Вивитрол и Эвиплера

• лечение алкогольной зависимости у пациентов, способных воздержаться от приема алкоголя перед началом лечения (пациенты не должны активно потреблять алкоголь в начале лечения Вивитролом);
• предотвращение рецидива опиоидной зависимости после опиоидной детоксикации.

Опиоидзависимые пациенты, включая пациентов, которые получают лечение против алкогольной зависимости, не должны принимать опиоиды в начале лечения препаратом. Лечение препаратом должно быть частью соответствующей программы устранения зависимости, включающей психосоциальную поддержку.

Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита 1 типа (ВИЧ-1) у взрослых пациентов и у детей в возрасте от 12 до 18 лет, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100000 копий/мл и не имеющих известных мутаций, связанных с резистентностью к ННИОТ, тенофовиру или эмтрицитабину.

Вивитрол должны вводить квалифицированные медицинские работники только с использованием имеющихся в упаковке компонентов. Нельзя заменять компоненты упаковки. Рекомендованная доза Вивитрола составляет 380 мг в/м 1 раз в 4 недели или 1 раз в месяц. Препарат следует вводить в ягодичную мышцу, чередуя ягодицы.

Вивитрол нельзя вводить в/в и п/к.

Если пациент пропустит введение очередной дозы, следующую инъекцию следует сделать как можно быстрее. Перед применением Вивитрола не требуется перорального приема налтрексона.

Данные о возобновлении лечения после перерыва отсутствуют.

Нет систематических данных о переводе больных с перорального налтрексона на Вивитрол.

Правила приготовления суспензии

Для приготовления суспензии следует использовать только поставляемый в комплекте растворитель. Вводить препарат следует только находящейся в комплекте иглой. Все компоненты упаковки - флакон с порошком, флакон с растворителем, игла для приготовления суспензии и игла для инъекции с защитным колпачком - необходимы для введения препарата. В комплекте также находится запасная игла для инъекции с защитным колпачком. Не следует заменять находящиеся в комплекте компоненты. Чтобы обеспечить точное дозирование необходимо четко следовать указаниям по приготовлению и введению препарата. При приготовлении и введении препарата следует соблюдать правила асептики.

1. Перед использованием достать упаковку с препаратом из холодильника и дать ей нагреться до комнатной температуры (примерно 45 мин).
2. Для облегчения перемешивания следует постучать донышком флакона с порошком по твердой поверхности, чтобы разрыхлить порошок.
3. Снять алюминиевые крышки с обоих флакона. Не использовать препарат, если крышка флаконов повреждена или отсутствует.
4. Следует протереть горлышки флаконов спиртовой салфеткой.
5. Надеть короткую иглу для приготовления суспензии на шприц и набрать 3.4 мл растворителя из флакона с растворителем. Во флаконе останется некоторое количество растворителя. Ввести 3.4 мл растворителя во флакон с порошком, перемешать растворитель и порошок, интенсивно встряхивая флакон в течение примерно 1 мин. Перед тем как продолжить, следует убедиться, что суспензия однородна. Правильно перемешанная суспензия должна быть молочно-белого цвета, без комков и свободно стекать по стенкам флакона.
6. Сразу же после приготовления следует набрать в шприц 4.2 мл суспензии, используя иглу для приготовления суспензии.
7. Снять эту иглу и надеть на шприц иглу для инъекции. Перед инъекцией следует постучать по шприцу для высвобождения пузырьков воздуха, затем осторожно надавить на поршень, пока в шприце не останется 4 мл суспензии. Суспензия готова для немедленного введения.
8. Иглу шприца вводят глубоко в ягодичную мышцу. После этого подсасывающим движением поршня проверяют, не попала ли игла в сосуд (если попала, в шприц забрасывается кровь). При появлении крови необходимо повторить процедуру, предварительно заменив иглу на запасную. Препарат вводят плавным движением глубоко в ягодичную мышцу. Суспензию вводят попеременно в разные ягодицы.
9. Вивитрол нельзя вводить в/в и п/к.
10. После введения препарата следует закрыть иглу защитным колпачком, прижав его одной рукой к твердой поверхности и держа в направлении от себя. Использование предохраняющего колпачка предупреждает разбрызгивание жидкости, которая может оставаться на игле после инъекции. Следует выбросить использованные и неиспользованные компоненты упаковки.

Внутрь.

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Взрослые

Препарат Эвиплера применяется только перорально, по одной таблетке 1 раз/сут вместе с нишей. Таблетку следует проглатызать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать, поскольку это может повлиять на всасывание препарата. В случае если требуется отмена или изменение дозы одного из компонентов препарата Эвиплера, следует применять другие имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата (см. инструкции по применению этих препаратов).

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования препарата. Если опоздание ь приеме препарата составило более 12 ч, пропущенную дозу принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время.

Если у больного возникла рвота в течение 4 ч после приема препарата Эвиплера, вместе с пищей должна быть принята еще одна таблетка препарате Эвиплера. Если у больного возникла рвота более чем через 4 ч после приема препарата Эвиплера, нет необходимости в приеме еще одной таблетки препарата Эвиплера до времени получения следующей плановой дозы препарата.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Применение препарата Эвиплера не изучалось у пациентов старше 65 лет. Препарат Эвиплера должен применяться с осторожностью у пожилых пациентов.

Нарушение функции почек

Лечение препаратом Эвиплера вызывало небольшое повышение средней концентрации креатинина в крови на ранних этапах терапии. Данный параметр оставался стабильным с течением времени и не считается клинически значимым.

Ограниченные данные клинических исследований подтверждают режим дозирования препарата Эвиплера 1 раз/сут у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин). Однако у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов препарата (эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата). Поэтому препарат Эвиплера должен использозаться у пациентов с недостаточностью функции почек легкой степени только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.

Препарат Эвиплера противопоказано применять у пациентов с нарушением функции почек средней пли тяжелой степени (КК<50 мл/мин), поскольку таким пациентам необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что невозможно осуществить при использовании комбинированной препарата.

Нарушение функции печени

Имеется ограниченная информация относительно использования препарата Эвиплера у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью). Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени не требуется коррекция дозы препарата Эвиплера. Тем не менее, препарат Эвиплера следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени средней степени. Препарат Эвиплера не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пыо). Поэтому его применение у этой группы пациентов противопоказано.

В случае отмены препарата у пациентов с ВИЧ-инфекцией и с сопутствующим гепатитом В, состояние пациентов должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков обострения гепатита.

Дети

Безопасность и эффективность использования препарата Эвиплера у детей младше 18 лет не установлена.

• пациенты, принимающие наркотические анальгетики;
• прием опиоидов на фоне лечения препаратом;
• состояние острой отмены опиоидов (опиоидный абстинентный синдром);
• пациенты, не прошедшие провокационную пробу налоксоном или имеющим положительный результат анализа на наличие опиоидов в моче;
• тяжелые нарушения функции печени (включая острый гепатит и печеночную недостаточность);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата и растворителя.

• повышенная чувствительность к рилпивирину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или другим компонентам препарата;
• детский возраст до 18 лет;
• нарушение функции почек средней и тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл/мин);
• нарушение функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью);
• период грудного вскармливания;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• препарат Эвиплера не следует применять одновременно со следующими препаратами: препараты, содержащие монокомпоненты препарата Эвиплера; ННИОТ; противосудорожные средства - карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин; противотуберкулезные средства - рифабутин, рифампицин, рифапентин; ингибиторы протонной помпы - такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол; глюкокортикостероидные препараты системного действия - дексаметазон (при приеме более чем одной дозы препарата); препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); диданозин; аналоги цитидина (ламивудин); адефовира дипивоксил; нефротоксичные препараты (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (также называемый алдеслейкин) или вскоре после их отмены.

С осторожностью

• нарушение функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью);
• возраст старше 65 лет;
• нарушение функции ночек (КК 50-80 мл/мин);
• одновременное применение с препаратами способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»; блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов; антацидами (например, гидроксид магния или алюминия, карбонат кальция); ингибиторами изоферментов Р450; субстратами Р-гликопротеина (дигоксин, мегформин, дабигатран).

