Абаджио и Велафакс МВ

• лечение взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом.

• лечение и профилактика рецидивов депрессии (в т.ч. при наличии тревоги).

Рекомендованная доза Абаджио составляет 14 мг в день.

Таблетки следует принимать целиком, запивая водой, независимо от приема пищи.

Велафакс MB следует принимать во время еды.

Каждую капсулу следует проглатывать целиком и запивать жидкостью. Капсулы нельзя делить, измельчать, жевать или помещать в воду. Суточную дозу следует принимать за один прием (утром или вечером) каждый раз приблизительно в одно и то же время.

При лечении депрессии рекомендуемая начальная доза - 75 мг 1 раз/сут. При необходимости применения препарата в более высокой дозе (тяжелое депрессивное расстройство или другие состояния, требующие стационарного лечения), можно сразу назначить 150 мг 1 раз/сут. Впоследствии суточную дозу можно увеличивать на 75 мг с интервалом 2 недели или более (но не чаще, чем через 4 дня) до достижения желаемого терапевтического эффекта. Максимальная суточная доза - 350 мг. После достижения необходимого терапевтического эффекта суточная доза может быть постепенно снижена до минимального эффективного уровня.

Поддерживающая терапия и профилактика рецидивов

Лечение депрессии должно продолжаться не менее 6 месяцев. При стабилизирующей терапии, а также терапии с целью профилактики рецидивов или новых эпизодов депрессии, препарат применяется в дозах, которые были эффективны при лечении депрессии.

Следует регулярно (не менее 1 раза в 3 месяца) контролировать эффективность длительной терапии препаратом Велафакс MB.

При переводе пациентов с Велафакса в форме таблеток Велафакс МВ следует назначать в эквивалентной дозе 1 раз/сут. Однако может потребоваться индивидуальная коррекция дозы.

При почечной недостаточности легкой степени тяжести (СКФ более 30 мл/мин) коррекция режима дозирования не требуется. При почечной недостаточности средней степени тяжести (СКФ 10-30 мл/мин) дозу следует снизить на 50%. В связи с удлинением T_1/2 венлафаксина и его активного метаболита (ОДВ) таким пациентам следует принимать всю дозу 1 раз/сут. Не рекомендуется применять венлафаксин при почечной недостаточности тяжелой степени (СКФ менее 10 мл/мин), поскольку достоверные данные о такой терапии отсутствуют. Пациентам, находящимся на гемодиализе, можно назначать 50% обычной суточной дозы венлафаксина после завершения процедуры гемодиализа.

При легкой печеночной недостаточности (протромбиновое время менее 14 сек) коррекция режима дозирования не требуется. При умеренной печеночной недостаточности (протромбиновое время от 14 сек до 18 сек) дозу следует снизить на 50%. Не рекомендуется применять венлафаксин при тяжелой печеночной недостаточности, поскольку достоверные данные о такой терапии отсутствуют.

При назначении препарата пациентам пожилого возраста изменений дозы не требуется, однако (как и при назначении других лекарственных препаратов) при лечении пожилых пациентов требуется осторожность, например, в связи с возможностью нарушения функции почек. Следует применять наименьшую эффективную дозу. При повышении дозы пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением.

При резкой отмене приема препарата Велафакс (особенно в высоких дозах) могут возникнуть симптомы отмены. Поэтому перед полной отменой препарата рекомендуется постепенное снижение дозы. Если высокие дозы применялись на протяжении более 6 недель, рекомендуется снижать дозы в течение не менее 2 недель. Длительность периода, необходимого для снижения дозы, зависит от величины дозы, продолжительности терапии, а также реакций пациента.

• гиперчувствительность к действующему веществу или какому-либо из вспомогательных веществ;
• тяжелая форма печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью);
• беременность (перед началом терапии терифлуномидом необходимо исключить беременность), кормление грудью;
• женщины с сохраненным детородным потенциалом, не использующие надежные методы контрацепции и при плазменной концентрации терифлуномида выше 0.02 мг/л;
• тяжелый иммунодефицит, например СПИД;
• тяжелое нарушение костномозгового кроветворения, включая клинически значимую анемию, лейкопению, нейтропению или тромбоцитопению;
• тяжелая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа;
• тяжелые активные инфекции;
• тяжелая гипопротеинемия;
• дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет.

• одновременный прием ингибиторов МАО;
• тяжелые нарушения функции почек (СКФ менее 10 мл/мин) и/или печени (протромбиновое время более 18 сек);
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены);
• беременность или предполагаемая беременность;
• период лактации (недостаточно данных контролируемых исследований);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат после недавно перенесенного инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности, заболеваниях коронарных артерий, изменениях ЭКГ (в т.ч. при удлинении интервала QT), нарушениях электролитного баланса, артериальной гипертензии, тахикардии, судорогах в анамнезе, при внутриглазной гипертензии, закрытоугольной глаукоме, маниакальных состояниях в анамнезе, предрасположенности к кровотечениям со стороны кожных покровов и слизистых оболочек, суицидальных наклонностях, при одновременном приеме диуретиков, при исходно сниженной массе тела.

Терифлуномид - основной метаболит лефлуномида. Информация о профиле безопасности лефлуномида у пациентов с ревматоидным или псориатическим артритом может быть использована при назначении терифлуномида пациентам с рассеянным склерозом. По результатам плацебо-контролируемых исследований наиболее частыми нежелательными реакциями в группе пациентов, принимавших терифлуномид 14 мг, относительно плацебо-группы были следующие: грипп (11,8% против 9,3%), инфекция верхних дыхательных путей (10,8% против 9,0%), инфекция мочевыводящих путей (10,6% против 9,5%), парестезия (10,6% против 7,8%), диарея (17.3% против 8.3%), повышенная активность АЛТ (14,0% против 7,1%), тошнота (14,2% против 6,9%) и алопеция (14.7% против 4.3%). В целом диарея, тошнота и алопеция носили легкий или умеренный характер, проходили быстро и изредка приводили к прекращению терапии.

Нежелательные реакции, отмеченные при приеме Абаджио в дозе 14 мг в сутки в ходе плацебо-контролируемых исследований, приведены ниже. Частоту определяли следующим образом: очень частые (> 1/10); частые (> 1/100, < 1/10); нечастые (> 1/1000, < 1/100); редкие (> 1/10000, < 1/1000); очень редкие (< 1/10000); неизвестные (невозможно установить по имеющимся данным).

