Вибатив и Ризендрос

Телаванцин показан для лечения:

• осложненных инфекций кожи и мягких тканей;
• нозокомиальной пневмонии (включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию).

• лечение установленного постменопаузного остеопороза;
• лечение остеопороза у мужчин при высоком риске переломов.

Препарат телаванцин вводится в/в капельно. Ввиду отсутствия клинических данных о совместном применении телаванцина с другими препаратами для в/в введения, не следует добавлять во флакон с препаратом или вводить одновременно через одну инфузионную систему другие лекарственные средства. Если для последующего введения других лекарственных средств используется та же инфузионная система, она должна быть промыта 5% раствором декстрозы или 0.9% раствором натрия хлорида, или раствором Рингер-лактат.

Приготовление раствора для инфузий

Растворы готовят, соблюдая правила асептики!

Перед применением препарат восстанавливают и разводят до необходимой концентрации.

Восстановление

К содержимому флакона добавляют 45 мл 5% стерильного раствора декстрозы д/и, стерильной воды д/и или 0.9% раствора натрия хлорида д/и.

Для уменьшения вспенивания при приготовлении раствора следует медленно вводить растворитель из шприца во флакон с препаратом за счет присасывающего давления вакуума во флаконе. Не следует прикладывать усилие для введения растворителя во флакон. Не следует встряхивать флакон с раствором.

Для растворения препарата, как правило, требуется менее 2 мин (в редких случаях - до 20 мин). Следует внимательно проверить раствор на отсутствие нерастворенного остатка. Если герметичность флакона была нарушена (о чем свидетельствует отсутствие присасывающего давления при введении в него растворителя), такой флакон использовать нельзя.

В результате восстановления получается раствор с концентрацией телаванцина 15 мг/мл (общий объем приблизительно 50 мл).

Приготовление раствора для инфузий

Для вычисления объема восстановленного раствора телаванцина, может быть использована следующая формула:

Доза телаванцина (мг)=10 мг/кг (или 7.5 мг/кг)×масса тела пациента (в кг)

Объем восстановленного раствора (мл)=доза телаванцина (мг)/15 мг/мл

При применении телаванцина в дозе от 150 до 800 мг необходимый объем растворителя для предварительного разведения перед введением составляет от 100 до 250 мл. Дозы менее 150 мг или более 800 мг должны быть разведены до достижения итоговой концентрации от 0.6 до 8 мг/мл.

Избегайте встряхивания раствора при его разведении!

Вводить можно только прозрачный раствор. Продолжительность инфузии одной дозы препарата должна составлять не менее 60 мин.

Восстановленный раствор во флаконе следует хранить не более 4 ч в условиях комнатной температуры (от 15 до 25°С) или не более 72 ч - в холодильнике при температуре от 2 до 8°С.

Разведенный (дозированный) препарат в пакетах для инфузий следует хранить не более 4 ч в условиях комнатной температуры (от 15 до 25°С) или не более 72 ч - в холодильнике при температуре от 2 до 8°С.

Следует учитывать, что общее время хранения во флаконе и инфузионном пакете не должно превышать 4 ч в условиях комнатной температуры и 72 ч - в холодильнике при температуре от 2 до 8°С.

Флакон одноразового использования. Неиспользованное содержимое флакона уничтожить.

Способ применения

Взрослым пациентам препарат назначается в дозе 10 мг/кг путем в/в инфузии продолжительностью не менее 60 мин каждые 24 ч. У пациентов с нарушением почечной функции требуется коррекция дозы (см. таблицу 2).

Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания, его клинического и бактериологического течения. На основании проведенных клинических исследований рекомендуется следующая продолжительность терапии телаванцином:

• осложненные инфекции кожи и мягких тканей - от 7 до 14 дней;
• нозокомиальная пневмония (включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию) - длительность терапии от 7 до 21 дня.

Таблица 2. Коррекции дозы препарата телаванцин у пациентов е нарушением функции почек.