В клинических исследованиях длительностью до 6 месяцев 9% пациентов с алкогольной зависимостью, которых лечили Вивитролом, прекратили лечение из-за возникновения побочных эффектов. В группе пациентов, которым вводили плацебо, лечение из-за побочных явлений прекратили 7% пациентов. Наиболее частые причины отказа от лечения Вивитролом были реакции в месте введения (3%), тошнота (2%), беременность (1%), головная боль (1%) и суицидальное поведение (0.3%). В группе больных, получающих инъекции плацебо, лечение прекратил только 1% пациентов по причине возникновения реакций в месте введения.

В клинических исследованиях длительностью до 6 месяцев 2% пациентов с опиоидной зависимостью, которых лечили Вивитролом, прекратили лечение из-за возникновения побочных эффектов. В группе пациентов, которым вводили плацебо, лечение из-за побочных явлений прекратили 2% пациентов.

Ниже перечислены побочные явления у пациентов с алкогольной зависимостью, встречающиеся в ходе клинических исследований в более чем 5% случаев (частые), степень выраженности этих побочных явлений характеризовалась как легкая и умеренная.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, частые позывы к дефекации, желудочно-кишечное расстройство, частый жидкий стул, боль в животе, дискомфорт в желудке, сухость во рту, анорексия, снижение аппетита, нарушение аппетита.

Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних отделов дыхательных путей, ларингит, синусит, фарингит (в т.ч. стрептококковый), назофарингит.

Со стороны костно-мышечной системы: артрит, боль в суставах, скованность суставов, боль в спине, боль в конечностях, спазм мышц, подергивание мышц, скованность мышц.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, папулезные высыпания, потница.

Со стороны нервной системы: головная боль, мигрень, головокружение, обморок, сонливость, тревога, седативное состояние.

Общие реакции: кровоизлияния, астения, летаргия, вялость.

Местные реакции: боль, болезненность, уплотнение, припухлость, зуд.

Побочные явления у пациентов с опиоидной зависимостью были, в основном такими же, как и у пациентов с алкогольной зависимостью.

Ниже перечислены побочные явления у пациентов с опиоидной зависимостью, встречающиеся в ходе клинических исследований в более 2% случаев (частые), степень выраженности этих побочных явлений характеризовалась как легкая и умеренная.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, грипп.

Со стороны нервной системы: бессонница, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД.

Общие расстройства и реакции в месте введения: боль.

Со стороны ЖКТ: зубная боль.

Со стороны лабораторных показателей: увеличение активности АЛТ, АСТ, ГГТ.

Побочные реакции, выявленные в ходе предрегистрационных исследований препарата

Со стороны пищеварительной системы: извращение вкуса, увеличение аппетита, рефлюкс-эзофагит, запор, метеоризм, геморрой, колит, желудочно-кишечное кровотечение, паралитическая непроходимость кишечника, параректальный абсцесс, гастроэнтерит, абсцесс зуба, дискомфорт в животе, острый панкреатит, холелитиаз, увеличение активности АЛТ и АСТ, острый холецистит.

Психические расстройства: раздражительность, нарушение сна, синдром отмены алкоголя, ажитация, эйфория, делирий.

Со стороны нервной системы: нарушение внимания, мигрень, снижение умственной деятельности, судороги, ишемический инсульт, аневризмы мозговых артерий, парестезия.

Со стороны органов чувств: нечеткое зрение, конъюнктивит.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в конечностях, спазм мышц, скованность в суставах, миалгия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: усиленное потоотделение, в т.ч. ночью, зуд.

Со стороны дыхательной системы: боль в горле, одышка, заложенность носа, обструктивный бронхит, бронхит, пневмония, ларингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны обмена веществ: тепловой удар, обезвоживание, гиперхолестеринемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: приливы, тромбоз глубоких вен, легочный тромбоз, учащенное сердцебиение, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность, атеросклероз коронарных артерий.

Со стороны системы кроветворения: лимфаденопатия, в т.ч. воспаление шейных лимфатических узлов, повышение содержания лейкоцитов в крови.

Аллергические реакции: сезонная аллергия, реакции гиперчувствительности, в т.ч. ангионевротический отек и крапивница.

Со стороны иммунной системы: прогрессирование ВИЧ-инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Со стороны мочевыделительной системы: самопроизвольный аборт, снижение либидо, инфекции мочевыводящих путей.

Общие реакции: повышение температуры, летаргия, боль в груди, стесненность в груди, увеличение или уменьшение массы тела, дрожь, озноб, отек лица.

Наиболее часто регистрировавшимися побочными реакциями, вероятно связанными с приемом рилпивирина гидрохлорида, эмтрицитабина, тенофовира дизопроксила фумарата, были тошнота (9%), головокружение (8%), необычные сновидения (7%), головная боль (6%), диарея (5%) и бессонница (5%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в этих исследованиях соответствовал предшествующему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антирстровирусными препаратами.

Сообщалось о редких случаях развития почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фаикони) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, что иногда приводило к костным нарушениям (изредка способствовавшим развитию переломов). Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у больных, получающих препарат Эвиплера.

Применение тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина может сопровождаться развитием лактат-ацидоза, тяжелой гепатомегалии с жировой инфильтрацией печени и липодистрофии.

Отмена препарата Эвиплера у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим гепатитом В может сопровождаться тяжелым обострением гепатита.

Побочные реакции препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (>1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

¹ Эта побочная реакция может возникнуть как осложнение проксимальной тубулопатии. В отсутствии данного состояния она не считается связанной с применением тенофовира дизопроксила фумарата.

² При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвста кожи (повышенная пигментация)очень часто.

³ Данная побочная реакция была выявлена при пост-маркетинговом наблюдении, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях. Частотная категория оценивалась на основании статистических расчетов, исходя из общего количества пациентов, подвергшихся воздействию эмтрицитабина в рандомизированных, контролируемых клинических исслслованиях (п=1563) или в рандомизированных. контролируемых клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата и в программе расширенного доступа (п=7319).

Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, липопротеииов высокой плотности (натощак) - 4 мг/дл, липопротеииов низкой плотности (натощак) - 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) - 7 мг/дл.

Концентрация креатинина в сыворотке крови

В ходе клинических исследований III фазы в течение первых четырех недель терапии рилпивирином наблюдалось увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, при этом концентрация креатинина оставалась стабильной вплоть до 48-й недели. После 48 недель терапии в среднем показатели составили 0.09 мг/дл (диапазон: от 0.20 мг/дл до 0.62 мг/дл). У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени повышение концентрации креатинина в сыворотке крови было сопоставимым с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения были расценены как клинически незначимые, и ни один пациент не прекратил терапию по причине увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение функции почек

Поскольку препарат Эвиплера может вызывать повреждение почек, рекомендуется контролировать показатели функции почек.

Взаимодействие с диданозином

Противопоказано совместное применение препарата Эвиплера и диданозина, поскольку это приводит к 40-60% повышению системного воздействия диданозина, что может повысить риск развития связанных с диданозином нежелательных реакций. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактат-ацидоза, иногда со смертельным исходом. Дис.пипидемш, липодистрофия и обменные нарушения

Комбинированная антирстровирусная терапия сопровождается такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гипсрхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Комбинированная аптиретровирусная терапия вызывает перераспределение подкожно-жирового слоя (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов и проявляется потерей подкожной жировой клетчатки на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, накоплением висцерачьного жира, гипертрофию молочной железы и скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области ("горб буйвола").

Синдром восстановления иммунитета

В начале комбинированной антиретровируспой терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие в организме оппортунистических инфекций, в виде появления или обострения симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и дополнительного лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения.

Остеонекроз

Случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с общепризнанными факторами риска, с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антирстровирусной терапии. Частота этой нежелательной реакции не известна.

Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия с жировой инфильтрацией печени

При использовании нуклеозидных аналогов сообщалось о развитии лактат-ацидоза, обычно сопровождающегося жировой инфильтрацией печени. Лечение нуклеозидными аналогами должно быть отменено в случае появления гиперлактатемии и метаболического/лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого подъема активности печеночных трансаминаз.

Обострение гепатита после отмены лечения

Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В после отмены препарата Эвиплера.

Ко-инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС

Профиль безопасности эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ и ВИЧ / ВГС был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без ко-инфекции. Тем не менее, как и ожидалось, повышение активности АЛТ и ACT у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.