Инфекционные осложнения: очень часто - грипп, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочеполовых путей, ларингит, микоз стоп; часто - бронхит, синусит, фарингит, цистит, вирусный гастроэнтерит, герпес ротовой полости, инфекции пародонта.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - нейтропения, нечасто - анемия, тромбоцитопения легкой степени.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергическая реакция легкой степени.

Психические нарушения: часто - тревога.

Со стороны нервной системы: очень часто - парестезия; часто - пояснично-крестцовый радикулит, заболевания запястного канала, гиперестезия, невралгия, периферическая нейропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальные заболевания легких *.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - рвота, зубная боль; очень редко - панкреатит*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, часто - сыпь, угревая сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - мышечно-скелетные боли, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы: часто - меннорагия.

Реакция в месте введения, осложнения процедуры: часто - боль, постравматическая боль.

Лабораторные показатели: очень часто - увеличение уровня АЛТ; часто - увеличение уровня ГГТ, увеличение уровня АСТ, уменьшение веса, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества лейкоцитов.

Травмы, отравления и осложнения поцедуры: часто - посттравматическая боль

* - только на основании информации о профиле безопасности лефлуномида.

Описание отдельных нежелательных реакций

Алопеция

Алопеция была описана как истончение волос, снижение плотности волосяного покрова, потеря волос, связанная или не связанная с изменениями в текстуре волос у 15,2 % пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг по сравнению с 4,3 % пациентов, принимавших плацебо. Большая часть случаев была описана как диффузное или генерализованное поражение всего скальпа (без полной потери волос). В большинстве случаев данная нежелательная реакция отмечалась в течение первых 6 месяцев, со спонтанным выздоровлением у 57 из 63 (90%) пациентов. 1,5% участников прекратили терапию в связи с алопецией в группе терифлуномида по сравнению с 0% в группе плацебо.

Нежелательные реакции со стороны печени

В плацебо-контролируемых исследованиях было установлено:

В группах пациентов, получавших терифлуномод, чаще по сравнению с плацебо наблюдалось увеличение активности трансаминазы АЛТ менее или равное 3 ВГН. Процент пациентов, у которых отмечалось повышение АЛТ выше 3-х ВГН, был сопоставим во всех группах. Повышение уровня АЛТ отмечалось в основном в первые шесть месяцев лечения. После прекращения лечения активность фермента АЛТ возвращалась к норме. Время до нормализации активности фермента АЛТ варьировало от месяцев до лет.

Влияние на артериальное давление

В плацебо-контролируемых исследованиях было установлено следующее:

• систолическое артериальное давление было выше 140 мм рт. ст. у 18,6% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в день в сравнении с 17,8% на фоне плацебо;
• систолическое артериальное давление было выше 160 мм рт. ст. у 4,1% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в день в сравнении с 2,6% на фоне плацебо;
• диастолическое давление крови было выше 90 мм рт. ст. у 20,3% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг в день в сравнении с 17,1% на фоне плацебо.

Инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях в группе терифлуномида 14 мг увеличения количества случаев серьезных инфекций не наблюдалось (2,2% в сравнении с 2,1% в плацебо). Серьезные оппортунистические инфекции отмечены в 0,2% случаев в каждой группе.

Гематологические эффекты

Среднее уменьшение количества лейкоцитов (<15% от исходного уровня, в основном уменьшение количества пейтрофилов и лимфоцитов) наблюдалось в плацебо-контролируемых исследованиях на фоне применения Абаджио. В то же время у некоторых пациентов отмечалось более выраженное уменьшение количества лейкоцитов. Данная нежелательная реакция происходила в ходе первых 6 недель. Затем на фоне продолжающегося лечения число лейкоцитов стабилизировалось на достигнутом уровне (<15% уменьшения от исходного уровня). Влияние на количество эритроцитов (< 2%) и тромбоцитов (< 10%) было менее выраженным.

Периферическая нейропатня

В плацебо-контролируемых исследованиях в группах терифлуномида 14 мг наблюдалось увеличение количества случаев периферической нейропатии. включая и полииейропатию, и мононейропатию (так называемый синдром запястного канала), в сравнении с плацебо. В основных плацебо-контролируемых исследованиях периферическая полинейропатия, подтвержденная исследованиями нервной проводимости, была отмечена у 2,2% пациентов (15 из 685) в группе терифлуномида 14 мг в сравнении с 0,6% (4 пациента из 708) в группе плацебо. Лечение было прервано у 7 пациентов с периферической нейропатией. Выздоровление после прекращения лечения было зафиксировано у 2 из них.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы)

В клинических исследованиях на фоне приема терифлуномида не зафиксировано повышения риска возникновения злокачественных опухолей. Риск возникновения злокачественных опухолей, а именно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при применении некоторых других лекарственных средств, влияющих на иммунную систему.

Большинство перечисленных ниже побочных эффектов зависит от дозы. При длительном лечении тяжесть и частота большинства этих эффектов снижается, причем не возникает необходимости отмены терапии.

Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: часто (<1/10 и >1/100); иногда (<1/100 и >1/1000); редко (<1/1000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны организма в целом: слабость, утомляемость, головная боль, боль в животе, озноб, повышение температуры тела.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, запор, тошнота, рвота, сухость во рту; иногда - скрежетание зубами во время сна, обратимое повышение активности печеночных ферментов; редко - кровотечение из ЖКТ; очень редко - гепатит, панкреатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, бессонница, возбуждение, сонливость; часто - необычные сновидения, тревога, спутанное состояние сознания, повышение мышечного тонуса, парестезия, тремор; иногда - апатия, галлюцинации, миоклонус; редко - атаксия, нарушения речи (в т.ч. дизартрия), мания или гипомания, проявления, напоминающие ЗНС, судорожные припадки, серотонинергический синдром, экстрапирамидные расстройства (в т.ч. дискинезия и дистония, акатизия); очень редко - делирий.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, расширение кровеносных сосудов (приливы крови), учащенное сердцебиение; иногда - ортостатическая гипотензия, обмороки, аритмии (включая тахикардию); очень редко - аритмия типа "пируэт", удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Со стороны органов чувств: нарушения аккомодации, мидриаз, нарушение зрения, шум в ушах; иногда - нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны системы кроветворения: иногда - кровоизлияния в кожу (экхимозы) и слизистые оболочки; редко - тромбоцитопения, удлинение времени кровотечения; очень редко - агранулоцитоз, апластическая анемия, нейтропения, панцитопения.