* рассчитывается с использованием формулы Кокрофта-Голта и идеальной массы тела. Использовать показатель актуальной массы тела и случае, если она меньше идеальной.

В настоящее время недостаточно данных для рекомендаций по дозировке препарата у пациентов с КК менее 10 мл/мин, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Препарат принимают внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая, и запивая обычной водой (>120 мл). Предпочтительно принимать препарат, находясь в положении стоя. После приема таблетки пациенту не следует принимать горизонтальное положение в течение 30 мин.

Препарат необходимо принимать в один и тот же день недели. Всасывание ризедроновой кислоты зависит от приема пищи, поэтому принимать Ризендрос следует не менее чем за 30 мин перед первым приемом пищи, другого лекарственного препарата или напитка (отличного от воды).

Взрослым препарат назначают в дозе 35 мг 1 раз в неделю.

В случае пропуска приема препарата необходимо принять его в тот день, когда пациент об этом вспомнил. Затем следует вернуться к приему 1 таблетки 1 раз в неделю в день обычного приема. Не следует принимать 2 таблетки в один и тот же день.

Во время лечения рекомендуется соблюдение адекватной диеты с достаточным содержанием кальция и витамина D. При необходимости возможно дополнительное назначение препаратов кальция и витамина D.

Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатами не установлена. Потребность в продолжении терапии следует определять индивидуально у каждого пациента на основании оценки соотношения пользы и риска применения препарата Ризендрос , в особенности после 5 и более лет применения.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется, т.к. показатели биодоступности, распределения и выведения препарата у данной группы пациентов (в возрасте старше 60 лет) существенно не отличаются от соответствующих показателей у молодых пациентов. Аналогичные показатели были зарегистрированы и у очень пожилых пациентов (в возрасте 75 лет и старше).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК >30 мл/мин) не требуется коррекции дозы и режима дозирования препарата. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) применение препарата противопоказано.

У детей и подростков в возрасте до 18 лет применение препарата противопоказано ввиду недостаточных данных о его эффективности и безопасности.

• повышенная чувствительность к телаванцину или любому вспомогательному веществу;
• острая почечная недостаточность;
• терминальная стадия почечной недостаточности;
• одновременное в/в введение нефракционированного гепарина натрия, т.к. АЧТВ продлевается от 0 до 18 ч после введения телаванцина;
• детский возраст до 18 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

• при нарушении функции почек;
• пациенты с почечной недостаточностью при КК менее 50 мл/мин и более 10 мл/мин;
• пациенты, получающие сопутствующую терапию нефротоксичными лекарственными препаратами;
• пациенты с сопутствующими заболеваниями, часто сопровождающимися нарушением функции почек (сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, гипертоническая болезнь и т.д.);
• удлинение интервала QT: следует применять препарат с осторожностью у пациентов с нарушениями внутрисердечной проводимости. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов, принимающих другие лекарственные средства, удлиняющие интервал QT;
• препарат телаванцин следует использовать с осторожностью у пациентов с известной гиперчувствительностью к ванкомицину.

• гипокальциемия;
• тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью:

• при эрозивно-язвенных поражениях слизистой оболочки ЖКТ (в т.ч. в анамнезе), у пациентов с нарушением функции пищевода в анамнезе (таких как стриктура или ахалазия);
• при невозможности находиться в вертикальном положении, по крайней мере, 30 мин после приема таблетки.

Самыми часто сообщаемыми нежелательными побочными реакциями, связанными с приемом препарата (возникавшими у >1% пациентов), были грибковые инфекции, бессонница, дисгевзия, головная боль, головокружение, тошнота, запор, диарея, рвота, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, зуд. сыпь, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в крови, отклонения со стороны мочи (пенистая моча), усталость и озноб.