Антагонист опиоидных рецепторов с наибольшим сродством к опиоидным мю-рецепторам. Помимо блокады опиоидных рецепторов, препарат не обладает другой фармакологической активностью. Применение препарата по неизвестным причинам может вызывать сужение зрачка. Применение Вивитрола не сопровождается развитием толерантности или психической и физиологической зависимости. У пациентов с физической опиоидной зависимостью введение препарата вызывает симптомы отмены.

Нейробиологические механизмы, ответственные за снижение потребления алкоголя, наблюдаемые у лечащихся налтрексоном пациентов с алкогольной зависимостью, ясны не в полной мере, но предполагается, что механизм действия затрагивает эндогенную опиоидную систему.

Налтрексон блокирует действие опиоидов, конкурентно связываясь с опиоидными рецепторами. Блокада действия налтрексона может быть устранена введением высоких доз опиоидов, что может привести к повышению высвобождения гистамина с характерной клинической картиной. Связывание с опиоидными рецепторами может блокировать эффекты эндогенных опиоидных пептидов.

Вивитрол не является средством аверсивной терапии и не вызывает дисульфирамоподобную реакцию при приеме опиатов или алкоголя.

Эвиплера - это комбинированный препарат с фиксированной дозой рилпивирина, тенофовира, эмтрицитабина.

Механизм действия

Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир, обладают специфической активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В.

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфага и тенофовира дифосфата, соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, гак и тенофовир, могут полностью фосфорилироваться при одновременном нахождении в клетке. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК.

Как эмтрицитабина трифосфат, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется. Рилпивирин не ингибирует клеточную α и β ДНК-полимеразу человека и митохондриальную γ ДНК-полимеразу.

Противовирусная активность in vitro

Комбинация эмтрицитабина. рилпивирина и тенофовира проявляет синергичную противовирусную активность в клеточной культуре.

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линии лимфобластоидных клеток, линии клеток MAGI-CCR5 и на мононуклеарных клетках периферической крови. Значения 50% эффективной концентрации (ЕС₅₀) эмтрицитабина были в диапазоне от 0.0013 до 0.64 мкмоль. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, и G ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС₅₀ от 0.007 до 0.075 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений EC₅₀ от 0.007 до 1.5 мкмоль).

В исследованиях комбинации эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) (делавирдин, эфавиренз. невирапин и рилпивирин) и ингибиторами протеазы (ИП) (ампренавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.

Рилпивирин проявляет активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа на остро инфицированной Т-клеточной линии с медианой значения ЕС₅₀ ВИЧ-1/IIIB 0.73 нмоль (0.27 нг/мл). Хотя in vilro рилпивирин демонстрировал ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 со значениями ЕС₅₀ в диапазоне от 2.510 до 10.830 нмоль (от 920 до 3970 нг/мл), в отсутствии клинических данных не рекомендуется лечение инфекции ВИЧ-2 рилпивирина гидрохлоридом.

Рилпивирин также демонстрировал противовирусную активность в отношении широкого спектра первичных изолятов штаммов ВИЧ-1 группы М (подтип А, В, С, D, F, G, Н) со значениями ЕС₅₀ в диапазоне от 0.07 до 1.01 нмоль (от 0.03 до 0.37 нг/мл) и первичных изолятов группы О со значениями ЕС₅₀ в диапазоне от 2.88 до 8.45 нмоль (от 1.06 до 3.10 нг/мл).

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивапась на лимфобластоидных клеточных линиях, в основном на моноцитах/макрофагах и на лимфоцитах периферической крови. Значения ЕС₅₀ тенофовира были в диапазоне от 0.04 до 8.5 мкмоль.

Тенофовир демонстрировал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС₅₀ от 0.5 до 2.2 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений ЕС₅₀ от 1.6 мкмоль до 5.5 мкмоль).

В исследованиях комбинации тенофовира с НИОТ (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ИП (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.

Резистентность

Клеточная культура

Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или М1841 обратной транскриптазы (ОТ) для эмтрицитабина или в кодоне K65R обратной транскриптазы для тенофовира. Других механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутацией M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудипу, тенофовиру, зальцитабину и зидовудину.

Мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабииу, и тенофовиру. Тенофовир не должен применяться у пациентов с K65R мутацией ВИЧ-1. ВИЧ-1 с мутациями в кодонах K65R, M184V и K65R+M184V остается полностью чувствительным к рилпивирину.

Резистентные к рилпивирину и к ННИОТ штаммы выделялись на клеточных культурах из диких типов ВИЧ-1 различной природы и подтипов. Наиболее часто наблюдались такие связанные с резистентностью мутации, как L100I, К101Е, V1081, Е138К, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.

С учетом всех имеющихся in vitro и in vivo данных у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, на активность препарата Эвиплера могут влиять следующие мутации: K65R, К101Е, К101Р, Е138А, E138G, Е138К, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Ml841, M184V, H221Y, F227C, M230I и M230L (при их выявлении до начала лечения). Эти, связанные с резистентностью, мутации должны учитываться только при использовании препарата Эвиплера для лечения пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Эти связанные с резистентностью мутации были выявлены по данным in vivo только у пациентов, ранее не получавших лечение, и поэтому не могут использоваться для прогнозирования активности препарата Эвиплера у пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии.

Как и при использовании других антиретровирусных средств, на фоне приема препарата Эвиплера должно проводиться исследование генотипической резистентности.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований III фазы (С209 и С215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовир+рилпивирин у 62 пациентов была установлена вирусологическая неудача терапии, при этом информация по развитию резистентности была доступна для 54 из 62 пациентов. Были установлены аминокислотные замены, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов: V90I, К101Е, E138K/Q, Y181C, V189I и H221Y. Однако наличие таких мутаций как V90I и V189I не оказало влияние на эффективность лечения. У более чем 3-х пациентов во время терапии были выявлены мутации, связанные с резистентностью к НИОТ: K65R, К70Е, M184V/I и К219Е.

Перекрестная резистентность

При развитии устойчивости ВИЧ-1 к рилпивирину не отмечается развития перекрестной устойчивости к эмтрицитабину и тенофовиру и наоборот.

Резистентность на клеточной культуре

Эмтрицитабин: резистентные к эмтрицитабину штаммы с замещением в кодоне M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Штаммы вирусов с замещениями, обуславливающими снижение чувствительности к ставудину, и с мутациями резистентности к аналогам зидовудииа-тимидина (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозина (L74V), оставались чувствительными к эмтрицитабину. ВИЧ-1, содержащие замещение K103N или другие замещения, связанные с резистентностью к рилпивирину и другим ННИОТ, оставались чувствительными к эмтрицитабину.

Рилпивирин: в группе из 67 рекомбинантных лабораторных штаммов ВИЧ-1 с мутацией резистентности к ННИОТ в одном кодоне ОТ, включая наиболее распространенные K103N и Y181C мутации, рилпивирин демонстрировал противовирусную активность в отношении 64 (96%) из этих штаммов. Мутациями резистентности в одном кодоне, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были: К101Р и Y181V/I.

Тенофовир: мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, при сохранении чувствительности к зидовудину.

У пациентов с тремя и более мутациями резистентности ВИЧ-1 к аналогам зидовудина-тимидина, включая M41L или L210W, отмечалось снижение уровня ответной реакции на тенофовир.

Вирусологический ответ на тенофовир не был снижен у пациентов с ВИЧ-1 инфекцией и с мутацией M184V, связанной с резистентностью к абакавиру/эмтрицитабину/ламивудину. Пациенты с мутациями K103N и Y181C, или с замещениями, связанными с резистентностью к рилпивирину и ННИОТ, были чувствительны к тенофовиру.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию

В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований III фазы (С209 и С215) среди пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовир+рилпивирин, у 54 пациентов с вирусологической неудачей терапии была доступна фенотипическая информация по развитию резистентности, 37 пациентов в процессе лечения потеряли чувствительность к эмтрицитабину. 29 - к рилпивирину и 2 - к тенофовиру, соответственно. Среди этих больных, 37 были устойчивы к ламивудину, 28 к этравирину, 26 к эфавирензу, и 12 к невирапипу. В некоторых случаях наблюдалось снижение чувствительности кабакавиру и/или диданозину.

Всасывание

Вивитрол представляет собой препарат пролонгированного действия, предназначенный для в/м инъекций каждые 4 недели или 1 раз/мес.

После в/м введения изменение концентрации налтрексона в плазме крови характеризуется начальным пиком с максимумом примерно через 2 ч после введения и вторым пиком через 2-3 дня. Начиная приблизительно с 14-го дня после введения препарата, его концентрация в плазме постепенно снижается, но измеримая концентрация сохраняется более 1 месяца.

