нарушенной концентрации внимания), обычно возникающая в течение первых недель лечения. (N.B. снижение дозы обычно не приводит к меньшему седативному эффекту, но может снизить эффективность антидепрессанта), седация, головная боль; часто — летаргия, головокружение, тремор; нечасто - парестезия, синдром "беспокойных ног", обморок; редко - миоклонус, очень редко - судороги (инсульт), серотониновый синдром, парестезии слизистой оболочки ротовой полости.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - сухость во рту; часто - тошнота, диарея, рвота; нечасто - снижение чувствительности слизистой оболочки полости рта; частота не установлена - отек слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия, боль в спине.

Нарушения со стороны эндокринной системы: частота не установлена - нарушение секреции антидиуретического гормона;

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - повышенный аппетит.

Нарушения со стороны сосудов: часто - ортостатическая гипотензия; нечасто - артериальная гипотензия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — местный отек; нечасто - утомляемость.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — повышения активности трансаминаз сыворотки.

Нарушения психики: часто — необычные сны, спутанность сознания, тревога*, бессонница*; нечасто - ночные кошмары, мания, ажитация, галлюцинации, психомоторное возбуждение (включая акатазию и гиперкинезию); частота не установлена - суицидальные идеи, суицидальное поведение.

Лабораторные и инструментальные данные (по результатам пострегистрационных исследований): очень часто - увеличение массы тела.

* - обычно при лечении антидепрессантами тревога и бессонница (которые могут быть симптомами депрессии) могут развиться или ухудшиться. При лечении препаратом Ремерон о развитии или ухудшении тревоги и бессонницы сообщалось очень редко.

Телаванцин является полусинтетическим антибактериальным препаратом группы липогликопептидов, обладающим зависимым от концентрации бактерицидным действием против чувствительных грамположительных бактерий. Телаванцин ингибирует биосинтез клеточной стенки путем связывания с предшественниками пептидогликана поздних стадий, включая липид II. Телаванцин также связывается с бактериальной мембраной, нарушая ее барьерную функцию.

Было показано, что телаванцин активен в отношении большинства штаммов следующих грамположительных микроорганизмов как в условиях in vitro, так и при терапии инфекций, вызванных Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Enterococcus faecalis (только штаммы, чувствительные к ванкомицину), Streptococcus agalactiae, группа Streptococcus anginosus (включая S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus), Streptococcus pyogenes. По результатам исследований in vitro, постантибиотический эффект телаванцина длится от 1 до 6 ч.

В отношении более чем 90% таких грамположительных микроорганизмов как Enterococcus faecium (только изоляты, чувствительные к ванкомицину), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus equisimilis, Staphylococcus epidermidis, уровни минимальной подавляющей концентрации (МПК) были ниже или эквивалентны порогу чувствительности к телаванцину родственных видов в исследованиях in vitro. Клиническая эффективность телаванцина в лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не изучалась.

Некоторые штаммы Enterococcus spp., устойчивые к ванкомицину, характеризуются сниженной чувствительностью к телаванцину в условиях in vitro.

Телаванцин активен только против грамположительных бактерий. При предполагаемых или выявленных смешанных инфекциях вызванных грамотрицательными и/или определенными типами анаэробных бактерий, препарат телаванцин должен применяться в сочетании с другими соответствующими антибактериальными средствами.

Препарат Ремерон (миртазапин) является тетрациклическим антидепрессантом с преимущественно седативным действием. Препарат наиболее эффективен при депрессивных состояниях с наличием в клинической картине таких симптомов, как неспособность испытывать удовольствие и радость, потеря интереса (ангедония), психомоторная заторможенность, нарушения сна (особенно в виде ранних пробуждений) и потеря веса, а также других симптомов: суицидальных мыслей и суточных колебаний настроения.

Антидепрессивный эффект препарата Ремерон обычно наступает через 1-2 недели лечения.

Миртазапин является антагонистом пресинаптических α₂-адренорецепторов в центральной нервной системе и усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую передачу нервных импульсов. При этом усиление серотонинергической передачи реализуется только через серотониновые 5-НТ₁-рецепторы, поскольку миртазапин блокирует серотониновые 5-НТ₂- и 5-НТ₃-рецепторы. Считается, что оба энантиомера миртазапина обладают антидепрессивной активностью, S(+) энантиомер - блокируя α₂-адрено- и серотониновые 5-НТ₂-рецепторы, a R(-) энантиомер - блокируя серотониновые 5-НТ₃-рецепторы.