Частота нежелательных побочных реакций, в соответствии с рекомендацией ВОЗ, определялась следующим образом: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100-<1/10); нечастые (≥1/1000-<1/100); редкие (≥1/10000-<1/1000); очень редкие (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: частые - грибковые инфекции; нечастые - псевдомембранозный колит, инфекции мочевых путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечастые - анемия, лейкопения, тромбоцитемия, тромбоцитопения, эозинофилия, нейтрофильный лейкоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые - гиперчувствительность; частота неизвестна - анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечастые - снижение аппетита, гипергликемия, гиперкалиемия, гипогликемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: частые - бессонница; нечастые - возбуждение, тревога, спутанное состояние, депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень частые - дисгевзия; частые - головная боль, головокружение; нечастые - агевзия, мигрень, парестезия, паросмия, сонливость, тремор.

Нарушения со стороны органа зрения: нечастые - раздражение глаз, нечеткое зрение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечастые - шум в ушах; редкие - глухота.

Нарушения со стороны сердца: нечастые - стенокардия, фибрилляция предсердий, брадикардия, хроническая сердечная недостаточность, удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия, наджелудочковая экстрасистолия, желудочковая экстрасистолия.

Нарушения со стороны сосудов: нечастые - гиперемия, повышение АД, снижение АД, флебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечастые - диспноэ, икота, заложенность носа, боль в глоточно-гортанной области.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень частые - тошнота; частые - запор, диарея, рвота; нечастые - боль в животе, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, снижение чувствительности слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечастые - гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частые - зуд, сыпь; нечастые - эритема, отек лица, гипергидроз, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечастые - боль в суставах, боль в спине, мышечные судороги, боль в мышцах.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частые - острая почечная недостаточность, пенистая моча; нечастые - олигурия, поллакиурия, нарушение функции почек, изменение запаха мочи.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: частые - усталость, озноб; нечастые - астения, реакции в месте введения, недомогание, несердечная боль в груди, периферический отек, боль, пирексия, синдром "красного человека".

Лабораторные и инструментальные данные: частые - повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение концентрации креатинина в крови; нечастые - повышение концентрации мочевины в крови, гематурия, микроальбуминурия, повышение МНО.

Большая часть нежелательных эффектов, наблюдаемых в ходе клинических исследований, были от легкой до умеренной степени тяжести, и, как правило, не требовали прекращения терапии.

Нежелательные явления перечислены ниже с условным разделением на следующие группы: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), частота неизвестна (не может быть установлена на основании доступных данных).

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, диспепсия, тошнота, абдоминальные боли, диарея; нечасто - гастрит, эзофагит, дисфагия, дуоденит, язва пищевода; редко - глоссит, стриктура пищевода; частота неизвестна - тяжелые нарушения функции печени (в большинстве сообщаемых случаев пациенты также получали другие препараты, способные вызвать нарушения функции печени).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; редко - головокружение, астения, повышенная утомляемость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - скелетно-мышечные боли; редко - судороги икроножных мышц; очень редко - остеонекроз челюсти (после экстракции зуба или воспаления полости рта).

Со стороны органов чувств: нечасто - ирит (гиперемия склеры, боль в глазах); редко - амблиопия, нечеткость зрительного восприятия, сухость слизистой оболочки глаз, звон в ушах.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции: частота неизвестна - ангионевротический отек, крапивница, анафилактическая реакция.

Прочие: инфекции (в т.ч. мочевыводящих путей), повышение АД; частота неизвестна - выпадение волос, незначительное снижение сывороточных концентраций кальция и фосфатов.

Телаванцин является полусинтетическим антибактериальным препаратом группы липогликопептидов, обладающим зависимым от концентрации бактерицидным действием против чувствительных грамположительных бактерий. Телаванцин ингибирует биосинтез клеточной стенки путем связывания с предшественниками пептидогликана поздних стадий, включая липид II. Телаванцин также связывается с бактериальной мембраной, нарушая ее барьерную функцию.

Было показано, что телаванцин активен в отношении большинства штаммов следующих грамположительных микроорганизмов как в условиях in vitro, так и при терапии инфекций, вызванных Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы), Enterococcus faecalis (только штаммы, чувствительные к ванкомицину), Streptococcus agalactiae, группа Streptococcus anginosus (включая S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus), Streptococcus pyogenes. По результатам исследований in vitro, постантибиотический эффект телаванцина длится от 1 до 6 ч.