Дерматологические реакции: потливость, кожный зуд и сыпь; иногда - фотосенсибилизация, ангионевротический отек, макуло-папулезные высыпания, крапивница; редко - алопеция, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны половой системы: нарушения эякуляции, эрекции, оргазма; иногда - снижение либидо, импотенция, нарушение менструального цикла, меноррагия; редко - галакторея.

Со стороны мочевыделительной системы: учащение мочеиспускания; иногда - задержка мочи.

Со стороны обмена веществ: повышение уровня холестерина сыворотки крови (в отдельных случаях при длительном применении и, возможно, при применении в высоких дозах), увеличение или уменьшение массы тела; иногда - гипонатриемия, синдром неадекватной секреции АДГ; очень редко - повышение уровня пролактина.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия; иногда - мышечный спазм; очень редко - рабдомиолиз.

После резкой отмены венлафаксина или снижения дозы: возможны - утомляемость, сонливость, головная боль, тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту, головокружение, чувство дурноты, диарея, бессонница, кошмарные сновидения, беспокойство, тревога, дезориентация, гипомания, слабость, нарушения координации, звон в ушах, тремор, судороги, парестезии, потливость. Эти симптомы обычно слабо выражены и проходят без лечения. Из-за вероятности возникновения этих симптомов очень важно постепенно снижать дозу препарата (как и любого другого антидепрессанта), особенно после приема в высоких дозах. Длительность периода, необходимого для снижения дозы, зависит от величины дозы, продолжительности терапии, а также индивидуальной чувствительности.

Терифлуномид - иммуномодулирующий лекарственный препарат с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирующий митохондриальный фермент дигидрооротатдигидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo. Таким образом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина de novo. Точный механизм действия терифлуномида при рассеянном склерозе, до конца не изучен, но может быть обусловлен уменьшением количества циркулирующих лимфоцитов.

Фармакодинамические эффекты

Иммунная система

Влияние на количество иммунных клеток в крови: в ходе плацебо-контролируемых исследований прием терифлуномида в дозе 14 мг один раз в день в среднем приводил к незначительному снижению количества лимфоцитов, менее чем на 0,3 х 10%, что было отмечено в течение первых 3-х месяцев лечения. Достигнутые уровни сохранялись до окончания лечения.

Влияние на интервал QT

В ходе плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, терифлуномид при средних равновесных концентрациях не продемонстрировал потенциала к удлинению интервала QTcFпо сравнению с плацебо: самое большое среднее различие между терифлуномидом и плацебо составило 3,45 мс с верхней границей 90%-доверительного интервала, равной 6,45 мс.

Воздействие на канальцевые функции почек

В ходе плацебо-контролируемых исследований было отмечено более выраженное снижение концентраций мочевой кислоты в сыворотке в диапазоне от 20 до 30% у пациентов, принимавших терифлуномид, по сравнению с плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке составило около 10% в группе герифлуномида по сравнению с плацебо. Предполагается, что такие эффекты связаны с увеличением каиальцевой экскреции и не связаны с изменениями в клубочковых функциях.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность Абаджио была продемонстрирована в ходе исследования CFC6049/TEMSO, которое было посвящено оценке ежедневного приема герифлуномида в дозе 7 мг и 14 мг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).

Одна тысяча восемьдесят восемь пациентов с РРС были рандомизированы для приема 7 мг (n=366) или 14 мг (n=359) терифлуномида или плацебо (п= 363) в течение 108 недель. Всем пациентам был поставлен диагноз (на основании критериев МакДональда (2001)) рассеянный склероз, рецидивирующее течение, с или без прогрессирования; у пациентов был отмечен, как минимум, 1 рецидив в течение года, предшествующего исследованию или, как минимум, 2 рецидива за 2 года, предшествующих исследованию. При включении в исследование средний балл по расширенной шкале инвалидности (EDSS) составлял ≤ 5,5. Средний возраст популяции исследования - 37,9 лет. Результаты исследования представлены в таблице I. В целом 1169 пациентов с РРС были включены в исследование TOWER для приема 7мг (n=408) или 14 мг (n=372) терифлуномида или плацебо (n=389). Длительность лечения составила 48 недель после включения последнего пациента. Все пациенты имели установленный диагноз рассеянный склероз(основанный на критерии МакДональда (2001)), рецидивирующее течение, с или без прогрессии, и перенесли как минимум один эпизод рецидива за год перед исследованием или как минимум 2 рецидива за два года перед исследованием. При включении пациенты имели оценку по Расширенной шкале инвалидизации EDSS (Expanded Disability Status Scale) < 5,5.

Средний возраст исследуемых пациентов был 37,9 лет. Большинство пациентов имели рецидивирующий ремитирующий рассеянный склероз (97,5%), но были подгруппы пациентов с вторичным прогрессирующим (0,8%) или прогрессирующе-рецидивирующим рассеянным склерозом (1,7%). Среднее количество рецидивов в течение года перед включением в исследование - 1,4. Средний исходный балл EDSS - 2,50. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов - 8 лет.

Большинство пациентов (67,2%) не принимало препаратов, изменяющих течение заболевания, в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в таблице I.

Таблица 1 - Главные результаты (для указанной дозы, популяция ITT)

****р<0.0001 ***р<0,001 **р<0,01 *р<0,05 в сравнении с плацебо 1. BOD: общий объем очагов в мл ( T2 и гипоинтенсивных T1)

Эффективность терифлуномида сравнивали с эффективностью подкожной формы интерферона бета-1а (в рекомендованной дозе, составляющей 44 мкг, три раза в неделю) в рамках исследования с участием 324 пациентов (TENERE). Минимальная продолжительность лечения, составила 48 недель; максимальная -114 недель. Риск неэффективности терапии (подтвержденный рецидив или полное прекращение лечения, независимо от того, что произошло в первую очередь) стал первичной конечной точкой. Количество пациентов, постоянно прекративших лечение, в группе терифлуномида 14 мг - 22 из 111 (19,8%), Причинами были нежелательные явления (10.8%). недостаточная эффективность (3.6%). другие причины (4,5%) и потеря для дальнейшего наблюдения (0,9%). Количество пациентов, постоянно прекративших лечение, в группе интерферона бета-1а - 30 из 104 (28.8%). Причинами были нежелательные явления (21,2%), недостаточная эффективность (1.9%), другие причины (4,8%) и невыполнение условий протокола (1%). Терифлуномид в дозе 14 мг/день не превосходил интерферон-бета 1а по влиянию на первичную конечную точку. Процент пациентов с подтвержденной неудачей терапии к 96-ой неделе по методу Каплана-

Мсйера составил 41,1% на фоне терифлуномида 14 мг по сравнению с 44,4% на фоне интерферона бета-1а (р=0,5953).