Седативные свойства миртазапина обусловлены его антагонистической активностью по отношению к H₁-гистаминовым рецепторам.

Миртазапин обычно хорошо переносится. В терапевтических дозах практически не оказывает м-холиноблокирующего действия и практически не влияет на сердечно-сосудистую систему.

У здоровых добровольцев фармакокинетика телаванцина при однократном в/в введении в дозе 5-12.5 мг/кг и многократном - в дозе 7,5-15 мг/кг 1 раз/сут в течение 7 дней была линейной. Равновесные концентрации достигалась на третьи сутки введения препарата.

Средние значения фармакокинетических параметров телаванцина (при режиме дозирования 10 мг/кг каждые 24 ч) после проведения однократной и многократных 60-минутных в/в инфузий приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры телаванцина у взрослых добровольцев при применении в дозе 10 мг/кг.

C_max - средняя максимальная концентрация в плазме крови

AUC_0-∞ - площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время"

T_1/2 - период полувыведения

Сl - клиренс

V_ss - кажущийся объем распределения в равновесном состоянии

¹ - данные отсутствуют.

Телаванцин продемонстрировал линейную фармакокинетику в дозах до 15 мг/кг при ежедневной 60-минутной в/в инфузии в течение 7 суток у здоровых добровольцев. Средняя C_max телаванцина составляла до 108±26 мкг/мл в стационарном состоянии при дозе 10 мг/кг ежедневно 1 раз/сут, вводимой в течение 1 ч (t_max) и затем падала до значения 8.55±2.84 мкг/мл (С_24ч). Средняя AUC_0-24±стандартное отклонение составило 780±125 мкг/ч/мл. Телаванцин характеризуется малым V_d. В дозе 10 мг/кг средний V_ss составляет в среднем 133±24 мл/кг после многократного введения, соответствуя приблизительно 10 л для человека с массой тела 75 кг. Эти данные показывают, что телаванцин не распределяется экстенсивно. Телаванцин - это препарат с низким клиренсом, составляющим 13.1±2.0 мл/ч/кг у пациентов с нормальной функцией почек, что соответствует общему CL приблизительно 1 л/ч у субъекта с массой тела 75 кг. В сочетании с малым V_ss это объясняет значение T_1/2, приблизительно равное 8 ч.

Распределение

Кажущийся V_d телаванцина в стационарном состоянии у здоровых добровольцев составляет около 133 мл/кг.

Связывание с белками плазмы крови человека (преимущественно с сывороточными альбуминами) составляет около 90%, не изменяясь у пациентов с нарушениями функций почек и печени.

После введения препарата здоровым добровольцам в дозе 10 мг/кг 1 раз/сут в течение 3 дней, концентрация телаванцина в жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже и в альвеолярных макрофагах, превышала МПК₉₀ золотистого стафилококка (0.5 мкг/мл) в течение более 24 ч после введения препарата.

Концентрации телаванцина в коже у здоровых добровольцев после 3 суток введения препарата в дозе 7.5 мг/кг составляла 40% от концентрации в плазме крови.

Метаболизм

Ни один из изоферментов СYР450 (CYP1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 3А4, 3А5, 4А11) не продемонстрировал способности метаболизировать телаванцин.

В исследовании баланса массы у добровольцев-мужчин были идентифицированы 3 гидроксилированных метаболита телаванцина (преимущественно THRX-651540), составляющие <10% от концентрации препарата в моче и <2% - в плазме крови. AUC преобладающего метаболита (TI 1RX-651540) составляла приблизительно 2-3% AUC телаванцина.

Выведение

Почечная экскреция является основным путем выведения телаванцина. У здоровых молодых добровольцев после инфузии телаванцина приблизительно 76% введенной дозы выводилось почками, и менее 1% дозы было выведено кишечником. Телаванцин, в основном, выводится в неизмененном виде (около 82%). T_1/2 у лиц с нормальной функцией почек составляет около 8 ч.

Т.к. почечная экскреция является основным путем выведения, то необходима коррекция дозы у пациентов с КК менее 50 мл/мин.