С_max и AUC налтрексона и его основного метаболита – 6-бета-налтрексола – в плазме крови пропорциональны введенной дозе Вивитрола. Общая экспозиция налтрексона после однократного введения 380 мг Вивитрола в 3-4 раза выше по сравнению с его приемом внутрь в количестве 50 мг в течение 28 дней. После первой инъекции C_ss достигается к концу междозового интервала. После повторного введения Вивитрола наблюдается минимальная кумуляция (меньше 15%) налтрексона или 6-бета налтрексола.

Распределение

Налтрексон слабо связывается с белками плазмы крови in vitro (21%).

Метаболизм

Налтрексон подвергается активному метаболизму в организме. Основной метаболит – 6-бета-налтрексол – образуется цитозольным ферментом дигидродиолдегидрогеназой. Изоферменты системы цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме препарата. Другими метаболитами являются 2-гидрокси-3-метокси-6-бета-налтрексол и 2-гидрокси-3-метокси-налтрексон. Налтрексон и его метаболиты образуют конъюгаты с глюкуроновой кислотой.

При в/м введении Вивитрола по сравнению с пероральным образуется значительно меньше 6-бета-налтрексола, что вызвано сниженным пресистемным метаболизмом в печени.

Выведение

Налтрексон и его метаболиты выводятся в основном с мочой, причем в неизмененном виде выводится минимальное количество препарата.

T_1/2 налтрексона составляет 5-10 дней и зависит от степени деградации полимера. T_1/2 6-бета-налтрексола составляет 5-10 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика Вивитрола не изменяется у пациентов с легким или умеренно выраженным нарушением функции печени (классы A и B по шкале Чайлд-Пью). Таким больным коррекция дозы не требуется. У больных с тяжелым нарушением функции печени фармакокинетика Вивитрола не изучалась.

Результаты фармакокинетических анализов указывают, что легкая почечная недостаточность (КК 50-80 мл/мин) почти не влияет на фармакокинетику Вивитрола и необходимость в коррекции дозы препарата отсутствует. У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени фармакокинетика Вивитрола не изучалась.

Исследование, проведенное с участием здоровых пациентов обоего пола (18 женщин и 18 мужчин), показало, что пол пациентов не влияет на фармакокинетику Вивитрола.

Фармакокинетика Вивитрола не изучалась у пожилых пациентов, детей и представителей разных рас.

Абсорбция

Биоэквивалентность одной таблетки препарата Эвиплера, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной капсулы эмтрицитабина 200 мг, одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, рилпивирина (в виде гидрохлорида) 25 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) 245 мг определялась при применении однократных доз после еды здоровым добровольцам. После перорального приема препарата Эвиплера вместе с пищей, эмтрицитабин быстро и интенсивно всасывался в ЖКТ с достижением С_max в плазме в течение 2.5 ч. С_max тенофовира в плазме наблюдается в течение 2 ч, а С_max рилпивирина в плазме обычно достигается в течение 4-5 ч. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата ВИЧ-инфицированными пациентами, он быстро всасывается и превращается в тенофовир. Абсолютная биодоступность эмтрицитабина в дозе 200 мг в виде твердых капсул составляла 93%. Применение твердых желатиновых капсул эмтрицитабина в дозе 200 мг вместе с богатой жирами пищей не влияло на AUC эмтрицитабина. Пероральная биодоступпость тенофовира при применении натощак тенофовира дизопроксила фумарата составляла примерно 25%. Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата с обогащенной жирами пищей повышал пероральную биодоступность (увеличение AUC тенофовира примерно на 40% и С_max примерно на 14%). Нет данных об абсолютной биодоступности рилпивирина. Экспозиция рилпивирина была примерно на 40% ниже при приеме препарата натощак, чем при одновременном приеме с пищей обычной калорийности (533 ккал) или с пищей с высоким содержанием жиров (928 ккал). При приеме рилпивирина гидрохлорида только с напитком, обогащенным белками, экспозиция рилпивирина была на 50% ниже, чем при приеме с пищей. Прием рилпивирина гидрохлорида натощак или только с обогащенным белками напитком снижает концентрацию рилпивирина в плазме, что может потенциально уменьшить терапевтический эффект препарата Эвиплера. Для оптимального уровня абсорбции, препарат Эвиплера должен приниматься вместе с пищей.

Распределение

После в/в введения, объем распределения отдельных компонентов эмтрицитабина и тенофовира, примерно составил 1400 мл/кг и 800 мл/кг, соответственно. После перорального приема, эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются в организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составлял <4% и не зависел от концентрации в диапазоне от 0.02 до 200 мкг/мл.

In vitro связывание рилпивирина с белками плазмы составляет примерно 99.7%, в основном за счет связи с альбуминами. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы и сыворотки крови было менее 0.7% и 7.2% соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0.01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

Эмтрицитабин подвергается неполному метаболизму в организме. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием З'-сульфоксидных диастерсомеров (примерно 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (примерно 4% от дозы). In vilro эксперименты показывают, что рилпивирина гидрохлорнд подвергается в основном окислительному метаболизму, опосредованному ферментной системой изофермекта цитохрома Р450 (CYP3A). In vilro исследования продемонстрировали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами изоферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не иигибируют in vilro лекарственный метаболизм, опосредованный любым из основных изоферментов CYP450, участвующих в биотрансформации. Кроме этого, эмтрицитабин не ингибирует уридин-5-дифосфоглюкуронил трансферазу (фермент, ответственный за глюкуронизацию).

Выведение

Эмтрицитабин в основном экскретируется почками (примерно 86%) и через кишечник (примерно 14%). 13% от дозы эмтрицитабина было обнаружено в моче в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем был равен 307 мл/мин. T_1/2 после перорального применения эмтрицитабина составляет примерно 10 ч.

Конечный T_1/2 рилпивирина составляет примерно 45 ч. После применения однократной пероральной дозы ¹⁴С-рилпивирина, радиоактивные дозы были обнаружены в кале и мочев среднем в 85% и 6.1%, соответственно. В кале неизмененный рилпивирин составлял в среднем 25% от принятой дозы. В моче были выявлены лишь незначительные концентрации рилпивирина (<1% от дозы).

Тенофовир в основном экскретируется почками, как в результате фильтрации, так и с помощью системы активного канатьцевого транспорта (транспортер органических ионов человека 1 [hOAT1]). Примерно 70-80% от принятой дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после в/в применения. Кажущийся клиренс тенофовира составлял в среднем примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс должен составлять примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема, T_1/2 тенофовира составляет в среднем от 12 до 18 ч.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Популяциоиный фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина остается сопоставимой для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет).

Пол

Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах рилпивирина у мужчин и женщин.

Раса

Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у пациентов с различным этническим происхождением.

Дети

В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Фармакокинетические параметры рилпивирина и тенофовира у детей и подростков в настоящее время изучаются. В связи с недостаточностью клинических данных, рекомендации по дозированию у детей не могут быть предоставлены.

Нарушение функции почек

Ограниченные данные клинических исследований подтверждают возможность приема препарата Эвиплера 1 раз/сут пациентами с нарушением функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин). Однако у пациентов с нарушением функции почек легкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов препарата, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Поэтому препарат Эвиплера должен использоваться у таких пациентов только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.

Препарат Эвиплера противопоказан пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (КК <50 мл/мин). Данной группе пациентов необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира, что не осуществимо при использовании комбинированного препарата.

Фармакокинетические параметры определялись в основном после применения однократных доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг ВИЧ неинфицированным пациентам с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Степень тяжести нарушения функции почек определялась в соответствии с исходным КК (CrCl) нормальная функция почек при СгС>80 мл/мин; нарушение функции почек легкой степени при CrCl=50-79 мл/мин; нарушение функции почек средней степени при CrCl=30-49 мл/мин и нарушение функции почек тяжелой степени при CrCl=10-29 мл/мин).

Средняя экспозиция (%CV) эмтрицитабина повышалась с 12 (25%) мкг×ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6%) мкг×ч/мл, 25 (23%) мкг×ч/мл и 34 (6%) мкг×ч/мл у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени, соответственно.