Клинические данные об эффективности и безопасности применения терифлуномида у детей в возрасте от 0 до 18 лет отсутствуют.

Антидепрессант. По химической структуре его нельзя отнести ни к одному известному классу антидепрессантов (трициклические, тетрациклические или другие). Он имеет две активные энантиомерные рацемические формы.

Антидепрессивный эффект венлафаксина связан с усилением нейротрансмиттерной активности в ЦНС. Венлафаксин и его основной метаболит О-десметилвенлафаксин (ОДВ) являются мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабо подавляют обратный захват допамина нейронами. Венлафаксин и ОДВ одинаково эффективно влияют на обратный захват нейротрансмиттеров. Венлафаксин и ОДВ снижают бета-адренергические реакции.

Венлафаксин не обладает сродством к м-холинорецепторам, гистаминовым H₁-рецепторам и α-адренорецепторам головного мозга. Венлафаксин не подавляет активность МАО. Не обладает сродством к опиоидным, бензодиазепиновым, фенциклидиновым и NMDA-рецепторам.

Всасывание

Среднее T_max в плазме составляет от 1 до 4 ч после многократного перорального введения терифлуномида при высокой биодоступности (приблизительно 100%).

Пища не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику терифлуномида. На основании средних прогнозированных фармакокинетических параметров, рассчитанных на основании анализа популяционной фармакокинетики (РорРК) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с рассеянным склерозом, отмечается медленное приближение к равновесной концентрации (т.е., приблизительно, 100 дней (3,5 мес) до достижения 95% равновесных концентраций), а предполагаемая норма накопления AUC превышают исходную приблизительно в 34 раза.

Распределение

Терифлуномид активно связывается с белками плазмы (> 99%), вероятно, с альбумином и, по большей части, распределяется в плазме. V_d после однократного внутривенного введения препарата низкий (11 л).

Биотрансформация

Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным компонентом, определяемым в плазме.

Терифлуномид выделяется в желудочно-кишечный тракт, в основном, с желчью в неизмененном виде. T_1/2 после многократного приема составляет 19 дней. После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида из организма составил 30,5 мл/ч.

Выведение терифлуномида из кровотока можно ускорить с помощью назначения колестирамина или активированного угля, вероятно, за счет прерывания процесса реабсорбции в кишечнике. Концентрации терифлуномида, измеренные во время 11-дневной процедуры, направленной на ускорение выведения терифлуномида с помощью приема колестирамина в дозе 4 г 3 раза в день; колестирамина 8 г 3 раза в день или 50 г активированного угля 2 раза в день после прекращения лечения терифлуномидом, указывают на то, что эти схемы привели к снижению концентрации терифлуномида в плазме более чем на 98%. При этом действие колестирамина было более быстрым, чем действие активированного угля. Выбор между тремя процедурами ускоренного выведения должен зависеть от переносимости у пациента. При плохой переносимости колестирамина в дозе 8 г 3 раза в день, можно использовать дозу 4 г 3 раза в день. В качестве альтернативы можно также использовать активированный уголь (препарат необязательно принимать 11 дней подряд, если только нет необходимости в быстром снижении концентраций терифлуномида в плазме).

Всасывание

После приема Велафакса МВ C_max венлафаксина и ОДВ в плазме достигаются в течение 6.0±1.5 ч и 8.8±2.2 ч соответственно. После приема препарата во время еды время достижения C_max в плазме крови увеличивается на 20-30 мин, однако величины максимальной концентрации и абсорбции не изменяются.

Распределение

Связывание венлафаксина и ОДВ с белками плазмы крови составляет соответственно 27% и 30%.

При многократном введении C_ss венлафаксина и ОДВ достигаются в течение 3 дней. В диапазоне суточных доз 75-450 мг, венлафаксин и ОДВ имеют линейную кинетику.

Метаболизм и выведение

ОДВ и другие метаболиты, а также неизмененный венлафаксин, выводятся почками.

Скорость всасывания венлафаксина из капсул пролонгированного действия ниже скорости его элиминации. Поэтому T_1/2 венлафаксина после назначения Велафакса MB составляет15±6 ч и представляет собой, фактически, T_1/2 всасывания, нежели T_1/2 распределения (5±2 ч), который отмечается после назначения препарата Велафакс в форме таблеток.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с циррозом печени концентрации в плазме крови венлафаксина и ОДВ повышены, а скорость их выведения снижена.

При почечной недостаточности средней или тяжелой степени общий клиренс венлафаксина и ОДВ снижается, а T_1/2 удлиняется. Снижение общего клиренса в основном наблюдается у пациентов с КК менее 30 мл/мин.

Возраст и пол не влияют на фармакокинетику препарата.

Беременность

Данные о применении терифлуномида беременными женщинами ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Терифлуномид не рекомендован во время беременности. Беременным женщинам следует рекомендовать воспользоваться процедурой ускоренного выведения для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме.

Женщинам детородного возраста до начала лечения необходимо оценить возможный серьезный потенциальный риск для плода и использовать эффективные средства контрацепции в период лечения препаратом Абаджио, а также после прекращения терапии до достижения концентрации препарата в плазме не более 0,02 мг/л (обычно период составляет 8 мес). В случае задержки менструации на фоне приема терифлуномида необходимо срочно информировать об этом врача и выполнить тест на беременность. В случае положительного результата врач должен обсудить с пациенткой все риски, связанные с беременностью, проверить остаточную концентрацию терифлуномида. В случае, если концентрация превышает 0,02 мг/л, рекомендуется повторить процедуру ускоренной элиминации.

Женщинам, стремящимся к беременности, следует рекомендовать воспользоваться процедурой ускоренного выведения для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме. В связи с индивидуальными отклонениями в клиренсе лекарственного препарата может потребоваться контроль концентраций терифлуномида в плазме в течение 2-х лет после прекращения терапии. Процедуру ускоренного выведения можно также использовать в любое время после прекращения терапии Абаджио. Процедура ускоренной элиминации:

• колестирамин в дозе 8 г 3 раза в день на протяжении 11 дней, или в случае плохой переносимости этой дозы можно использовать дозу 4 г колестирамина 3 раза в день;
• альтернативно можно принимать по 50 г активированного угля каждые 12 часов на протяжении 11 дней.

Фертильность

Результаты исследований на животных не продемонстрировали какого-либо воздействия ан фертильность. Несмотря на отсутствие данных для людей, воздействие на мужскую и женскую фертильность маловероятно.