В отношении более чем 90% таких грамположительных микроорганизмов как Enterococcus faecium (только изоляты, чувствительные к ванкомицину), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus equisimilis, Staphylococcus epidermidis, уровни минимальной подавляющей концентрации (МПК) были ниже или эквивалентны порогу чувствительности к телаванцину родственных видов в исследованиях in vitro. Клиническая эффективность телаванцина в лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не изучалась.

Некоторые штаммы Enterococcus spp., устойчивые к ванкомицину, характеризуются сниженной чувствительностью к телаванцину в условиях in vitro.

Телаванцин активен только против грамположительных бактерий. При предполагаемых или выявленных смешанных инфекциях вызванных грамотрицательными и/или определенными типами анаэробных бактерий, препарат телаванцин должен применяться в сочетании с другими соответствующими антибактериальными средствами.

Ингибитор костной резорбции. Относится к группе бисфосфонатов, регулирует фосфорно-кальциевый обмен, снижает костную резобрцию, стимулирует остеогенез.

Ризедроновая кислота связывается с гидроксиапатитом на клеточном уровне и подавляет функцию остеокластов, снижает костную резорбцию. Время достижения максимального терапевтического эффекта - 3-6 мес, продолжительность терапевтического действия - 12 мес.

У здоровых добровольцев фармакокинетика телаванцина при однократном в/в введении в дозе 5-12.5 мг/кг и многократном - в дозе 7,5-15 мг/кг 1 раз/сут в течение 7 дней была линейной. Равновесные концентрации достигалась на третьи сутки введения препарата.

Средние значения фармакокинетических параметров телаванцина (при режиме дозирования 10 мг/кг каждые 24 ч) после проведения однократной и многократных 60-минутных в/в инфузий приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры телаванцина у взрослых добровольцев при применении в дозе 10 мг/кг.

C_max - средняя максимальная концентрация в плазме крови

AUC_0-∞ - площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время"

T_1/2 - период полувыведения

Сl - клиренс

V_ss - кажущийся объем распределения в равновесном состоянии

¹ - данные отсутствуют.

Телаванцин продемонстрировал линейную фармакокинетику в дозах до 15 мг/кг при ежедневной 60-минутной в/в инфузии в течение 7 суток у здоровых добровольцев. Средняя C_max телаванцина составляла до 108±26 мкг/мл в стационарном состоянии при дозе 10 мг/кг ежедневно 1 раз/сут, вводимой в течение 1 ч (t_max) и затем падала до значения 8.55±2.84 мкг/мл (С_24ч). Средняя AUC_0-24±стандартное отклонение составило 780±125 мкг/ч/мл. Телаванцин характеризуется малым V_d. В дозе 10 мг/кг средний V_ss составляет в среднем 133±24 мл/кг после многократного введения, соответствуя приблизительно 10 л для человека с массой тела 75 кг. Эти данные показывают, что телаванцин не распределяется экстенсивно. Телаванцин - это препарат с низким клиренсом, составляющим 13.1±2.0 мл/ч/кг у пациентов с нормальной функцией почек, что соответствует общему CL приблизительно 1 л/ч у субъекта с массой тела 75 кг. В сочетании с малым V_ss это объясняет значение T_1/2, приблизительно равное 8 ч.

Распределение

Кажущийся V_d телаванцина в стационарном состоянии у здоровых добровольцев составляет около 133 мл/кг.

Связывание с белками плазмы крови человека (преимущественно с сывороточными альбуминами) составляет около 90%, не изменяясь у пациентов с нарушениями функций почек и печени.

После введения препарата здоровым добровольцам в дозе 10 мг/кг 1 раз/сут в течение 3 дней, концентрация телаванцина в жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже и в альвеолярных макрофагах, превышала МПК₉₀ золотистого стафилококка (0.5 мкг/мл) в течение более 24 ч после введения препарата.