Средняя экспозиция (%CV) тенофовира повышалась с 2185 (12%) мкг×ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 (30%) нг×ч/мл, 6009 (42%) нг×ч/мл и 15985 (45%) нг×ч/мл у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени, соответственно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требовался гемодиапиз, экспозиция между диализными сессиями устойчиво повышалась в течение 72 ч до 53 мкг×ч/мл (19%) у эмтрицитабина, и в течение 48 ч до 42857 нг×ч/мл (29%) у тенофовира.

Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с нарушением функции почек. Экскреция рилпивирина почками незначительна. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой или терминальной стадии концентрация препарата в плазме может повышаться из-за вторичного изменения абсорбции, распределения и/или метаболизма вследствие нарушения функции почек. Поскольку рилпивирин имеет высокий уровень связывания с белками плазмы, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться из организма при гемодиализе или при перитонеальном диализе.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени средней степени не требуется коррекция дозы препарата Эвиплера, но его следует с осторожностью назначать этой группе пациентов. Препарат Эвиплера не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Поэтому его противопоказано применять у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с различной степенью нарушения функции печени.

Рилпивирина гидрохлорид метаболизируется и элиминируется в основном печенью. Уровень воздействия многократных доз рилпивирина был на 47% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пыо) и на 5% выше у больных с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пыо) по сравнению с соответствующими контрольными группами. Применение рилпивирина не изучалось у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью). Однако нельзя исключить, что воздействие фармакологически активного, не связанного рилпивирина значимо повышается при печеночной недостаточности средней степени.

Однократная доза тенофовира дизопроксила 245 мг применялась у ВИЧ-инфицированных пациентов с различной степенью нарушения функции печени, определявшейся в соответствии со шкалой Чайлд-Пыо. Фармакокинетические параметры тенофовира существенно не изменялись у пациентов с печеночной недостаточностью, указывая на отсутствие необходимости коррекции дозы у этих больных. Средние значения (%CV) С_max и AUC_0-∞ тенофовира составили 223 (34.8%) нг/мл и 2050 (50.8%) нг×ч/мл, соответственно, у пациентов с нормальной функцией печени, в сравнении с 289 (46.0%) нг/мл и 2310 (43.5 %) нг×ч/мл у больных с печеночной недостаточностью средней степени и 305 (24.8%) нг×ч/мл и 2740 (44.0%) нг×ч/мл у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Сопутствующая инфекция гепатита В и/или гепатита С

В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у пациентов с гепатитом В были похожи с теми, что наблюдачись у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Согласно данным популяцнонного фармакокинетического анализа сопутствующая инфекция, вызванная вирусом гепатита В и/или С, не оказывает значимого влияния на уровень воздействия рилпивирина.

Воздействие Вивитрола на беременных женщин не изучено. Назначать Вивитрол при беременности следует только в том случае, если потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для плода.

При пероральном приеме налтрексона было отмечено выделение налтрексона и 6-бета налтрексола с грудным молоком. Из-за потенциальной канцерогенности и вероятности возникновения у грудных детей серьезных побочных явлений, следует прекратить лечение препаратом Вивитрол во время грудного вскармливания или прекратить грудное вскармливание, в зависимости от степени важности терапии для матери.

Беременность

Не имеется клинических данных об использовании препарата Эвиплера у беременных женщин. Однако умеренное количество данных (300-1000 исходов беременности) указывает на отсутствие врожденных пороков развития плода или неонатальной токсичности при использовании эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Исследования у животных показали отсутствие репродуктивной токсичности (при использовании компонентов препарата Эвиплера), а также небольшое количество случаев проникновения рилпивирина через плаценту. Неизвестно, проникает ли рилпивирин через плаценту у беременных женщин. При использовании рилпивирина у крыс и кроликов не наблюдалось признаков тератогенностн.

Препарат Эвиплера не должен использоваться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Лактация

Было показано, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин. Данных об экскреции рилпивирина с грудным молоком у женщин не имеется. Не имеется достаточных данных о влиянии компонентов препарата Эвиплера на новорожденных/детей. Поэтому препарат Эвиплера не должен использоваться женщинами во время грудного вскармливания.

Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 12 лет.

Во избежание развития синдрома острой отмены у пациентов с опиоидной зависимостью и предупреждения обострения уже существующего пациенты должны прекратить прием опиоидов по меньшей мере за 7-10 дней до начала лечения Вивитролом.

Поскольку отсутствие опиоидов в моче часто недостаточно для подтверждения отсутствия опиоидов в организме, при наличии риска развития синдрома отмены перед применением Вивитрола следует провести провокационную пробу с налоксоном.

Устранение блокады Вивитрола

В экстренной ситуации в случае с пациентами, получающими лечение Вивитролом, предполагаемым способом снятия боли является регионарная анальгезия или применение ненаркотических анальгетиков.

В случае, если пациентам требуется применение наркотических анальгетиков для анестезии или анальгезии, такие пациенты должны находиться под длительным медицинским наблюдением.

Терапия наркотическими анальгетиками должна проводиться специально обученным персоналом во избежание проблем с дыханием, способных проводить искусственную вентиляцию легких в случае возникновения осложнений.

Независимо от средства, выбранного для устранения действия налтрексона, пациент должен находиться под постоянным наблюдением квалифицированного медицинского персонала в специально оборудованном отделении реанимации.

Депрессия и суицидальное поведение

Следует внимательно следить за появлением признаков депрессии или суицидальных мыслей у пациентов с алкогольной и/или опиоидной зависимостью, в том числе пациентов, получающих лечение Вивитролом. Членов семей и ухаживающих за пациентами людей следует предупредить о необходимости внимательно следить за возникновением симптомов депрессии или суицидального поведения и немедленно сообщать о возникновении таких симптомов лечащему врачу.

Алкогольная зависимость

Во время контролируемых клинических исследований Вивитрола суицидальное поведение (суицидальные мысли, попытки самоубийства, совершенные самоубийства) наблюдалось нечасто, однако встречалось в группе пациентов, получающих лечение Вивитролом чаще, чем в группе пациентов, получающих плацебо (1% против 0). В некоторых случаях суицидальные мысли и поведение были зафиксированы у пациента после завершения исследования, но были последствием депрессии, развившейся во время лечения препаратом. Имело место два совершенных самоубийства, в обоих случаях пациенты лечились Вивитролом.

Прекращение приема препарата, связанное с проявлением депрессии, чаще происходило в группе пациентов, принимающих Вивитрол (1%), чем в группе плацебо (0).

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании неблагоприятные явления, связанные с депрессией, наблюдались у 10% пациентов, получающих лечение Вивитролом в дозе 380 мг, а в группе пациентов, получающих инъекции плацебо – у 5%.

Опиоидная зависимость

Во время исследований безопасности препарата Вивитрол побочные явления суицидальной направленности (угнетенное настроение, суицидальные мысли, попытки самоубийства) были отмечены у 5% пациентов с опиоидной зависимостью, получавших Вивитрол и у 10% пациентов, получающих пероральный налтрексон.

В ходе 24-недельного плацебо-контролируемого исследования такие неблагоприятные явления, как угнетенное настроение или суицидальные мысли не были выявлены ни в группе пациентов, получающих лечение Вивитролом в дозе 380 мг, ни в группе пациентов, получающих инъекции плацебо.

Реакции в месте инъекции

Инъекции Вивитрола могут сопровождаться болью, болезненностью, уплотнением, припухлостью, эритемой и зудом. Однако в некоторых случаях реакции в месте инъекции могут быть очень сильными. Во время клинических исследований у одного пациента образовалось уплотнение, которое спустя 4 недели после инъекции продолжало увеличиваться с последующим развитием некроза, для удаления которого потребовалось хирургическое вмешательство. В ходе пострегистрационных наблюдений были отмечены другие случаи реакций в месте инъекции, включающие уплотнение, воспаление подкожной клетчатки, гематому, абсцесс, стерильный абсцесс и некроз, для устранения некоторых из них потребовалось хирургическое вмешательство. В некоторых случаях, в основном у женщин, в месте введения образовались рубцы. Вивитрол предназначен для инъекции в ягодичную мышцу, случайное подкожное введение препарата может увеличить вероятность возникновения серьезных побочных реакций в месте введения. Игла для инъекции, входящая в состав упаковки, разработана специально для введения препарата Вивитрол и ни в коем случае не должна заменяться какой-либо другой иглой. В некоторых случаях из-за особенностей телосложения длина иглы может оказаться недостаточной для проведения внутримышечной инъекции. Поэтому врач, перед тем как сделать инъекцию, должен убедиться, что игла подходит его пациенту. В случае, если игла не подходит, следует назначить другое лечение. Пациентов следует предупреждать о необходимости информировать лечащего врача о возникновении любой реакции в месте инъекции препарата. В случае возникновения признаков абсцесса, воспаления подкожной клетчатки, некроза или значительной припухлости, следует принять решение о целесообразности хирургического вмешательства.

