Вивитрол и Дигоксин

• лечение алкогольной зависимости у пациентов, способных воздержаться от приема алкоголя перед началом лечения (пациенты не должны активно потреблять алкоголь в начале лечения Вивитролом);
• предотвращение рецидива опиоидной зависимости после опиоидной детоксикации.

Опиоидзависимые пациенты, включая пациентов, которые получают лечение против алкогольной зависимости, не должны принимать опиоиды в начале лечения препаратом. Лечение препаратом должно быть частью соответствующей программы устранения зависимости, включающей психосоциальную поддержку.

Хроническая сердечная недостаточность при декомпенсированных клапанных пороках сердца, атеросклеротическом кардиосклерозе, перегрузке миокарда при артериальной гипертензии, особенно при наличии постоянной формы тахисистолической мерцательной аритмии или трепетания предсердий. Пароксизмальные наджелудочковые аритмии (мерцательная аритмия, трепетание предсердий, наджелудочковая тахикардия).

Вивитрол должны вводить квалифицированные медицинские работники только с использованием имеющихся в упаковке компонентов. Нельзя заменять компоненты упаковки. Рекомендованная доза Вивитрола составляет 380 мг в/м 1 раз в 4 недели или 1 раз в месяц. Препарат следует вводить в ягодичную мышцу, чередуя ягодицы.

Вивитрол нельзя вводить в/в и п/к.

Если пациент пропустит введение очередной дозы, следующую инъекцию следует сделать как можно быстрее. Перед применением Вивитрола не требуется перорального приема налтрексона.

Данные о возобновлении лечения после перерыва отсутствуют.

Нет систематических данных о переводе больных с перорального налтрексона на Вивитрол.

Правила приготовления суспензии

Для приготовления суспензии следует использовать только поставляемый в комплекте растворитель. Вводить препарат следует только находящейся в комплекте иглой. Все компоненты упаковки - флакон с порошком, флакон с растворителем, игла для приготовления суспензии и игла для инъекции с защитным колпачком - необходимы для введения препарата. В комплекте также находится запасная игла для инъекции с защитным колпачком. Не следует заменять находящиеся в комплекте компоненты. Чтобы обеспечить точное дозирование необходимо четко следовать указаниям по приготовлению и введению препарата. При приготовлении и введении препарата следует соблюдать правила асептики.

1. Перед использованием достать упаковку с препаратом из холодильника и дать ей нагреться до комнатной температуры (примерно 45 мин).
2. Для облегчения перемешивания следует постучать донышком флакона с порошком по твердой поверхности, чтобы разрыхлить порошок.
3. Снять алюминиевые крышки с обоих флакона. Не использовать препарат, если крышка флаконов повреждена или отсутствует.
4. Следует протереть горлышки флаконов спиртовой салфеткой.
5. Надеть короткую иглу для приготовления суспензии на шприц и набрать 3.4 мл растворителя из флакона с растворителем. Во флаконе останется некоторое количество растворителя. Ввести 3.4 мл растворителя во флакон с порошком, перемешать растворитель и порошок, интенсивно встряхивая флакон в течение примерно 1 мин. Перед тем как продолжить, следует убедиться, что суспензия однородна. Правильно перемешанная суспензия должна быть молочно-белого цвета, без комков и свободно стекать по стенкам флакона.
6. Сразу же после приготовления следует набрать в шприц 4.2 мл суспензии, используя иглу для приготовления суспензии.
7. Снять эту иглу и надеть на шприц иглу для инъекции. Перед инъекцией следует постучать по шприцу для высвобождения пузырьков воздуха, затем осторожно надавить на поршень, пока в шприце не останется 4 мл суспензии. Суспензия готова для немедленного введения.
8. Иглу шприца вводят глубоко в ягодичную мышцу. После этого подсасывающим движением поршня проверяют, не попала ли игла в сосуд (если попала, в шприц забрасывается кровь). При появлении крови необходимо повторить процедуру, предварительно заменив иглу на запасную. Препарат вводят плавным движением глубоко в ягодичную мышцу. Суспензию вводят попеременно в разные ягодицы.
9. Вивитрол нельзя вводить в/в и п/к.
10. После введения препарата следует закрыть иглу защитным колпачком, прижав его одной рукой к твердой поверхности и держа в направлении от себя. Использование предохраняющего колпачка предупреждает разбрызгивание жидкости, которая может оставаться на игле после инъекции. Следует выбросить использованные и неиспользованные компоненты упаковки.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Как и для всех сердечных гликозидов, дозу следует подбирать с осторожностью, индивидуально для каждого пациента в зависимости от основного заболевания, функции почек, наличия сопутствующих заболеваний, мышечной массы тела, возраста, приема других лекарственных препаратов и ответа на терапию.