Концентрации телаванцина в коже у здоровых добровольцев после 3 суток введения препарата в дозе 7.5 мг/кг составляла 40% от концентрации в плазме крови.

Метаболизм

Ни один из изоферментов СYР450 (CYP1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 3А4, 3А5, 4А11) не продемонстрировал способности метаболизировать телаванцин.

В исследовании баланса массы у добровольцев-мужчин были идентифицированы 3 гидроксилированных метаболита телаванцина (преимущественно THRX-651540), составляющие <10% от концентрации препарата в моче и <2% - в плазме крови. AUC преобладающего метаболита (TI 1RX-651540) составляла приблизительно 2-3% AUC телаванцина.

Выведение

Почечная экскреция является основным путем выведения телаванцина. У здоровых молодых добровольцев после инфузии телаванцина приблизительно 76% введенной дозы выводилось почками, и менее 1% дозы было выведено кишечником. Телаванцин, в основном, выводится в неизмененном виде (около 82%). T_1/2 у лиц с нормальной функцией почек составляет около 8 ч.

Т.к. почечная экскреция является основным путем выведения, то необходима коррекция дозы у пациентов с КК менее 50 мл/мин.

Всасывание

Всасывание препарата после приема внутрь относительно быстрое, и составляет приблизительно 1 ч. Средняя биодоступность препарата - 0.63%, снижается при приеме пищи.

Распределение и метаболизм

Связывание белками плазмы - 24%. V_d - 6.3 л/кг. Нет данных, подтверждающих системный метаболизм ризедроновой кислоты.

Выведение

Приблизительно половина абсорбированной дозы выводится почками в течение 24 ч. Средний почечный клиренс составляет 105 мл/мин и средний общий клиренс составляет 122 мл/мин. Почечный клиренс не зависит от концентрации препарата, имеется линейная зависимость между почечным клиренсом и клиренсом креатинина.

Неабсорбированная ризедроновая кислота выводится через кишечник в неизмененном виде.

Применение препарата телаванцин противопоказано при беременности, т.к. отсутствует клинический опыт применения препарата у беременных. В исследованиях эмбрио- и фетотоксичности у животных отмечались дефекты развития плода и повышение частоты преждевременного прерывания беременности, что свидетельствует о потенциальном негативном влиянии на плод у человека.

Наличие беременности у женщин детородного возраста устанавливается до начала применения телаванцина. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения.

Не установлено, экскретируется ли телаванцин с грудным молоком. Экскреция телаванцина с молоком у животных не изучалась. Решение о прекращении или продолжении терапии телаванцином должно приниматься с учетом преимуществ кормления грудью для ребенка и преимуществ терапии телаванцином для женщины.

Отсутствуют достаточные данные о применении ризедроната натрия у беременных женщин. Экспериментальные исследования у животных показали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

В экспериментальных исследованиях у животных было отмечено, что небольшое количество ризедроната натрия выделяется с грудным молоком.

Ризедронат натрия не следует применять при беременности и в период лактации.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется, т.к. показатели биодоступности, распределения и выведения препарата у данной группы пациентов (в возрасте старше 60 лет) существенно не отличаются от соответствующих показателей у молодых пациентов. Аналогичные показатели были зарегистрированы и у очень пожилых пациентов (в возрасте 75 лет и старше).

Данные об эффективности бисфосфонатов, включая ризедронат, у женщин пожилого возраста (>80 лет) являются ограниченными.

У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек (КК ≤50 мл/мии), которые получали лечение препаратом телаванцин по поводу нозокомиальной (внутрибольничной) пневмонии, включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию, в клинических исследованиях отмечался повышенный риск легального исхода по сравнению с пациентами, получающими терапию ванкомицином. Возможность применения препарата телаванцин у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек (КК ≤50 мл/мин) следует рассматривать лишь в случае, если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для пациента. По этой причине противопоказано применение телаванцина у пациентов с ранее существовавшей острой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности.