После перорального приема миртазапин быстро всасывается (биодоступность около 50%), достигая C_max в плазме крови приблизительно через 2 ч. Около 85% миртазапина связывается с белками плазмы. Средний T_1/2 составляет от 20 до 40 ч (редко до 65 ч). Более короткий T_1/2 наблюдается у молодых людей. Равновесная концентрация вещества достигается через 3-4 дня и в дальнейшем она не меняется. В рекомендуемом диапазоне доз фармакокинетические показатели миртазапина имеют линейную зависимость от введенной дозы препарата. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата.

Миртазапин активно метаболизируется и выводится с мочой и калом в течение нескольких дней. Основными путями его метаболизма в организме являются деметилирование и окисление с последующей конъюгацией. Изоферменты цитохрома Р450 (CYP2D6 и CYP1A2) участвуют в образовании 8-гидроксиметаболита миртазапина, в то время как CYP3A4 предположительно определяет образование N-деметилированных и N-окисленных метаболитов. Деметилмиртазапин фармакологически активен.

Клиренс миртазапина снижается при почечной или печеночной недостаточности.

Применение препарата телаванцин противопоказано при беременности, т.к. отсутствует клинический опыт применения препарата у беременных. В исследованиях эмбрио- и фетотоксичности у животных отмечались дефекты развития плода и повышение частоты преждевременного прерывания беременности, что свидетельствует о потенциальном негативном влиянии на плод у человека.

Наличие беременности у женщин детородного возраста устанавливается до начала применения телаванцина. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения.

Не установлено, экскретируется ли телаванцин с грудным молоком. Экскреция телаванцина с молоком у животных не изучалась. Решение о прекращении или продолжении терапии телаванцином должно приниматься с учетом преимуществ кормления грудью для ребенка и преимуществ терапии телаванцином для женщины.

Безопасность применения препарата Ремерон при беременности у человека не установлена, однако у животных тератогенного эффекта не выявлено, поэтому он может быть применен во время беременности только в случае, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение препарата Ремерон в период лактации не рекомендуется из-за отсутствия данных о его выведении с грудным молоком у человека.

Пожилые: Рекомендованная доза та же, что и для взрослых. У пожилых больных, чтобы добиться удовлетворительного и безопасного ответа на лечение, увеличение дозы следует производить под непосредственным наблюдением врача.

Больные пожилого возраста обычно более чувствительны в отношении побочных эффектов. В клинических исследованиях препарата Ремерон не отмечалось, что у больных пожилого возраста побочные эффекты бывают чаще, чем в других возрастных группах, но они могут быть более выражены; однако данные до сих пор ограничены.

У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек (КК ≤50 мл/мии), которые получали лечение препаратом телаванцин по поводу нозокомиальной (внутрибольничной) пневмонии, включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию, в клинических исследованиях отмечался повышенный риск легального исхода по сравнению с пациентами, получающими терапию ванкомицином. Возможность применения препарата телаванцин у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек (КК ≤50 мл/мин) следует рассматривать лишь в случае, если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для пациента. По этой причине противопоказано применение телаванцина у пациентов с ранее существовавшей острой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности.

У пациентов с умеренно-тяжелой почечной недостаточностью и показателем КК ≤50 мл/мин, отмечалось снижение эффективности терапии телаванцином по сравнению с ванкомицином. Необходимо учитывать степень почечной недостаточности при выборе антибактериальной терапии у данной популяции пациентов.

Нефротоксичность: наблюдались случаи впервые выявленного нарушения функции почек и прогрессирования уже имеющегося. У всех пациентов, принимающих препарат телаванцин, следует контролировать функцию почек (концентрация сывороточного креатинина и количество выделяемой мочи) по крайней мере в первые 3-5 дней терапии - ежедневно, затем - каждые 48-72 ч. Начальная доза и коррекция режима дозирования должны определяться на основании расчетного или измеренного КК. Если функция почек значимо снизилась во время лечения, следует оценить целесообразность продолжения применения препарата телаванцин.

Для планового мониторинга функции почек рекомендовано использовать определение концентрации креатинина в сыворотке крови или расчетный КК.

Общие нарушения и нарушения в месте введения. При терапии телаванцином возможны реакции в месте введения. Быстрое в/в введение противомикробных лекарственных препаратов класса гликопептидов может привести к развитию реакций типа синдрома "красного человека", включая приливы в верхней части тела, крапивницу, зуд или сыпь. Прекращение или замедление инфузии ведет к разрешению реакции. Для уменьшения вероятности развития инфузионных реакций, препарат следует вводить не менее, чем в течение 1 ч.