Общие указания

1. При предсердных аритмиях необходимы более высокие дозы, чем при лечении сердечной недостаточности.
2. Дозу следует подбирать в расчете на мышечную массу тела, без учета массы жировой ткани, поскольку дигоксин не распределяется в жировую ткань.
3. Если возможно, целесообразен мониторинг КК для оценки функции почек.
4. При выборе дозы дигоксина для новорожденных и детей помимо массы тела важным фактором является возраст.

При подборе дозы следует принять во внимание водно-солевой баланс, степень оксигенации тканей, функцию щитовидной железы, сопутствующие заболевания и одновременный прием других лекарственных препаратов.

Взрослые и дети старше 10 лет

Терапия дигоксином может быть начата как с поддерживающей, так и с нагрузочной дозы, в зависимости от необходимости быстрого достижения терапевтического эффекта.

Быстрая дигитализация с применением нагрузочной дозы

Если это целесообразно с медицинской точки зрения, быстрая дигитализация может быть достигнута рядом способов, например, от 750 до 1500 мкг (от 0.75 до 1.5 мг) в виде разовой дозы. Там, где срочность меньше или риск токсичности, например, у пожилых людей, пероральную нагрузочную дозу следует вводить в разделенных дозах с интервалом в 6 ч, причем примерно половина общей дозы назначается в качестве первой дозы.

Медленная дигитализация

Общая нагрузочная доза составляет 0.25-0.75 мг/сут (1-3 таб./сут) в течение 5-7 дней с последующим переходом на поддерживающее лечение.

Поддерживающая терапия

У пациентов с нормальной функцией почек поддерживающая суточная доза составляет 0.125-0.25 мг (0.5-1 таб.). При необходимости, особенно у пациентов с высокой мышечной массой тела, суточную дозу дигоксина можно увеличить до 0.5 мг (2 таб.).

При переходе на поддерживающую терапию равновесная концентрация дигоксина в плазме крови достигается на 6-7 день терапии.

Поддерживающую и нагрузочную дозы следует снижать при нарушении функции почек, гипокалиемии, гипотиреозе и низкой мышечной массе тела.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У пожилых пациентов нагрузочная и поддерживающая дозы должны быть снижены. Поддерживающая суточная доза 0.125-0.25 мг обычно обеспечивает достаточный терапевтический эффект у данной категории пациентов.

Дети в возрасте от 3 до 10 лет

Подбор дозы требует индивидуального подхода. Ниже приведены средние значения доз для разных возрастных категорий.

Нагрузочные дозы для детей с нормальной функцией почек и мышечной массой тела:

• дети от 3 до 5 лет: 30-40 мкг/кг массы тела;
• дети от 5 до 10 лет: 20-35 мкг/кг массы тела.

В качестве первой дозы принимают 1/2 нагрузочной дозы. Затем, тщательно мониторируя состояние пациента, с учетом переносимости и ответа на лечение, применяют оставшуюся дозу равными частями каждые 6-8 ч.

Поддерживающая терапия

Поддерживающая доза составляет 25-35% от нагрузочной дозы.

Дополнительные указания для пациентов:

1. Применять препарат только так, как назначено, не менять дозу самостоятельно.
2. Каждый день применять препарат в строгом соответствии с рекомендациями врача.
3. Если пропущен прием очередной дозы препарата, ее необходимо принять сразу же, как только появится возможность.
4. Если пациент не принимал препарат более 2 суток, об этом необходимо сообщить врачу.
5. Перед хирургическими операциями или при оказании неотложной помощи необходимо предупредить медперсонал о приеме дигоксина.
6. Без консультации с лечащим врачом нежелательно применение других лекарственных средств.

• пациенты, принимающие наркотические анальгетики;
• прием опиоидов на фоне лечения препаратом;
• состояние острой отмены опиоидов (опиоидный абстинентный синдром);
• пациенты, не прошедшие провокационную пробу налоксоном или имеющим положительный результат анализа на наличие опиоидов в моче;
• тяжелые нарушения функции печени (включая острый гепатит и печеночную недостаточность);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата и растворителя.