У пациентов с умеренно-тяжелой почечной недостаточностью и показателем КК ≤50 мл/мин, отмечалось снижение эффективности терапии телаванцином по сравнению с ванкомицином. Необходимо учитывать степень почечной недостаточности при выборе антибактериальной терапии у данной популяции пациентов.

Нефротоксичность: наблюдались случаи впервые выявленного нарушения функции почек и прогрессирования уже имеющегося. У всех пациентов, принимающих препарат телаванцин, следует контролировать функцию почек (концентрация сывороточного креатинина и количество выделяемой мочи) по крайней мере в первые 3-5 дней терапии - ежедневно, затем - каждые 48-72 ч. Начальная доза и коррекция режима дозирования должны определяться на основании расчетного или измеренного КК. Если функция почек значимо снизилась во время лечения, следует оценить целесообразность продолжения применения препарата телаванцин.

Для планового мониторинга функции почек рекомендовано использовать определение концентрации креатинина в сыворотке крови или расчетный КК.

Общие нарушения и нарушения в месте введения. При терапии телаванцином возможны реакции в месте введения. Быстрое в/в введение противомикробных лекарственных препаратов класса гликопептидов может привести к развитию реакций типа синдрома "красного человека", включая приливы в верхней части тела, крапивницу, зуд или сыпь. Прекращение или замедление инфузии ведет к разрешению реакции. Для уменьшения вероятности развития инфузионных реакций, препарат следует вводить не менее, чем в течение 1 ч.

Реакции гиперчувствительности. После введения первой или последующей дозы телаванцина возможно развитие серьезных, иногда приводящих к летальному исходу, реакций гиперчувствительности, включая анафилактические. Телаванцин следует отменить при появлении кожной сыпи или других признаков развития реакции гиперчувствительности. Телаванцин - это полусинтетическое производное ванкомицина, и неизвестно как пациенты с гиперчувствительностью к ванкомицину будут реагировать на введение телаванцина. В связи с этим, у пациентов с известной гиперчувствительностью к ванкомицину, телаванцин следует применять с осторожностью.

Удлинение интервала QT. Клинические исследования по изучению влияния телаванцина на интервал QT в сравнении с растворителем и моксифлоксацином (400 мг) показали, что введение препарата в дозе 7.5 мг/кг и 15 мг/кг в течение 3-х дней приводило к увеличению QT с F (с поправкой по формуле Фридерика) на 4.1 и 4.5 мсек соответственно по сравнению с 9.2 мсек (для моксифлоксацина). Следует с осторожностью применять телаванцин для лечения пациентов, принимающих лекарственные средства, для которых известны эффекты удлинения интервала QT. Кроме того, следует с осторожностью применять телаванцин для лечения пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, известным удлинением интервала QT, некомпенсированной сердечной недостаточностью или тяжелой гипертрофией левого желудочка. Пациенты с этими состояниями не включались в клинические исследования телаванцина.

Как и другие гликопептиды, телаванцин может оказывать токсическое влияние на органы слуха. Следует тщательно мониторировать состояние пациентов, у которых во время лечения телаванцином проявились признаки нарушения слуха или вестибулярного аппарата. Пациенты, принимающие телаванцин в сочетании или после применения других лекарственных средств с известным ототоксическим потенциалом, должны тщательно наблюдаться, и при ухудшении слуха должна быть оценена целесообразность применения телаванцина.

Колит, вызванный Clostridium difficile: при применении препарата, как на фойе приема, так и через 2-3 недели после прекращения лечения возможно развитие диареи, вызванной Clostridium difficile (псевдомембранозный колит). Может проявляться в различных формах от легкой диареи до тяжелого псевдомембранозного колита. В случае развития диареи следует проводить тщательную диагностику и оценку связи с проводимым лечением. В легких случаях достаточно отмены лечения, в тяжелых случаях показаны возмещение потери жидкости, электролитов и белка и медикаментозная терапия. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Влияние на коагулограмму: применение телаванцина влияет на ряд показателей коагулограммы. в т.ч. протромбиновое время, МНО и АЧТВ. В клинических исследованиях не отмечалось повышения риска кровотечений. Телаванцин не влияет на агрегацию тромбоцитов. Более того, не наблюдалось и гиперкоагуляции; у здоровых добровольцев, принимавших телаванцин, отмечался нормальный уровень D-димера и продуктов деградации фибрина.