Грудное вскармливание

Исследования на животных продемонстрировали выделение терифлуномида в грудное молоко. Неизвестно, попадает ли этот лекарственный препарат в грудное молоко у женщин. В связи с тем, что многие лекарственные препараты выделяются в грудное молоко, а также в связи с вероятностью развития серьезных нежелательных реакций, связанных с действием Абаджио, у грудных детей, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении приема лекарственного препарата с учетом степени необходимости лекарственного препарата для матери.

Применение у мужчин

Риск эмбриофетальной токсичности со стороны мужчин в результате терапии терифлуномидом считается низким.

Безопасность применения венлафаксина при беременности не доказана, поэтому применение во время беременности (или предполагаемой беременности) возможно в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Женщин детородного возраста следует информировать об этом до начала лечения и предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае наступления беременности или планирования беременности в период лечения препаратом.

Венлафаксин и его метаболит (ОДВ) выделяются с грудным молоком. Безопасность этих веществ для новорожденных детей не доказана, поэтому прием венлафаксина во время грудного вскармливания не рекомендуется. При необходимости приема препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Если лечение матери было завершено незадолго до родов, у новорожденного могут возникнуть симптомы отмены препарата.

Безопасность и эффективность Абаджио у детей в возрасте до 18 лет не установлена. Терифлуномид не назначается у детей в возрасте до 10 лет для лечения рассеянного склероза.

Абаджио необходимо назначать с осторожностью пациентам в возрасте 65 лет и старше в связи с недостаточным количеством данных об эффективности и безопасности в данной возрастной группе.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом.

Мониторинг

До начала лечения следует провести следующие исследования:

• Измерение артериального давления;

• Активность АЛТ (АЛТ);

• Общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, и определение количества тромбоцитов в крови.

Во время лечения терифлуномидом следует регулярно контролировать следующие параметры:

• Артериальное давление;

• Активность АЛТ (АЛТ);

• В случае появления новых симптомов и признаков (например, инфекции) во время лечения необходимо выполнить общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, и определение количества тромбоцитов в крови.

Процедура ускоренного выведения

Терифлуномид медленно выводится из плазмы: концентрации в плазме достигают значений ниже 0,02 мг/л в среднем за 8 мес, хотя из-за индивидуальных отклонений в процессе выведения лекарственных веществ оно может продолжаться до 2-х лет.

Выведение препарата можно ускорить посредством любой из описанных ниже процедур, приводящих к снижению более чем на 98% уровня концентрации терифлуномида в плазме:

• прием колестирамина в дозе 8 г каждые 8 ч в течение 11 дней. При плохой переносимости колестирамина в дозе 8 г 3 раза в день можно уменьшить дозу до 4 г три раза в день;
• прием активированного угля (50 г порошка) каждые 12 ч в течение 11 дней (при плохой переносимости ежедневный прием не обязателен).

Процедура ускоренного выведения может быть использована в любое время после прекращения приема терифлуномида.

Пациенты старшей возрастной группы

Абаджио необходимо назначать с осторожностью пациентам в возрасте 65 лет и старше в связи с недостаточным количеством данных об эффективности и безопасности в данной возрастной группе.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени, не находящихся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени, находящиеся на гемодиализе, не принимали участия в клинических исследованиях. Терифлуномид этой группе пациентов противопоказан.

Детская популяция

Безопасность и эффективность Абаджио у детей в возрасте от 10 до 18 лет не установлена. Терифлуномид не назначается у детей в возрасте до 10 лет для лечения рассеянного склероза.

Влияние на печень

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени коррекция дозы не требуется.

Терифлуномид противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени. У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалось повышение активности ферментов печени. Эти нежелательные реакции происходили в основном в первые 6 месяцев лечения. Активность печеночных ферментов необходимо проконтролировать перед началом терапии терифлуномидом, затем каждые две недели в течение первых 6 месяцев лечения, и каждые 8 недель впоследствии, или при соответствующих клинических признаках и симптомах, таких как тошнота, рвота, боль в брюшной полости, утомляемость, потеря аппетита или желтуха и/или потемнение мочи. Для АЛТ допустимо повышение, кратное 2-3 верхним границам нормы, при этом мониторинг должен проводится еженедельно. Терапия терифлуномидом должна прекращаться, если есть подозрение на поражение печени. Рассматривайте необходимость прекращения терапии терифлуномидом при подтвержденном повышении активности печеночных ферментов (более чем в 3 раза от ВГН). Пациенты с заболеваниями печени в анамнезе входят в группу риска нарушения функции печени на фоне приема терифлуномида. В данной группе пациентов симптомы поражения печени должны тщательно мониторироваться.

Абаджио необходимо назначать с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Поскольку терифлуномид в высокой степени связан с белком, и поскольку связывание зависит от уровня альбумина, концентрация несвязанного терифлуномида в плазме может повышаться у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует назначать пациентам с выраженной гипопротеинемией.

Артериальное давление

На фоне применения терифлуномида может отмечаться повышение артериального давления. Необходимо проконтролировать артериальное давление перед началом лечения терифлуномидом, и периодически впоследствии. В случае повышения артериального давления необходимо проводить соответствующую антигипертензивную терапию до и на фоне лечения терифлуномидом.

Инфекции

Начало лечения терифлуномидом необходимо откладывать у пациентов, имеющих серьезные активные инфекции до полного выздоровления.

В плацебо-контролируемых исследованиях при приеме терифлуномида повышения частоты серьезных инфекции не отмечено. Однако с учетом иммуномодулирующего эффекта Абаджио, в случае развития у пациента серьезной инфекции необходимо рассмотреть необходимость приостановки лечения препаратом, и перед возобновлением терапии необходимо оценить возможные преимущества и риски. В связи с длительным периодом полувыведения препарата необходимо рассмотреть необходимость в проведении ускоренной элиминации с помощью колестирамина или активированного угля.

Пациенты, принимающие препарат Абаджио, должны немедленно сообщать о симптомах инфекции врачу. Пациенты с активными острыми и хроническими инфекциями не должны начинать лечение препаратом Абаджио до полного излечения.

Безопасность препарата Абаджио у лиц с латентной туберкулезной инфекцией неизвестна. Скрининг на туберкулез в клинических исследованиях систематически не проводился. Пациентам, имеющим позитивный тест на туберкулез на скрининге, перед началом приема препарата Абаджио необходимо пройти соответствующее лечение.