• тяжелые формы желудочковой аритмии (фибрилляция желудочков или желудочковая тахикардия);
• интоксикация сердечными гликозидами;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (без сопутствующей фибрилляции предсердий и хронической сердечной недостаточности);
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта с фибрилляцией предсердий (препарат наперстянки может спровоцировать желудочковую тахикардию или фибрилляцию желудочков);
• AV-блокада II степени и преходящая полная AV-блокада;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 3 лет (в связи с твердой лекарственной формой);
• гиперчувствительность к препаратам наперстянки, действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

С осторожностью: AV-блокада I степени, указания на приступы Морганьи-Адамса-Стокса в анамнезе, желудочковая экстрасистолия, повышенная чувствительность каротидного синуса, синдром слабости синусового узла (СССУ), брадикардия; острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия; тяжелые заболевания легких, гипоксия (включая гипоксию на фоне тяжелых заболеваний легких и сердца); сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом (артериовенозный шунт, анемия, инфекционные заболевания, гипертиреоз); гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия в сочетании с фибрилляцией предсердий и хронической сердечной недостаточностью; нарушения диастолической функции (рестриктивная кардиомиопатия, амилоидоз сердца, тампонада сердца); выраженная дилатация полостей сердца, "легочное" сердце; хронический констриктивный перикардит, миокардит; при проведении электрической кардиоверсии; гипотиреоз; электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипокальциемия); почечная и печеночная недостаточность; беременность, пожилой возраст.

В клинических исследованиях длительностью до 6 месяцев 9% пациентов с алкогольной зависимостью, которых лечили Вивитролом, прекратили лечение из-за возникновения побочных эффектов. В группе пациентов, которым вводили плацебо, лечение из-за побочных явлений прекратили 7% пациентов. Наиболее частые причины отказа от лечения Вивитролом были реакции в месте введения (3%), тошнота (2%), беременность (1%), головная боль (1%) и суицидальное поведение (0.3%). В группе больных, получающих инъекции плацебо, лечение прекратил только 1% пациентов по причине возникновения реакций в месте введения.

В клинических исследованиях длительностью до 6 месяцев 2% пациентов с опиоидной зависимостью, которых лечили Вивитролом, прекратили лечение из-за возникновения побочных эффектов. В группе пациентов, которым вводили плацебо, лечение из-за побочных явлений прекратили 2% пациентов.

Ниже перечислены побочные явления у пациентов с алкогольной зависимостью, встречающиеся в ходе клинических исследований в более чем 5% случаев (частые), степень выраженности этих побочных явлений характеризовалась как легкая и умеренная.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, частые позывы к дефекации, желудочно-кишечное расстройство, частый жидкий стул, боль в животе, дискомфорт в желудке, сухость во рту, анорексия, снижение аппетита, нарушение аппетита.

Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних отделов дыхательных путей, ларингит, синусит, фарингит (в т.ч. стрептококковый), назофарингит.

Со стороны костно-мышечной системы: артрит, боль в суставах, скованность суставов, боль в спине, боль в конечностях, спазм мышц, подергивание мышц, скованность мышц.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, папулезные высыпания, потница.

Со стороны нервной системы: головная боль, мигрень, головокружение, обморок, сонливость, тревога, седативное состояние.

Общие реакции: кровоизлияния, астения, летаргия, вялость.

Местные реакции: боль, болезненность, уплотнение, припухлость, зуд.

Побочные явления у пациентов с опиоидной зависимостью были, в основном такими же, как и у пациентов с алкогольной зависимостью.

Ниже перечислены побочные явления у пациентов с опиоидной зависимостью, встречающиеся в ходе клинических исследований в более 2% случаев (частые), степень выраженности этих побочных явлений характеризовалась как легкая и умеренная.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, грипп.

Со стороны нервной системы: бессонница, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД.

Общие расстройства и реакции в месте введения: боль.

Со стороны ЖКТ: зубная боль.

Со стороны лабораторных показателей: увеличение активности АЛТ, АСТ, ГГТ.

Побочные реакции, выявленные в ходе предрегистрационных исследований препарата

Со стороны пищеварительной системы: извращение вкуса, увеличение аппетита, рефлюкс-эзофагит, запор, метеоризм, геморрой, колит, желудочно-кишечное кровотечение, паралитическая непроходимость кишечника, параректальный абсцесс, гастроэнтерит, абсцесс зуба, дискомфорт в животе, острый панкреатит, холелитиаз, увеличение активности АЛТ и АСТ, острый холецистит.