Реакции гиперчувствительности. После введения первой или последующей дозы телаванцина возможно развитие серьезных, иногда приводящих к летальному исходу, реакций гиперчувствительности, включая анафилактические. Телаванцин следует отменить при появлении кожной сыпи или других признаков развития реакции гиперчувствительности. Телаванцин - это полусинтетическое производное ванкомицина, и неизвестно как пациенты с гиперчувствительностью к ванкомицину будут реагировать на введение телаванцина. В связи с этим, у пациентов с известной гиперчувствительностью к ванкомицину, телаванцин следует применять с осторожностью.

Удлинение интервала QT. Клинические исследования по изучению влияния телаванцина на интервал QT в сравнении с растворителем и моксифлоксацином (400 мг) показали, что введение препарата в дозе 7.5 мг/кг и 15 мг/кг в течение 3-х дней приводило к увеличению QT с F (с поправкой по формуле Фридерика) на 4.1 и 4.5 мсек соответственно по сравнению с 9.2 мсек (для моксифлоксацина). Следует с осторожностью применять телаванцин для лечения пациентов, принимающих лекарственные средства, для которых известны эффекты удлинения интервала QT. Кроме того, следует с осторожностью применять телаванцин для лечения пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, известным удлинением интервала QT, некомпенсированной сердечной недостаточностью или тяжелой гипертрофией левого желудочка. Пациенты с этими состояниями не включались в клинические исследования телаванцина.

Как и другие гликопептиды, телаванцин может оказывать токсическое влияние на органы слуха. Следует тщательно мониторировать состояние пациентов, у которых во время лечения телаванцином проявились признаки нарушения слуха или вестибулярного аппарата. Пациенты, принимающие телаванцин в сочетании или после применения других лекарственных средств с известным ототоксическим потенциалом, должны тщательно наблюдаться, и при ухудшении слуха должна быть оценена целесообразность применения телаванцина.

Колит, вызванный Clostridium difficile: при применении препарата, как на фойе приема, так и через 2-3 недели после прекращения лечения возможно развитие диареи, вызванной Clostridium difficile (псевдомембранозный колит). Может проявляться в различных формах от легкой диареи до тяжелого псевдомембранозного колита. В случае развития диареи следует проводить тщательную диагностику и оценку связи с проводимым лечением. В легких случаях достаточно отмены лечения, в тяжелых случаях показаны возмещение потери жидкости, электролитов и белка и медикаментозная терапия. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Влияние на коагулограмму: применение телаванцина влияет на ряд показателей коагулограммы. в т.ч. протромбиновое время, МНО и АЧТВ. В клинических исследованиях не отмечалось повышения риска кровотечений. Телаванцин не влияет на агрегацию тромбоцитов. Более того, не наблюдалось и гиперкоагуляции; у здоровых добровольцев, принимавших телаванцин, отмечался нормальный уровень D-димера и продуктов деградации фибрина.

Телаванцин влияет на результаты применения методов качественного определения белка в моче с использованием тест-полосок (например, основанных на применении пирогаллола красного-молибдата). А результаты применения тестов по определению микроальбуминурии в моче не зависят от исследуемого лекарственного препарата и могут применяться для мониторинга протеинурии в ходе лечения.

Совместная антибиотикотерапия. Телаванцин действует только на грамположительные бактерии. При полимикробных инфекциях, когда предполагаются грамотрицательные и/или определенные типы анаэробных микроорганизмов, телаванцин следует применять совместно с другими антибактериальными препаратами, активными в отношении этих возбудителей.

Особые группы пациентов

Женщины детородного возраста

До начала лечения препаратом телаванцин необходимо проводить сывороточный тест на беременность.

Пациенты пожилого возраста

Не наблюдается клинически значимых возрастных различий в фармакокинетике телаванцина. Таким образом, не требуется коррекции дозы у пожилых пациентов, за исключением таковых с КК ≤50 мл/мин.

Половые различия

Клинически значимых различий фармакокинетики телаванцина, связанных с полом, не отмечено.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Специальные исследования влияния телаванцина на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились. При применении препарата могут возникать головокружение, сонливость, спутанность сознания и нечеткость зрения, что может влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

При применении препарата Ремерон, следует иметь в виду, что ухудшение психотических симптомов может происходить при применении антидепрессантов для лечения больных с шизофренией или другими психотическими нарушениями; могут усилиться параноидальные идеи; депрессивная фаза маниакально-депрессивного психоза на фоне лечения может трансформироваться в маниакальную фазу.