Отмена алкоголя

Применение Вивитрола не только не исключает, но и не снижает проявление симптомов, связанных с отменой приема алкоголя.

Окклюзия сетчатки

Окклюзия артерии сетчатки после инъекции другого лекарственного средства, содержащего сополимер молочной и гликолевой кислоты, в пострегистрационных исследованиях встречалась очень редко и имела место при наличии аномального артериовенозного анастомоза. Во время клинических и пострегистрационных исследований Вивитрола не было отмечено ни одного случая непроходимости артерии сетчатки. Вивитрол необходимо вводить только в ягодичную мышцу, избегая попадания в кровеносный сосуд.

Гепатотоксичность

Прием чрезмерных доз налтрексона может привести к гепатоцеллюлярным нарушениям.

Налтрексон противопоказан при острых гепатитах и печеночной недостаточности. Назначение Вивитрола пациентам с острыми заболеваниями печени должно быть тщательно продумано и обосновано, принимая во внимание риск возникновения нарушений функции печени. Соотношение между безопасной дозой налтрексона и дозой, вызывающей нарушения в печени, < 5.

При применении в рекомендованных дозах Вивитрол не является гепатотоксичным.

Пациентов следует предупредить о риске возникновения нарушений печени и советовать обращаться за медицинской помощью в случае возникновения симптомов гепатита. При возникновении таких симптомов лечение Вивитролом должно быть прекращено.

Эозинофильная пневмония

В ходе клинических исследований был диагностирован один случай возникновения и один случай подозрения на эозинофильную пневмонию. В обоих случаях больным потребовалась госпитализация, лечение проводилось с помощью антибиотиков и ГКС.

Следует учитывать возможность развития эозинофильной пневмонии у больного, получающего Вивитрол, и советовать пациентам при появлении таких симптомов, как прогрессирующая одышка и гипоксия, немедленно обращаться за медицинской помощью.

Врачам следует учитывать возможность развития эозинофильной пневмонии у пациентов, резистентных к антибиотикам.

Реакции гиперчувствительности

При приеме препарата Вивитрол могут развиваться такие побочные явления, как крапивница, ангионевротический отек, анафилаксия. Пациентов следует предупредить, что в случае развития реакций гиперчувствительности следует немедленно обратиться к врачу и прекратить дальнейшее лечение препаратом.

Передозировка опиоидов после попытки преодолеть их блокаду

После опиоидной детоксикации у пациентов обычно снижена толерантность к опиоидам. Вивитрол блокирует эффекты экзогенных опиоидов в течение 28 дней, однако известны случаи смертельной передозировки опиоидами у пациентов, которые принимали опиоиды перед введением новой дозы Вивитрола или в случае пропуска следующей инъекции Вивитрола.

Пациенты, прошедшие лечение Вивитролом, могут быть чувствительны к меньшим дозам опиоидов, чем до лечения. Это может вызвать потенциально опасную для жизни опиоидную интоксикацию (дыхательную недостаточность или остановку дыхания, коллапс и т.д.). Следует предупредить пациентов о том, что после прекращения лечения Вивитролом они могут оказаться чувствительными к более низким дозам опиоидов. Важно помнить о снижении толерантности к опиоидам в конце интервала дозирования, то есть примерно через месяц после инъекции препарата и в случае пропуска следующей инъекции. Пациентов и членов их семей следует предупредить о повышенной чувствительности к опиоидам и о риске передозировки опиоидами.

Несмотря на то что Вивитрол является сильным антагонистом опиоидных рецепторов с длительным фармакологическим эффектом, вызванную им блокаду можно преодолеть. Пациенты, пытающиеся преодолеть эту блокаду введением больших доз экзогенных опиоидов, рискуют получить смертельную дозу опиоидов и подвергнуть свою жизнь опасности. Концентрация опиоидов в плазме сразу после их приема может быть достаточна для преодоления конкурентной блокады опиоидных рецепторов, и как следствие у пациента может мгновенно развиться угрожающая жизни опиоидная интоксикация, проявляющаяся угнетением дыхания, коллапсом. Пациенты должны осознавать всю серьезность последствий попытки преодолеть блокаду опиоидных рецепторов.

Влияние препарата на лабораторные показатели крови

У пациентов, получающих лечение Вивитролом, было отмечено повышение содержания эозинофилов в крови, однако после нескольких месяцев лечения содержание эозинофилов нормализовалось.

У пациентов, получающих высокие дозы препарата, наблюдалось снижение содержания тромбоцитов в среднем на 17.8 × 10³/мкл. Однако в ходе рандомизированных контролируемых исследований влияние Вивитрола на увеличение кровотечений не доказано.

У пациентов с опиоидной зависимостью, получавших лечение препаратом в течение 24 недель, наблюдалось снижение содержания тромбоцитов в среднем на 62.8 × 10³/мкл. У пациентов, в группе плацебо содержание тромбоцитов снижалось в среднем на 39.9 × 10³/мкл. Однако в ходе рандомизированных контролируемых исследований влияние Вивитрола на увеличение кровотечений не доказано.

Повышение активности АСТ в крови на фоне лечения Вивитролом было таким же, как при лечении пероральным налтрексоном и составляло 1.5 % по сравнению с 0.9 % в группе пациентов, получающих плацебо.

В клинических исследованиях длительностью до 6 месяцев с участием пациентов с опиоидной зависимостью 89% пациентов был поставлен диагноз гепатит С, 41% пациентов - ВИЧ-инфекция. В исследовании часто наблюдалось увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ГГТ). Эти побочные явления чаще наблюдались в группе пациентов, получающих лечение Вивитролом 380 мг, чем в группе пациентов, получающих плацебо. Пациентов, с активностью АЛТ или АСТ, превышающей ВГН более чем в 3 раза, не включали в исследование. У пациентов, получавших лечение Вивитролом, повышение активности трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН и требующее немедленного лечения, наблюдалось чаще, чем у пациентов, получающих плацебо. Такое увеличение активности ферментов наблюдалось у 20% пациентов, получавших лечение Вивитролом, по сравнению с 13% пациентов в группе плацебо. Повышение активности АСТ более чем в три раза по сравнению с ВГН также чаще наблюдалось в группе пациентов, получавших лечение Вивитролом (14%), по сравнению с пациентами в группе плацебо (11%).

У пациентов с опиоидной зависимостью, получавших лечение Вивитролом, активность АЛТ повышалась в среднем на 61 МЕ/л, у пациентов в группе плацебо - в среднем на 48 МЕ/л.

У пациентов с опиоидной зависимостью, получавших лечение Вивитролом, активность АСТ повышалась в среднем на 40 МЕ/л, у пациентов в группе плацебо - в среднем на 31 МЕ/л.

В ходе клинических исследований у пациентов, получающих Вивитрол, наблюдалось повышение активности КФК, как правило, в 1-2 раза по сравнению с ВГН. Сходное повышение активности КФК наблюдается также при лечении пероральным налтрексоном. Однако известны случаи 4-кратного и даже 35-кратного повышения активности этого фермента в группе пациентов, получающих пероральный налтрексон и Вивитрол, соответственно.

У 39% пациентов с опиоидной зависимостью, получавших лечение Вивитролом, наблюдалось повышение активности КФК выше нормальных значений, в группе пациентов, получавших плацебо, повышение активности КФК наблюдалось у 32% пациентов.

В некоторых случаях у пациентов, получавших плацебо, активность КФК повышалась в 41.8 раз по сравнению с ВГН; в группе пациентов, получавших лечение Вивитролом, известны случаи повышения активности КФК в 22.1 раз по сравнению с ВГН.

При проведении некоторых иммуноферментных анализов мочи возможно появление ложноположительных результатов на ряд препаратов, в особенности на опиоиды. Дополнительная информация приводится в инструкциях по проведению конкретных анализов.