Телаванцин влияет на результаты применения методов качественного определения белка в моче с использованием тест-полосок (например, основанных на применении пирогаллола красного-молибдата). А результаты применения тестов по определению микроальбуминурии в моче не зависят от исследуемого лекарственного препарата и могут применяться для мониторинга протеинурии в ходе лечения.

Совместная антибиотикотерапия. Телаванцин действует только на грамположительные бактерии. При полимикробных инфекциях, когда предполагаются грамотрицательные и/или определенные типы анаэробных микроорганизмов, телаванцин следует применять совместно с другими антибактериальными препаратами, активными в отношении этих возбудителей.

Особые группы пациентов

Женщины детородного возраста

До начала лечения препаратом телаванцин необходимо проводить сывороточный тест на беременность.

Пациенты пожилого возраста

Не наблюдается клинически значимых возрастных различий в фармакокинетике телаванцина. Таким образом, не требуется коррекции дозы у пожилых пациентов, за исключением таковых с КК ≤50 мл/мин.

Половые различия

Клинически значимых различий фармакокинетики телаванцина, связанных с полом, не отмечено.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Специальные исследования влияния телаванцина на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились. При применении препарата могут возникать головокружение, сонливость, спутанность сознания и нечеткость зрения, что может влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Перед началом терапии препаратом необходимо провести коррекцию гипокальциемии, а также другой патологии, оказывающей влияние на костный и минеральный метаболизм (например, нарушение функции паращитовидных желез, дефицит витамина D). При недостаточном поступлении с пищей кальция и витамина D необходим их дополнительный прием.

Эффективность бисфосфонатов в лечении постменопаузного остеопороза была доказана у пациентов с низкой минеральной плотностью костной ткани и/или ранее имевшимися переломами. Пожилой возраст или наличие клинических факторов риска переломов сами по себе не являются достаточными критериями для начала лечения остеопороза бисфосфонатами.

Данные об эффективности бисфосфонатов, включая ризедронат, у женщин пожилого возраста (>80 лет) являются ограниченными.

Применение бисфосфонатов ассоциировано с возникновением эзофагита, гастрита, язв пищевода и гастродуоденальных язв. Поэтому препарат Ризендрос следует применять с осторожностью:

• у пациентов, которые имеют в анамнезе нарушения функции пищевода, замедляющие пищеводный транзит или опорожнение (например, стриктуру или ахалазию пищевода);
• у пациентов, которые не могут оставаться в вертикальном положении в течение как минимум 30 мин после приема таблетки;
• у пациентов с активными или недавними заболеваниями пищевода или верхних отделов ЖКТ (включая установленный диагноз пищевода Барретта).

Следует предупреждать пациентов о необходимости строгого соблюдения инструкции по дозированию препарата Ризендрос и проявлять настороженность относительно любых признаков или симптомов со стороны пищевода. Пациентов следует проинструктировать о необходимости своевременного обращения за медицинской помощью в случаях, если у них развиваются симптомы раздражения пищевода, такие как дисфагия, боли при глотании, загрудинная боль или впервые появившаяся/усугубившаяся изжога.

Сообщалось о случаях остеонекроза челюсти после экстракции зуба и/или локального инфицирования (включая остеомиелит) у онкологических пациентов. До начала лечения бисфосфонатами у пациентов с сопутствующими факторами риска (например, онкологическое заболевание, химиотерапия, лучевая терапия, терапия кортикостероидами, низкий уровень гигиены полости рта) следует проводить стоматологическое обследование с соответствующим терапевтическим лечением зубов. Во время лечения таким пациентам следует по возможности избегать инвазивных стоматологических вмешательств.

Пища, напитки (кроме обычной воды) и лекарственные препараты, содержащие поливалентные катионы (такие как кальций, магний, железо и алюминий) препятствуют всасыванию бисфосфонатов, поэтому их не следует принимать одновременно с препаратом Ризендрос .