У молодых людей (младше 24 лет) с депрессией и другими психическими нарушениями, антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому при назначении препарата Ремерон у молодых людей (младше 24 лет) следует соотнести риск суицида и пользу от применения препарата. В краткосрочных исследованиях у людей старше 24 лет риск суицида не повышался, а у людей старше 65 лет - несколько снижался. Любое депрессивное расстройство само по себе увеличивает риск суицида. Поэтому во время лечения за пациентом должно быть установлено наблюдение с целью выявления нарушений или изменений поведения, а также суицидальных наклонностей.

Хотя препарат Ремерон не вызывает привыкания, исходя из пострегистрационного опыта оказалось, что резкое прекращение лечения после продолжительного применения может иногда стать причиной симптомов отмены. Большинство реакций отмены являются слабыми и самоограничивающимися. Наиболее часто сообщалось о следующих симптомах отмены: головокружение, ажитация, тревога, головная боль и тошнота. Хотя о них сообщалось как о симптомах отмены, следует понимать, что эти симптомы могут быть связаны с основным заболеванием. Рекомендуется прекращать лечение миртазапином постепенно.

Больные пожилого возраста обычно более чувствительны, особенно в отношении побочных эффектов. В клинических исследованиях препарата Ремерон не отмечалось, что у больных пожилого возраста побочные эффекты бывают чаще, чем в других возрастных группах, но они могут быть более выражены; однако данные до сих пор ограничены.

При появлении признаков желтухи лечение следует прервать.

Больным рекомендуют избегать применения алкоголя при лечении препаратом Ремерон.

Угнетение функций костного мозга, обычно проявляющееся в виде гранулоцитопении или агранулоцитоза, редко наблюдается при применении препарата Ремерон. Появляется большей частью после 4-6 недель лечения и обратимо после прекращения лечения. Врачу следует внимательно отнестись (и проинформировать пациента) к таким симптомам, как повышение температуры тела, боли в горле, стоматит, и другим признакам гриппоподобного синдрома; при появлении подобных симптомов надо прекратить лечение и сделать анализ крови.

Исходя из пострегистрационного опыта, оказалось, что серотониновый синдром возникает очень редко у больных, получающих лечение только препаратом Ремерон.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Препарат Ремерон может снижать концентрацию внимания. В процессе лечения антидепрессантами больным следует избегать выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих высокой скорости психомоторных реакций, таких, как вождение автомобиля или управление механизмами.

В исследованиях на здоровых добровольцах фармакокинетика телаванцина не подвергалась значительному изменению при одновременном применении азтреонама или пиперациллина+тазобактама. Кроме того, телаванцин не влияет на фармакокинетику азтреонама или пиперациллина+тазобактама. На основании данных о фармакокинетических свойствах не ожидается взаимодействий с другими бета-лактамами, клиндамицином, метронидазолом или фторхинолонами.

Телаванцин не оказывал эффекта на фармакокинетику мидазолама (для в/в введения), который является чувствительным субстратом для изофермента CYP3A4. В экспериментах in vitro было показано, что телаванцин не влияет на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP1А2, 2С9, 2С19 и 2D6. Не ожидается значимых взаимодействий телаванцина с ингибиторами или индукторами системы изоферментов CYP450.

Телаванцин может повлиять на достоверность тестов, используемых для мониторирования свертывающей системы крови, когда тесты проводятся с использованием образцов, забранных между 0 и 18 ч после введения телаванцина при назначении пациентам, вводимого 1 раз в 24 ч. Образцы крови для коагуляционных тестов следует забирать по возможности до введения следующей дозы телаванцина или использовать тест, на который телаванцин не оказывает влияние (см. Таблицу 3).