Пациенты пожилого возраста

В клинические испытания Вивитрола было включено недостаточное количество пациентов старше 65 лет, чтобы сравнить эффект от лечения у пожилых пациентов и у более молодых больных.

Использование в педиатрии

Данные о безопасности и эффективности применения препарата у детей отсутствуют.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В ходе лечения препаратом Вивитрол может возникать головокружение. В случае возникновения головокружения следует воздержаться от управления транспортом, а также от работы с техникой.

Пациенты должны быть предупреждены, что современные антиретровирусные препараты не излечивают от ВИЧ-инфекции, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ-инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предотвращения заражения ВИЧ-инфекцией.

Вирусологическая неэффективность терапии и развитие резистентности

Препарат Эвиплера не оценивался у пациентов, имевших в анамнезе вирусологическую неэффективность при терапии каким-либо антиретровирусным средством. Препарат Эвиплера не должен назначаться пациентам с ВИЧ-1 инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R. Следует руководствоваться перечнем связанных с рилпивирином мутаций только при назначении препарата Эвиплера пациентам, ранее не получавшим терапию.

У участников исследования, получавших эмтрицитабин+тенофовир в комбинации с рилпивирином с РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии чаше отмечалось отсутствие вирусологического ответа, по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ-1 были не более 100 000 копий/мл. Наблюдаемая вирусологическая неэффективность у пациентов с показателями РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии при лечении комбинацией эмтрицитабин+тенофовир и рилпивирин приводила к более высокой частоте формирования резистентности к препаратам класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей терапии рилпивирином, чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину, по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью, получавшими препарат эфавиренз, В связи с этим применение препарата Эвиплера показано для лечения инфекции ВИЧ-1 в качестве первой линии терапии у пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100 000 копий/мл.

Как и для других антиретровирусных препаратов, перед началом терапии препаратом Эвиплера следует проанализировать генотипическую устойчивость.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Назначение рилпивирина в сверхтерапевтических дозах (75 мг и 300 мг 1 раз/сут), сопровождается удлинением интервала QTc на ЭКГ, Использование рекомендованной дозы рилпивирина 25 мг 1 раз/сут не сопровождается клинически значимым влиянием на длину интервала QTc. Препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью при совместном применении с препаратами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Совместное назначение с другими лекарственными препаратами

Препарат Эвиплера не должен назначаться совместно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид, тенофовира дизопроксила фумарат или другие аналоги цитидина, например, ламивудин. Препарат Эвиплера не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Совместное назначение препарата Эвиплера и диданозина

Противопоказано совместное назначение этих препаратов, поскольку системное воздействие диданозина значимо повышается после совместного применения с тенофовира дизопроксила фумаратом. что может повысить риск развития побочных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактат-ацидоза, иногда с легальным исходом.

Нарушение функции почек

Препарат Эвиплера противопоказано назначать пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (КК <50 мл/мин). Данным пациентам требуется корректировка интервала режима дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что не может быть осуществлено при использовании комбинированного препарата. Препарат Эвиплера не должен приниматься совместно с нефротоксичными лекарственными средствами, или вскоре после их отмены. При использовании в клинической практике тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).

Рекомендуется оценивать КК у всех пациентов до начала лечения препаратом Эвиплера, а также оценивать функцию почек (КК и концентрацию фосфатов в плазме) через каждые 4 недели в течение первого года применения препарата, а затем каждые 3 месяца, У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая больных с нарушением функции почек в анамнезе на фоне применения адефовира дипивоксила, следует чаще контролировать функцию почек. Если у какого-либо пациента, получающего препарат Эвиплера, концентрация фосфатов в сыворотке составляет <1.5 мг/дл (0.48 ммоль/л) или КК снижен до <50 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение одной недели, включая определение концентраций глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче. Поскольку препарат Эвиплера является комбинированным лекарственным средством, и интервалы дозирования его отдельных компонентов не могут быть изменены, лечение препаратом Эвиплера следует прекращать у больных с подтвержденным снижением КК до <50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке <1.0 мг/дл (0.32 ммоль/л). Если показана отмена одного из компонентов препарата Эвиплера или необходима коррекция дозы, можно использовать имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата.

Влияние на костную ткань

С помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) было выявлено небольшое, но статистически значимое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и содержания минералов в костной ткани (СМКТ) по сравнению с исходным значением, которое оказалось одинаковым для группы рилпивирина и контрольной группы.

Имеются данные о снижении МПКТ в позвоночнике и изменении уровня биомаркеров костной ткани в сравнении с исходным значением у больных, получающих лечение терофовира дизопроксила фумаратом. Однако не отмечалось повышения риска переломов или признаков клинически значимых костных нарушений.

Костные нарушения (иногда способствующие развитию переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении на наличие костных нарушений следует обратиться за соответствующей консультацией к врачу-специалисту.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующей инфекцией, вызванной вирусом гепатита В или С

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих антиретровирусную терапию, отмечается повышенный риск развития тяжелых и потенциально смертельных нежелательных реакций, связанных с нарушением функции печени.

Для выбора оптимального метода лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, врачи должны обращаться к современным руководствам по лечению ВИЧ-инфекции.

При одновременном назначении препаратов для лечения гепатита В или С см. также инструкции по применению этих препаратов.

Безопасность и эффективность препарата Эвиплера при лечении хронического гепатита В не оценивалась. Эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации демонстрировали активность в отношении вируса гепатита В в фармакодинамических исследованиях.

При отмене препарата Эвиплера у пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В может возникнуть тяжелое обострение гепатита. Клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, у которых был отменен препарат Эвиплера, следует тщательно контролировать как минимум в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В подобных случаях может быть обосновано возобновление лечения гепатита В. У пациентов с тяжелым заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прекращать терапию, поскольку обострение гепатита после отмены препарата может привести к декомпенсации.

Заболевания печени

Безопасность и эффективность препарата Эвиплера у пациентов со значимыми фоновыми заболеваниями печени не оценивались. У больных с недостаточностью функции печени фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась. Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени, поэтому наличие недостаточности функции печени не должно существенно влиять на активность препарата. Пациентам с недостаточностью функции печени легкой или средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы рилпивирина гидрохлорида. Применение рилпивирина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжелой недостаточностью функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Изучение фармакокинетики тенофовира у пациентов с недостаточностью функции печени показало, что коррекция дозы у этих больных не требуется.

Маловероятно, что пациентам с недостаточностью функции печени легкой и средней степени может потребоваться коррекция дозы препарата Эвиплера. Препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью у пациентов с недостаточностью функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пыо) и противопоказан для назначения больным с недостаточностью функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе также отмечается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Эти больные должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов имеются признаки ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о приостановлении или отмене лечения.

Лактат-ацидоз

При использовании аналогов нуклеозидов сообщалось о развитии лактат-ацидоза, обычно сопровождавшегося жировой инфильтрацией печени. Ранние проявления этого состояния (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы нарушения пищеварения в легкой форме (тошнота, рвота, боль в животе), неспецифические симптомы (недомогание, потеря аппетита, снижение массы тела), респираторные симптомы (частое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость). Лактат-ацидоз связан с высоким уровнем смертности и может сопровождаться панкреатитом, недостаточностью функции печени и почек. Лактат-ацидоз обычно возникает после нескольких месяцев терапии.

Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического/лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро увеличивающейся активности аминотрансфераз.

Аналоги нуклеозидов должны с осторожностью назначаться всем пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или с другими известными факторами риска (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Особому риску могут быть подвержены больные с сопутствующей ВГС-инфекцией, получающие альфа-интерферон и рибавирин.

Пациенты с повышенным риском должны находиться под тщательным контролем.

Перераспределение подкожной жировой клетчатки (ПЖК)

Комбинированная антиретро в и рус пая терапия может вызывать перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Точный механизм возникновения и отдаленные последствия этого явления в настоящее время не известны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приемом ингибиторов протеазы (ИП), а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приему лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира. Следует рассмотреть вопрос о необходимости контроля концентрации липидов в сыворотке натощак и концентрации глюкозы в крови. При наличии клинических показаний, должно проводиться лечение липидных нарушений.

Митохондриальные нарушения

Нуклеозиды и аналоги нуклеозидов продемонстрировали способность вызывать in vitro и in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидов или аналогов нуклеозидов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений.