Психические расстройства: раздражительность, нарушение сна, синдром отмены алкоголя, ажитация, эйфория, делирий.

Со стороны нервной системы: нарушение внимания, мигрень, снижение умственной деятельности, судороги, ишемический инсульт, аневризмы мозговых артерий, парестезия.

Со стороны органов чувств: нечеткое зрение, конъюнктивит.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в конечностях, спазм мышц, скованность в суставах, миалгия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: усиленное потоотделение, в т.ч. ночью, зуд.

Со стороны дыхательной системы: боль в горле, одышка, заложенность носа, обструктивный бронхит, бронхит, пневмония, ларингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны обмена веществ: тепловой удар, обезвоживание, гиперхолестеринемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: приливы, тромбоз глубоких вен, легочный тромбоз, учащенное сердцебиение, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность, атеросклероз коронарных артерий.

Со стороны системы кроветворения: лимфаденопатия, в т.ч. воспаление шейных лимфатических узлов, повышение содержания лейкоцитов в крови.

Аллергические реакции: сезонная аллергия, реакции гиперчувствительности, в т.ч. ангионевротический отек и крапивница.

Со стороны иммунной системы: прогрессирование ВИЧ-инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Со стороны мочевыделительной системы: самопроизвольный аборт, снижение либидо, инфекции мочевыводящих путей.

Общие реакции: повышение температуры, летаргия, боль в груди, стесненность в груди, увеличение или уменьшение массы тела, дрожь, озноб, отек лица.

Нежелательные эффекты перечислены в соответствии с классом системы органов и частотой возникновения. Частоту нежелательных реакций в соответствии с MedDRA определяли как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Антагонист опиоидных рецепторов с наибольшим сродством к опиоидным мю-рецепторам. Помимо блокады опиоидных рецепторов, препарат не обладает другой фармакологической активностью. Применение препарата по неизвестным причинам может вызывать сужение зрачка. Применение Вивитрола не сопровождается развитием толерантности или психической и физиологической зависимости. У пациентов с физической опиоидной зависимостью введение препарата вызывает симптомы отмены.

Нейробиологические механизмы, ответственные за снижение потребления алкоголя, наблюдаемые у лечащихся налтрексоном пациентов с алкогольной зависимостью, ясны не в полной мере, но предполагается, что механизм действия затрагивает эндогенную опиоидную систему.

Налтрексон блокирует действие опиоидов, конкурентно связываясь с опиоидными рецепторами. Блокада действия налтрексона может быть устранена введением высоких доз опиоидов, что может привести к повышению высвобождения гистамина с характерной клинической картиной. Связывание с опиоидными рецепторами может блокировать эффекты эндогенных опиоидных пептидов.

Вивитрол не является средством аверсивной терапии и не вызывает дисульфирамоподобную реакцию при приеме опиатов или алкоголя.

Сердечный гликозид, содержится в наперстянке шерстистой. Оказывает положительное инотропное действие, которое связано с ингибирующим влиянием на Na⁺-K⁺-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов, что приводит к увеличению внутриклеточного содержания ионов натрия и снижению - ионов калия. Вследствие этого происходит повышение внутриклеточного содержания кальция, ответственного за сократимость кардиомиоцитов, что приводит к увеличению силы сокращений миокарда. Улучшает работу сердца, при этом удлиняет диастолу. Систола становится более короткой и энергетически экономичной. В результате увеличения сократимости миокарда увеличиваются ударный объем и минутный объем. Уменьшаются конечно-систолический объем и конечно-диастолический объем сердца, что наряду с повышением тонуса миокарда приводит к уменьшению его размеров и, таким образом, снижению потребности миокарда в кислороде. Уменьшает чрезмерную симпатическую активность путем повышения чувствительности кардиопульмональных барорецепторов.

Оказывает отрицательное хронотропное действие. Урежение ЧСС в значительной степени связано с кардио-кардиальным рефлексом и происходит в результате прямого и опосредованного действия на регуляцию сердечного ритма. Прямое действие заключается в снижении автоматизма синусового узла. Большое значение в формировании отрицательного хронотропного действия имеет изменение рефлекторной регуляции сердечного ритма: у больных с мерцательной тахиаритмией происходит блокада проведения наиболее слабых импульсов; повышение тонуса n.vagus в результате рефлекса с рецепторов дуги аорты и каротидного синуса при повышении минутного объема крови; снижение давления в устье полых вен и правом предсердии (как следствие увеличения сократимости миокарда левого желудочка, более полного его опорожнения, снижения давления в легочной артерии и гемодинамической разгрузки правых отделов сердца), устранение рефлекса Бейнбриджа и рефлекторной активации симпатоадреналовой системы (в ответ на увеличение минутного объема крови).