Респираторные реакции

В клинических исследованиях терифлуномида случаев интерстицнальных заболеваний легких не зафиксировано. Однако о таких заболеваниях, которые потенциально являются фатальными, сообщалось на фоне применения лефлуномида. На фоне терапии могут развиваться интерстициальные заболевания легких. Риск повышен у пациентов, у которых развивалась такие заболевания на фоне лечении лефлуномидом.

Легочные симптомы, такие как постоянный кашель и одышка, могут стать причиной прекращения терапии и проведения дальнейшего обследования.

Гематологические эффекты

Наблюдается среднее уменьшение количества белых клеток крови менее чем на 15% от исходного уровня. В качестве меры предосторожности перед началом терапии препаратом Абаджио необходимо выполнить общий клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. На фоне терапии Абаджио необходимо выполнять общий клинический анализ крови при появлении определенных симптомов и признаков (например, при инфекциях).

У пациентов с существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушенной функцией костного мозга или имеющих риск супрессии костномозгового кроветворения, риск гематологических заболеваний на фоне терапии Абаджио повышен. В случае развития указанных нежелательных реакций необходимо рассмотреть возможность применения процедуры ускоренного выведения для уменьшения концентрации тсрифлономида в плазме.

В случаях выраженных гематологических реакций, включая панцитопению. прием Абаджио и любой другой миелосупрессирующей терапии должен быть прекращен, и необходимо рассмотреть целесообразность проведения процедуры ускоренного выведения.

Кожные реакции

В клинических исследованиях терифлуномида случаев тяжелых кожных реакций не зафиксировано. У пациентов, прошедших лечение лефлуномидом. сообщалось о редких случаях синдрома Стивенса-Джонсопа или токсичного эпидермального некроза. В случае появления язвенного стоматита прием терифлуномида следует прекратить. Если кожные и/или слизистые реакции наблюдаются при росте подозрения о серьезной генерализированной кожной реакции (синдром Стивенса-Джонсона или токсичный эиидермальный некроз - синдром Лайелла), прием терифлуномида и любых других возможно связанных препаратов необходимо прекратить, а также следует немедленно начать процедуру ускоренного выведения. В таких случаях пациентам не следует вновь назначать терифлуномид.

Периферическая нейропатия

У пациентов, принимавших Абаджио, были зафиксированы случаи периферической нейропатии. После прекращения приема препарата выраженность нежелательной реакции у большинства пациентов уменьшилась. Однако у некоторых пациентов периферическая нейропатия исчезла полностью, а у некоторых симптомы оставались. Если пациент, принимавший Абаджио, имеет подтвержденную периферическую нейропатию. следует рассмотреть возможность прекращения приема Абаджио и проведение процедуры ускоренного выведения.

Вакцинация

В клинических исследованиях пациенты, принимавшие терифлуномид, имели нормальный иммунный ответ на сезонные вакцины от гриппа, соответствующий нормальному ответу на бустерную вакцинацию. У данных пациентов был достигнут титр антител, достаточный для ссропротекции. Данных об эффективности и безопасности первичной вакцинации против неопатогенов нет. Применение живых ослабленных вакцин может быть связано с риском инфицирования и поэтому его следует избегать.

Иммуносупрессивная и иммуномодулирующая терапия

Поскольку лефлуиомид является исходным соединением для терифлуномида. совместный прием терифлуномида с лефлуномидом не рекомендован.

Совместный прием с антинсопластическими или иммуносупрессивными препаратами, используемыми для лечения рассеянного склероза, не изучался. Исследования безопасности, В которых тсрифлуномид одновременно вводился с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом на протяжении одного года, не выявили проблем с безопасностью, но наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций, в сравнении с монотерапией терифлуномидом. Безопасность этой комбинации при длительном приеме для лечения рассеянного склероза не исследовалась.

Переход на или с Абаджио

На основании клинических данных, относящихся к одновременному приему терифлуномида с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом, можно сказать, что нет никакой необходимости в периоде ожидания при начале терапии терифлуномидом после интерферона бета или глатирамера ацетата, или при начале терапии интерфероном бега или глатирамера ацетатом после терифлуномида.

В связи с длительным периодом полувыведения натализумаба одновременная экспозиция, и, следовательно, одновременное воздействие на иммунную систему может произойти в случае начала терапии Аоаджио в течение 2-3-х месяцев после прекращения приема натализумаба. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии иатализумабом на Абаджио. С учетом периода полувыведения финголимода необходим 6-недельный интервал без терапии для элиминации из организма циркулирующих веществ. От 1 до 2-х месяцев необходимо для возвращения количества лимфоцитов к норме после прекращения приема финголимода. Это может привести к сочетанному воздействию на иммунную систему. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии финголимодом на Абаджио.

Лактоза

Поскольку таблетки Абаджио содержат лактозу, пациентам с проблемами непереносимости лактозы, дефицитом лактазы Lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот лекарственный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Абаджио не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или пользоваться механизмами. Однако при возникновении нежелательных явлений со стороны нервной системы, например головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.

При депрессии возрастает риск суицидальных мыслей и суицидальных попыток. Этот риск сохраняется до наступления стойкой ремиссии. Поэтому пациентам необходим постоянный медицинский контроль и им следует выдавать лишь небольшое количество капсул препарата, чтобы снизить риск возможного злоупотребления и/или передозировки.

Сообщалось об агрессивном поведении во время приема венлафаксина (особенно в начале курса лечения и после отмены препарата).

Применение венлафаксина может вызвать психомоторное возбуждение, которое клинически напоминает акатизию, характеризуется беспокойством с потребностью двигаться, часто в сочетании с неспособностью сидеть или стоять на месте. Это чаще всего наблюдается на протяжении первых нескольких недель лечения. При возникновении этих симптомов повышение дозы может оказать неблагоприятный эффект и следует рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения приема препарата.

Как и все антидепрессанты, препарат следует назначать с осторожностью пациентам с манией и/или гипоманией в анамнезе, т.к. препарат может вызвать усиление их признаков. В этих случаях необходимо медицинское наблюдение.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с судорожными припадками в анамнезе. При возникновении судорожных припадков или повышении их частоты лечение венлафаксином следует прервать.

Подобно избирательным ингибиторам обратного захвата серотонина, Велафакс МВ следует назначать с осторожностью при одновременном приеме антипсихотических препаратов, т.к. возможно развитие симптомов, напоминающих ЗНС.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при возникновении сыпи, крапивницы или других аллергических реакций.

У некоторых пациентов во время приема венлафаксина отмечено дозозависимое повышение АД, поэтому рекомендуется регулярный контроль АД, особенно в начале курса лечения или при повышении дозы.