На фоне терапии бисфосфонатами сообщалось об атипичных подвертлужных и диафизарных переломах бедра преимущественно у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти переломы возникали после минимальной травмы либо без нее. Во время обследования пациента при подозрении на наличие атипичного перелома бедра следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии бисфосфонатами на основании индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.

Во время лечения бисфосфонатами пациенту следует рекомендовать сообщать о любой боли в области бедренной кости, тазобедренного сустава или паха. Каждого пациента с наличием в клинической картине таких симптомов следует обследовать на предмет атипичного перелома бедра.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии препарата Ризендрос на способность управлять транспортными средствами и занятие видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не сообщалось. Однако препарат в редких случаях может вызывать головокружение, астению и повышенную утомляемость, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

В исследованиях на здоровых добровольцах фармакокинетика телаванцина не подвергалась значительному изменению при одновременном применении азтреонама или пиперациллина+тазобактама. Кроме того, телаванцин не влияет на фармакокинетику азтреонама или пиперациллина+тазобактама. На основании данных о фармакокинетических свойствах не ожидается взаимодействий с другими бета-лактамами, клиндамицином, метронидазолом или фторхинолонами.

Телаванцин не оказывал эффекта на фармакокинетику мидазолама (для в/в введения), который является чувствительным субстратом для изофермента CYP3A4. В экспериментах in vitro было показано, что телаванцин не влияет на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP1А2, 2С9, 2С19 и 2D6. Не ожидается значимых взаимодействий телаванцина с ингибиторами или индукторами системы изоферментов CYP450.

Телаванцин может повлиять на достоверность тестов, используемых для мониторирования свертывающей системы крови, когда тесты проводятся с использованием образцов, забранных между 0 и 18 ч после введения телаванцина при назначении пациентам, вводимого 1 раз в 24 ч. Образцы крови для коагуляционных тестов следует забирать по возможности до введения следующей дозы телаванцина или использовать тест, на который телаванцин не оказывает влияние (см. Таблицу 3).

Таблица 3. Потенциальное влияние телаванцина на коагуляционные тесты

Лекарственные средства, содержащие поливалентные катионы, такие как кальций, магний, железо и алюминий, могут снижать абсорбцию препарата.

Отсутствуют клинически значимые взаимодействия с НПВС (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой), блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторами протонового насоса, антацидными лекарственными средствами, блокаторами медленных кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, тиазидными диуретиками, ГКС, антикоагулянтами, противосудорожными препаратами, сердечными гликозидами.

Препарат совместим с препаратами для ЗГТ.

У здоровых добровольцев, получавших телаванцин в дозе 15 мг/кг, наблюдались с большей частотой такие нежелательные побочные реакции как дизгевзия, тошнота, рвота, покраснение в месте введения, головная боль, макулезная сыпь и синдром "красного человека".

В случае передозировки применение телаванцина должно быть прекращено и назначено поддерживающее лечение, направленное на поддержание клубочковой фильтрации, сопровождающееся мониторированием функции почек.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности после однократного введения телаванцина в дозе 7.5 мг/кг около 5.9% введенной дозы телаванцина было выделено в диализат через 4 ч гемодиализа. Однако информация об эффективности применения гемодиализа при передозировке отсутствует.

Клиренс телаванцина посредством непрерывной вено-венозной гемофильтрации (НВВГ) оценивали в исследовании in vitro. Телаванцин выводился посредством НВВГ, и клиренс телаванцина повышался с повышением скорости ультрафильтрации. Однако влияние НВВГ на клиренс телаванцина не оценивалось в клинических исследованиях, следовательно, клиническая значимость этих данных и возможность применения НВВГ при передозировке неизвестны.

Симптомы (потенциально возможны): гипокальциемия.

Лечение: прием молока, назначение антацидов, содержащих магний, кальций или алюминий. При значительной передозировке для удаления неабсорбированного препарата рекомендуется провести промывание желудка.