Уменьшает скорость проведения возбуждения через AV-узел и удлиняет эффективный рефрактерный период, благодаря увеличению активности блуждающего нерва или путем прямого действия на AV-узел, или за счет симпатолитического эффекта. В средних дозах не влияет на скорость проведения и рефрактерность проводящей системы Гиса-Пуркинье.

Оказывает прямое вазоконстрикторное действие, которое наиболее четко проявляется в случае, если не реализуется положительное инотропное действие. В то же время косвенный вазодилатирующий эффект (в ответ на повышение минутного объема крови и снижение излишней симпатической стимуляции сосудистого тонуса), как правило, превалирует над прямым вазоконстрикторным действием, в результате чего снижается ОПСС.

Повышает вентиляцию легких в ответ на вызываемую гипоксией стимуляцию хеморецепторов. Способствует нормализации функции почек и повышению диуреза.

Обладает выраженной способностью к кумуляции (материальной).

В высоких дозах повышает автоматизм синусового узла, что приводит к образованию эктопических очагов возбуждения и развитию аритмии.

В субтоксических или токсических дозах отмечается положительное батмотропное действие, проявляющееся в развитии различных (в т.ч. и опасных для жизни нарушений сердечного ритма) из-за электрической нестабильности кардиомиоцитов, в которых, вследствие блокады Na⁺-K⁺-насоса, снижается концентрация внутриклеточного K⁺ и повышается концентрация внутриклеточного Na⁺ и происходит сближение потенциала покоя с пороговым.

Всасывание

Вивитрол представляет собой препарат пролонгированного действия, предназначенный для в/м инъекций каждые 4 недели или 1 раз/мес.

После в/м введения изменение концентрации налтрексона в плазме крови характеризуется начальным пиком с максимумом примерно через 2 ч после введения и вторым пиком через 2-3 дня. Начиная приблизительно с 14-го дня после введения препарата, его концентрация в плазме постепенно снижается, но измеримая концентрация сохраняется более 1 месяца.

С_max и AUC налтрексона и его основного метаболита – 6-бета-налтрексола – в плазме крови пропорциональны введенной дозе Вивитрола. Общая экспозиция налтрексона после однократного введения 380 мг Вивитрола в 3-4 раза выше по сравнению с его приемом внутрь в количестве 50 мг в течение 28 дней. После первой инъекции C_ss достигается к концу междозового интервала. После повторного введения Вивитрола наблюдается минимальная кумуляция (меньше 15%) налтрексона или 6-бета налтрексола.

Распределение

Налтрексон слабо связывается с белками плазмы крови in vitro (21%).

Метаболизм

Налтрексон подвергается активному метаболизму в организме. Основной метаболит – 6-бета-налтрексол – образуется цитозольным ферментом дигидродиолдегидрогеназой. Изоферменты системы цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме препарата. Другими метаболитами являются 2-гидрокси-3-метокси-6-бета-налтрексол и 2-гидрокси-3-метокси-налтрексон. Налтрексон и его метаболиты образуют конъюгаты с глюкуроновой кислотой.

При в/м введении Вивитрола по сравнению с пероральным образуется значительно меньше 6-бета-налтрексола, что вызвано сниженным пресистемным метаболизмом в печени.

Выведение

Налтрексон и его метаболиты выводятся в основном с мочой, причем в неизмененном виде выводится минимальное количество препарата.

T_1/2 налтрексона составляет 5-10 дней и зависит от степени деградации полимера. T_1/2 6-бета-налтрексола составляет 5-10 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика Вивитрола не изменяется у пациентов с легким или умеренно выраженным нарушением функции печени (классы A и B по шкале Чайлд-Пью). Таким больным коррекция дозы не требуется. У больных с тяжелым нарушением функции печени фармакокинетика Вивитрола не изучалась.

Результаты фармакокинетических анализов указывают, что легкая почечная недостаточность (КК 50-80 мл/мин) почти не влияет на фармакокинетику Вивитрола и необходимость в коррекции дозы препарата отсутствует. У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени фармакокинетика Вивитрола не изучалась.

Исследование, проведенное с участием здоровых пациентов обоего пола (18 женщин и 18 мужчин), показало, что пол пациентов не влияет на фармакокинетику Вивитрола.