Во время приема венлафаксина описаны отдельные случаи ортостатической гипотензии.

Пациенты, особенно пожилые, должны быть предупреждены о возможности возникновения головокружения и нарушения чувства равновесия.

Венлафаксин может вызвать повышение ЧСС, особенно во время приема в высоких дозах. Следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с состояниями, которые могут усугубляться при повышении ЧСС.

Не проведено достаточных исследований применения венлафаксина у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда или страдающих декомпенсированной сердечной недостаточностью, поэтому применять данный препарат в таких случаях следует с осторожностью.

Как и другие ингибиторы обратного захвата серотонина, венлафаксин может повышать риск кровоизлияний в кожу и слизистые оболочки, поэтому при лечении больных, предрасположенных к кровотечениям, необходима осторожность.

Во время приема венлафаксина, особенно в условиях дегидратации или уменьшения ОЦК (в т.ч. у пациентов пожилого возраста и пациентов, принимающих диуретики), может наблюдаться гипонатриемия и/или синдром недостаточной секреции АДГ.

Во время приема венлафаксина отмечены случаи мидриаза, поэтому пациенты с предрасположенностью к повышению внутриглазного давления или имеющие риск закрытоугольной глаукомы, нуждаются в тщательном медицинском наблюдении.

Безопасность и эффективность применения венлафаксина со средствами, снижающими массу тела, в т.ч. фентермином, не установлены, поэтому их одновременное применение (как и применение венлафаксина в качестве монотерапии для снижения массы тела) не рекомендуется.

Клинически значимое повышение уровня холестерина в сыворотке крови отмечено у некоторых пациентов, получающих венлафаксин на протяжении не менее 4 мес. Поэтому при длительном приеме препарата целесообразно проводить контроль уровня холестерина сыворотки крови.

После прекращения приема препарата, особенно внезапного, часто возникают симптомы отмены. Риск возникновения симптомов отмены может зависеть от нескольких факторов, в т.ч. длительности курса и дозы, а также скорости снижения дозы.

Симптомы отмены, такие как головокружение, сенсорные нарушения (в т.ч. парестезии и ощущения прохождения электрического тока), нарушения сна (в т.ч. бессонница и необычные сновидения), возбуждение или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, потливость, головная боль, диарея, учащенное и усиленное сердцебиение и эмоциональная неустойчивость, обычно имеют небольшую или среднюю выраженность, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Они обычно наблюдаются в первые дни после отмены препарата, хотя были отдельные сообщения о возникновении таких симптомов у пациентов, случайно пропустивших одну дозу. Обычно эти явления проходят самостоятельно в течение 2 недель; однако у некоторых пациентов они могут быть более продолжительными (2-3 мес или больше). Поэтому перед отменой венлафаксина рекомендуется постепенно снизить его дозу в течение нескольких недель или месяцев в зависимости от состояния пациента.

Использование в педиатрии

Велафакс МВ противопоказан для лечения детей и подростков младше 18 лет. Повышение вероятности суицидального поведения (попытка суицида и суицидальные мысли), а также враждебности, в клинических испытаниях чаще наблюдается среди детей и подростков, получающих антидепрессанты, по сравнению с группами, получающими плацебо.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует учитывать, что при любой лекарственной терапии психоактивными препаратами возможно снижение способности к концентрации внимания, мышления или выполнения двигательных функций. Об этом следует предупредить пациента перед началом лечения. При возникновении таких эффектов степень и длительность ограничений должны быть установлены врачом.

Фармакокинетические взаимодействия с другими веществами при приеме терифлуномида

Первичный путь биотрансформации терифлуномида - гидролиз; второстепенный путь - окисление.

Одновременное длительное применение (600 мг один раз в день в течение 22 дней) рифампицина (индуктора изофермента CYP2B6, 2С8, 2С9, 2С19, ЗА), а так же индуктора белков-переносчиков, Р-гликопротеина [P-gp] и белка резистентсности к раку молочной железы [BCRP], и терифлуномида (разовая доза, составляющая 70 мг) привели к снижению воздействия терифлуномида приблизительно на 40%. Рифампицин и другие известные индукторы CYP и белков переносчиков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой продырявленный следует назначать с осторожностью на фоне терапии терифлуномидом.

Колестирамин или активированный уголь

Не рекомендован одновременный прием терифлуномида и колестирамина или активированного угля, поскольку это ведет к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное выведение. Механизмом ускоренного выведения, вероятно, является прерывание печеночно-кишечных циклов и/или желудочно-кишечный диализ терифлуномида.

Фармакокинетические взаимодействия терифлуномида с другими веществами

Воздействие терифлуномида на субстрат CYP2C8: репаглинид

Было отмечено увеличение среднего значения С_max и AUC для репаглинида (1,7- и 2,4-кратное, соответственно) после приема многократных доз терифлуномида, что позволяет предположить, что терифлуномид действует как ингибитор изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому на фоне назначения терифлуномида лекарственные средства, метаболизируемые изоферментом CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, следует применять с осторожностью.

Воздействие терифлуномида на оральные контрацептивны: 0,03 мг этинилестрадиола и 0,15 мг левоноргестрела

После приема многократных доз терифлуномида было отмечено увеличение среднего значения С_max и AUC0-24 для этинилестрадиола (1,58- и 1,54-кратное, соответственно) и Стах и AUC0-24 и левоногрестрела (1,33- и 1,41-кратное, соответственно). При том, что такое взаимодействие терифлуномида не должно оказать неблагоприятного воздействия на эффективность оральных контрацептивов, следует учитывать тип или дозу оральных контрацептивов, используемых в сочетании с терифлуномидом.

Воздействие терифлуномида на субстрат изофермента CYP1A2: кофеин

Повторные дозы терифлуномида снизили среднее значение С_max и AUC для кофеина (субстрат изофермента CYP1A2) на 18% и 55%, соответственно, что позволяет предположить, что терифлуномид в меньшей степени индуцирует изофермент CYP1A2 in vivo. Поэтому лекарственные препараты, метаболизирующиеся под действием изофермента CYP1A2 (такие, как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин) во время лечения с применением терифлуномида следует использовать с осторожностью, поскольку это может привести к снижению эффективности этих продуктов.

Воздействие терифлуномида на варфарин

Повторные дозы терифлуномида не оказали влияния на фармакокинетику S-варфарина, что показывает, что терифлуномид не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25% пикового международного нормализованного отношения (MHO) при одновременном введении терифлуномида и варфарина, по сравнению с введением только варфарина. Поэтому при одновременном введении варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательный последующий и текущий контроль MHO.