Таблица 3. Потенциальное влияние телаванцина на коагуляционные тесты

Фармакокинетическое взаимодействие

• миртазапин интенсивно метаболизируется с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, и в меньшей степени с участием изофермента CYP1A2. Изучение взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что пароксетин, ингибитор изофермента CYP2D6, не оказывает влияния на фармакокинетику миртазапина при равновесном состоянии. Введение в сочетании с мощным ингибитором изофермента CYP3A4, кетоконазолом повышало максимальную концентрацию в плазме и AUC миртазапина приблизительно на 40% и 50%, соответственно. Следует проявлять осторожность при применении миртазапина в сочетании с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, ингибиторами протеазы ВИЧ, азольными противогрибковыми лекарственными средствами, эритромицином или нефазодоном.
• карбамазепин и фенитоин, индукторы изофермента CYP3A4, увеличивали клиренс миртазапина приблизительно в два раза, что приводило к 45-60% снижению концентраций миртазапина в плазме. При добавлении карбамазепина или другого индуктора печеночного метаболизма (например, рифампицина) к терапии миртазапином, дозу миртазапина при необходимости следует увеличить. При прекращении лечения таким лекарственным препаратом может возникнуть необходимость снижения дозы миртазапина.
• при применении в сочетании с циметидином биодоступность миртазапина может увеличиваться более чем на 50%. Дозу миртазапина при необходимости следует уменьшить в начале лечения в сочетании с циметидином или увеличить при прекращении лечения циметидином.
• в исследованиях по изучению взаимодействий, проводимых in vivo, миртазапин не оказывал влияния на фармакокинетику рисперидона или пароксетина (субстрат изофермента CYP2D6), карбамазепина (субстрат изофермента CYP3A4), амитриптилина, циметидина или фенитоина.
• не наблюдалось важных клинических эффектов или изменений фармакокинетики у человека при лечении миртазапином в сочетании с литием.

Фармакодинамическое взаимодействие

• миртазапин не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО или в течение двух недель после прекращения лечения ингибитором МАО.
• миртазапин может усиливать седативные свойства бензодиазепинов и других седативных средств. Следует проявлять осторожность при назначении этих лекарственных средств вместе с миртазапином.
• миртазапин может усиливать депрессивное действие алкоголя на ЦНС. Поэтому пациенты должны быть предупреждены о необходимости избегать употребления спиртных напитков.
• в случае применения других серотонинергических лекарственных средств (например, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и венлафаксина) в сочетании с миртазапином, существует риск взаимодействия, который может привести к развитию серотонинового синдрома. Исходя из пострегистрационного опыта применения препарата, оказалось, что серотониновый синдром возникает очень редко у больных, получающих лечение миртазапнном в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или венлафаксином. Если считается, что такая комбинация терапевтически необходима, то в этом случае следует осторожно изменить дозу и непосредственно контролировать признаки начала устойчивой серотонинергической сверхстимуляции.
• миртазапин в дозе 30 мг один раз в сутки вызывал небольшое, но статистически достоверное повышение MHO(международное нормализованное отношение) у субъектов, получавших лечение варфарином. Нельзя исключать более выраженный эффект при более высокой дозе миртазапина. Рекомендуется контролировать MHO в случае лечения варфарином в сочетании с миртазапином.

У здоровых добровольцев, получавших телаванцин в дозе 15 мг/кг, наблюдались с большей частотой такие нежелательные побочные реакции как дизгевзия, тошнота, рвота, покраснение в месте введения, головная боль, макулезная сыпь и синдром "красного человека".

В случае передозировки применение телаванцина должно быть прекращено и назначено поддерживающее лечение, направленное на поддержание клубочковой фильтрации, сопровождающееся мониторированием функции почек.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности после однократного введения телаванцина в дозе 7.5 мг/кг около 5.9% введенной дозы телаванцина было выделено в диализат через 4 ч гемодиализа. Однако информация об эффективности применения гемодиализа при передозировке отсутствует.

Клиренс телаванцина посредством непрерывной вено-венозной гемофильтрации (НВВГ) оценивали в исследовании in vitro. Телаванцин выводился посредством НВВГ, и клиренс телаванцина повышался с повышением скорости ультрафильтрации. Однако влияние НВВГ на клиренс телаванцина не оценивалось в клинических исследованиях, следовательно, клиническая значимость этих данных и возможность применения НВВГ при передозировке неизвестны.

Имеющийся опыт относительно передозировки только препаратом Ремерон указывает на то, что симптомы обычно бывают слабыми. Сообщалось об угнетении ЦНС, сопровождавшемся дезориентацией и продолжительным седативным эффектом в сочетании с тахикардией и слабым повышением или снижением АД. Однако, существует вероятность более тяжелых результатов (включая летальный исход) при дозах, намного превышающих терапевтическую дозу, в особенности при передозировках несколькими препаратами, принятыми одновременно. В случае передозировки должна проводиться симптоматическая терапия для поддержания жизненноважных функции организма. Следует ввести активированный угль или промыть желудок.