Синдром восстановления иммунитета

К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических инфекций в виде появления или обострения симптомов заболевания. ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование кортикостсроидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий ИМТ), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднении в движениях.

Пожилые пациенты

Препарат Эвиплера не изучался у пациентов старше 65 лет. У пожилых больных отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому препарат должен назначаться с осторожностью в этой группе пациентов.

Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих с состав препарата Эвиплера

В препарате Эвиплера содержится лактозы моногидрат. Поэтому пациенты с редкими врожденными нарушениями непереносимости галактозы, с врожденной недостаточностью лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы не должны принимать данный препарат.

В препарате Эвиплера содержится краситель, называемый алюминиевый лак "желтый солнечный закат" (Е110), который может вызывать аллергические реакции у некоторых пациентов.

Контрацепция у мужчин и женщин

Во время приема препарата Эвиплера должны применяться эффективные средства контрацепции.

Репродуктивная функция

Не имеется данных о влиянии препарата Эвиплера на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида или тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.

Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами

Препарат Эвиплера не влияет или оказывает незначительное воздействие на способность управления транспортом и работу с механизмами. Исследований по изучению влияния препарата на способность управления транспортом и работу с механизмами не проводилось. Однако пациентов следует проинформировать о возможности возникновения усталости, головокружения и сонливости во время лечения препаратом Эвиплера. Это должно учитываться при оценке способности больного управлять транспортом и работать с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Взаимодействие Вивитрола с другими препаратами не изучено.

Налтрексон является антагонистом опиод-содержащих лекарственных средств (например, препаратов от кашля, простуды, противодиарейных препаратов и опиодных анальгетиков).

Поскольку налтрексон не является субстратом ферментов системы цитохрома, индукторы или ингибиторы этих ферментов вряд ли повлияют на клиренс Вивитрола. Исследований для оценки клинической значимости влияния других препаратов на метаболизм Вивитрола проведено не было, поэтому следует соблюдать осторожность и оценивать возможный риск и потенциальную пользу при назначении Вивитрола совместно с другими препаратами.

Показатели безопасности применения Вивитрола совместно с антидепрессантами и без них одинаковы.

Исследований лекарственного взаимодействия с препаратом Эвиплера не проводилось. Поскольку в препарате Эвиплера содержится эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид и тенофовира дизопроксила фумарат, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими активными веществами могут возникать и при применении препарата Эвиплера. Исследования лекарственного взаимодействия с этими препаратами проводились только у взрослых пациентов.

Рилпивирин метаболизируется, главным образом, с помощью изофермента Р450 (CYP3A). Поэтому лекарственные препараты, индуцирующие или ингибирующие активность изофермента CYP3A, могут влиять на клиренс рилпивирина.

Препараты, противопоказанные для совместного применения

Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении препарата Эвиплера и лекарственных веществ, индуцирующих активность изоферментов CYP3A, что может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата Эвиплера.

Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении препарата Эвиплера с ингибиторами протонной помпы (из-за повышения рН в желудке), что может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата Эвиплера.

Диданозин: одновременный прием препарата Эвиплера и диданозина противопоказан.

Эвиплера - комбинированный лекарственный препарат, поэтому его противопоказано применять одновременно с другими препаратами, содержащими любой из его компонентов: эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид или тенофовира дизопроксила фумарат.

Препарат Эвиплера противопоказано применять одновременно с другими аналогами цитидина, например, с ламивудином. Препарат Эвиплера не следует назначать одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Лекарственные вещества, которые выводятся почками: поскольку эмтрицитабин и тенофовир в основном выводятся почками, совместное применение препарата Эвиплера с лекарственными веществами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых препаратов. Препарат Эвиплера не должен применяться одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами, или вскоре после их отмены. К таким препаратам, наряду с другими, относятся аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, вапкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (также называемый алдсслейкин).

Другие ННИОТ: противопоказано совместное применение препарата Эвиплера с другими ННИОТ.

Препараты, рекомендуемые для совместного применения с осторожностью

Ингибиторы изоферментов цитохрома Р450: при совместном применении препарата Эвиплера с лекарственными средствами, ингибирующими активность изофермента СУРЗА.отмечалось повышение концентрации рилпивирина в плазме.

Препараты, удлиняющие интервал QT: препарат Эвиплера должен использоваться с осторожностью при совместном применении с лекарствами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт". Имеется ограниченная информация относительно возможности фармакодинамического взаимодействия между рилпивирином и лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc на электрокардиограмме. В исследовании на здоровых добровольцах, применение сверхтерапевтических доз рилпивирина (75 мг 1 раз/сут и 300 мг1 раз/сут) сопровождалось удлинением интервала QTc на ЭКГ.

Субстраты Р-гликопротеина: препарат Эвиплера должен назначаться с осторожностью с лекарственными веществами, являющимися субстратами Р-гликопротеина (например, с дигоксином и дабигатраном). Рилпивирин ингибирует активность Р-гликопротеина in vilro. Клиническая значимость этого ингибирования неизвестна. Рилпивирин может подавлять активность Р-гликопротеина в кишечнике и влиять на метаболизм лекарств, транспортируемых Р-гликопротеинами в кишечнике, например, на концентрацию дабигатрана. Это может привести к повышению концентрации в плазме таких препаратов. Рилпивирин ингибирует активную канальцевую секрецию креатинина в почках. Благодаря этому же механизму может быть повышена экспозиция метформина в крови. В начале или после окончания совместного применения рилпивирина и метформина состояние пациентов должно тщательно контролироваться.

Другие виды взаимодействия

Взаимодействия между компонентами препарата Эвиплера и совместно применяемыми лекарственными препаратами описываются ниже в Таблице 1 (повышение концентрации препарата показано стрелкой "↑", снижение - "↓" и отсутствие изменения - "↔").

Таблица 1. Взаимодействие между отдельными компонентами препарата Эвиплера и другими лекарственными средствами.

¹ В исследовании лекарственного взаимодействия использовалась доза, превышавшая рекомендованную для оценки максимального эффекта рилпивирина гидрохлорида на концентрацию совместно назначаемого лекарственного препарата. Указания по дозированию применимы к рекомендованной дозе рилпивирина 25 мг 1 раз/сут.

² Препараты одного класса, у которых можно прогнозировать похожее лекарственное взаимодействие

Исследования, проводившиеся с другими лекарственными препаратами

Эмтрицитабин

In vilro эмтрицитабин не подавляет метаболизм, опосредованный воздействием любого из следующих изоферментов CYP450 человека: 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Эмтрицитабин не ингибирует активность фермента, ответственного за глюкуронидацию.

Не имеется клинически значимой фармакокинетической взаимосвязи при совместном назначении эмтрицитабина с индинавиром, зидовудипом, ставудином или фамцикловиром.

Тенофовира дизопроксила фумарат

Совместное назначение ламивудина, индинавира, эфавиренза, нелфинавира или саквинавира (усиленного ритопавиром), рибавирина или адсфовира дипивоксила с тенофовира дизопроксилом фумаратом не вызывало какого-либо значимого фармакокинетического взаимодействия.

Комбинированный препарат эмтрицитабин+тенофовир

Совместное назначение такролимуса с эмтрицитабнном/тснофовира дизопроксила фумаратом не вызывало какого-либо значимого фармакокинетического взаимодействия.

Данные о передозировке очень ограничены. Однократные дозы 784 мг вводили 5 здоровым добровольцам. У них не было отмечено никаких серьезных побочных явлений. Наиболее распространенными побочными явлениями были реакции в месте инъекции, тошнота, боль в животе, сонливость и головокружение. Значительного повышения количества печеночных ферментов не отмечалось.

В случае передозировки следует проводить соответствующее поддерживающее лечение.

При возникновении передозировки состояние пациента должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков токсичности. Также, при необходимости, должна проводиться стандартная поддерживающая терапия, включающая наблюдение за клиническим состоянием, контроль основных показателей состояния организма и данных ЭКГ (длина интервала QT).

Специфического антидота нет. До 30% дозы эмтрицитабина и примерно 10% дозы тенофовира может быть выведено из организма с помощью гемодиализа. Нет данных о возможности выведения эмтрицитабина или тенофовира из организма с помощью перитонеального диализа. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связывающей способностью с белками плазмы крови, диализ в случае передозировки неэффективен. Для удаления не всосавшегося в ЖКТ рилпивирина гидрохлорида также может быть использован активированный уголь.