Влияние терифлуномида на субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОАЗ)

Наблюдается увеличение концентрации С_max и AUC(1,43 и 1,54-кратное соответственно) цефаклора, после повторных доз терифлуномида, что говорит о том, что терифлуномид является ингибитором ПОАЗ in vivo. Поэтому следует проявлять предосторожность, если терифлуномид назначается совместно с субстратами ПОАЗ, такими как цефаклор, бензилпеницилин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин.

Влияние терифлуномида на BCRP и/или органические анионы, транспортирующие полипептидов В1 и ВЗ (ОАТР1В1/ВЗ) субстраты

Наблюдалось увеличение значения С_max и AUC(2,64 и 2,51-кратное соответственно) розувастатина, после введения повторных доз терифлуномида. Однако не наблюдалось явного влияния данного увеличения экспозиции розувастатина в плазме на активность HMG-СоА редуктазы. Для розувастатина уменьшение дозы на 50% рекомендуется для совместного приема с терифлуномидом. Другие субстанции BCRP (например, метотрексат, топотекан, сульфазалин, даунорубицин, доксорубицин) и семейство ОАТР, особенно ингибиторы HMG-СоА редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) одновременно с терифлуномидом следует назначать с осторожностью. У пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг на признаки и симптомы избыточного воздействия лекарственных средств и при необходимости уменьшать дозу.

Одновременное применение ингибиторов МАО и венлафаксина противопоказано. Прием препарата Велафакс MB можно начинать не менее чем через 14 дней после окончания терапии ингибиторами МАО. Терапию ингибиторами МАО можно начинать не менее чем через 7 дней после отмены препарата Велафакс MB.

Теоретически возможно взаимодействие венлафаксина с препаратами, влияющими на серотонин-нейротрансмиттерную систему (такими как триптаны, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, литий), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с этими препаратами. Одновременное применение венлафаксина с литием не влияет на концентрацию последнего в плазме крови.

При одновременном применении с имипрамином/дезипрамином фармакокинетика венлафаксина и его метаболита (ОДВ) не изменится. В то же время, при их сочетании усиливаются эффекты дезипрамина - основного метаболита имипрамина - и его другого метаболита 2-OH-имипрамина, хотя клиническое значение этого феномена неизвестно.

При совместном применении венлафаксин повышает концентрацию галоперидола в плазме крови и усиливает его эффекты.

При одновременном применении с диазепамом фармакокинетика препаратов и их основных метаболитов, существенно не изменяются. Также не обнаружено влияния на психомоторные и психометрические эффекты диазепама.

При одновременном применении с клозапином возможно повышение его концентрации в плазме крови и развитие побочных эффектов (например, судорожных припадков).

При одновременном применении с рисперидоном (несмотря на увеличение AUC рисперидона) фармакокинетика суммы активных компонентов (рисперидона и его активного метаболита) существенно не изменяется.

Снижение умственной и двигательной активности под влиянием этанола не усиливалось после прима венлафаксина. Несмотря на это, как и в случае приема других препаратов, влияющих на ЦНС, во время терапии венлафаксином не рекомендуется употребление алкоголя.

На фоне приема венлафаксина следует соблюдать особую осторожность при электросудорожной терапии, т.к. опыт применения венлафаксина в этих условиях отсутствует.

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментами системы цитохрома Р450

Изофермент CYP2D6 преобразует венлафаксин в активный метаболит ОДВ. В отличие от многих других антидепрессантов, дозу венлафаксина можно не снижать при одновременном применении с препаратами, подавляющими активность CYP2D6, или у пациентов с генетически обусловленным снижением активности данного изофермента, поскольку суммарная концентрация венлафаксина и ОДВ при этом не изменится.

Основной путь выведения венлафаксина включает метаболизм с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении венлафаксина в сочетании с лекарственными препаратами, угнетающими оба эти фермента. Такое лекарственное взаимодействие еще не исследовано.

Венлафаксин - относительно слабый ингибитор CYP2D6 и не подавляет активность изоферментов CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4, поэтому не следует ожидать его взаимодействия с другими препаратами, в метаболизме которых участвуют эти изоферменты.

Циметидин подавляет метаболизм венлафаксина при "первом прохождении" через печень и не оказывает влияние на фармакокинетику ОДВ. У большинства пациентов ожидается лишь незначительное повышение общей фармакологической активности венлафаксина и ОДВ (но у пациентов пожилого возраста и при нарушении функции печени это более выражено, и рекомендуется медицинское наблюдение).

При одновременном приеме с варфарином возможно усиление антикоагулянтного эффекта последнего, при этом удлиняется протромбиновое время и повышается MHO.

При одновременном приеме с индинавиром изменяется фармакокинетика индинавира (уменьшение AUC на 28% и снижение C_max на 36%), при этом фармакокинетика венлафаксина и ОДВ не изменяется. Клиническое значение этого эффекта неизвестно.

Симптомы: информации по передозировке или интоксикации терифлуномидом у человека нет. Терифлуномид в дозе 70 мг ежедневно принимался здоровыми участниками в течение 14 дней. Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности терифлуномида при приеме пациентами с рассеянным склерозом.

Лечение: в случае существенной передозировки или токсичности для ускоренного выведения рекомендуется колестирамин или активированный уголь. Рекомендованной процедурой является прием колестирамина в дозе 8 г 3 раза в день в течение 11 дней, или в случае плохой переносимости этой дозы, можно снизить дозу колестирамина до 4 г. Альтернативно можно принимать по 50 г активированного угля каждые 12 часов на протяжении 11 дней.

Симптомы: изменения ЭКГ (удлинение интервала QT, блокада ножки пучка Гиса, расширение комплекса QRS), синусовая или желудочковая тахикардия, брадикардия, артериальная гипотензия, судорожные состояния, угнетение сознания, особенно при передозировке венлафаксина в сочетании с приемом алкоголя или других психотропных лекарств.

Сообщалось о летальном исходе при передозировке венлафаксина и одновременном приеме с алкоголем и/или другими психотропными препаратами.

Лечение: назначение активированного угля для снижения всасывания препарата. Не рекомендуется вызывать рвоту в связи с опасностью аспирации. Проведение симптоматической терапии. Специфические антидоты неизвестны. Следует обеспечить адекватную оксигенацию и вентиляцию легких. Рекомендуется непрерывный контроль сердечного ритма и жизненно важных функций. Венлафаксин и ОДВ не выводятся при диализе.