Фармакокинетика Вивитрола не изучалась у пожилых пациентов, детей и представителей разных рас.

Всасывание

Всасывание из ЖКТ вариабельно, составляет 70-80% от дозы. При приеме с пищей снижается скорость, но не изменяется степень всасывания. При приеме с большим количеством клетчатки (например, с отрубями) снижается количество всосавшегося дигоксина. Ряд кишечных бактерий метаболизируют дигоксин в неактивные производные (например, в дигидроксидигоксин), снижая ожидаемую эффективность терапии.

Распределение

Действие дигоксина развивается в интервале от 0.5 до 2 ч после приема. Максимальное действие дигоксина достигается через 2-6 ч. Способность накапливаться в тканях (кумулировать) объясняет отсутствие корреляции в начале лечения между выраженностью фармакодинамического эффекта и концентрацией его в плазме крови. C_max дигоксина в плазме крови достигается через 1-2 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 20-25%. Относительный V_d – 5 л/кг. Дигоксин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Метаболизм

Метаболизируется в печени.

Выведение

Дигоксин выводится преимущественно почками (50-70% в неизменном виде). Т_1/2 составляет 36-48 ч. Выведение и Т_1/2 определяются функцией почек, при уремии на фоне хронической почечной недостаточности Т_1/2 может удлиняться до 96-144 ч. Интенсивность выведения почками определяется величиной клубочковой фильтрации.

Дигоксин является субстратом Р-гликопротеина. Являясь эффлюксным транспортером, локализованным на апикальной мембране энтероцитов, P-гликопротеин может лимитировать абсорбцию дигоксина. P-гликопротеин в проксимальных почечных канальцах, по-видимому, является важным фактором, участвующим в выведении дигоксина почками. При незначительной хронической почечной недостаточности снижение выведения дигоксина почками компенсируется за счет печеночного метаболизма дигоксина до неактивных метаболитов. При печеночной недостаточности компенсация происходит за счет усиления выведения дигоксина почками. Диализ или гемоперфузия неэффективны.

Воздействие Вивитрола на беременных женщин не изучено. Назначать Вивитрол при беременности следует только в том случае, если потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для плода.

При пероральном приеме налтрексона было отмечено выделение налтрексона и 6-бета налтрексола с грудным молоком. Из-за потенциальной канцерогенности и вероятности возникновения у грудных детей серьезных побочных явлений, следует прекратить лечение препаратом Вивитрол во время грудного вскармливания или прекратить грудное вскармливание, в зависимости от степени важности терапии для матери.

Беременность

Дигоксин проникает через плацентарный барьер, поэтому концентрация дигоксина в плазме крови плода аналогична концентрации в крови матери.

Дигоксин не противопоказан в период беременности, однако дозы дигоксина и контроль терапии у беременных женщин могут быть менее прогнозируемыми; в некоторых случаях в период беременности могут потребоваться более высокие дозы дигоксина. Как и для всех лекарственных препаратов, применение дигоксина оправдано только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Не наблюдалось клинически значимых нежелательных эффектов в отношении плода или новорожденного в тех случаях, когда концентрации дигоксина в крови матери поддерживались в пределах нормального диапазона значений. Считается, что прямое действие дигоксина на миометрий может вызвать относительную незрелость плода и его низкую массу тела, однако нельзя исключить влияния имеющегося заболевания сердца. Назначение дигоксина матери было эффективно для лечения тахикардии и хронической сердечной недостаточности у плода.

У женщин с интоксикацией препаратами наперстянки отмечались нежелательные эффекты в отношении плода.

Период грудного вскармливания

Дигоксин проникает в молоко матери. Поскольку нет данных о вызываемом дигоксином воздействии на новорожденного, при необходимости его применения в период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии дигоксина на репродуктивную функцию человека отсутствуют.

Противопоказано применение препарата у детей в возрасте до 3 лет (в связи с твердой лекарственной формой).

Во избежание развития синдрома острой отмены у пациентов с опиоидной зависимостью и предупреждения обострения уже существующего пациенты должны прекратить прием опиоидов по меньшей мере за 7-10 дней до начала лечения Вивитролом.

Поскольку отсутствие опиоидов в моче часто недостаточно для подтверждения отсутствия опиоидов в организме, при наличии риска развития синдрома отмены перед применением Вивитрола следует провести провокационную пробу с налоксоном.

Устранение блокады Вивитрола

В экстренной ситуации в случае с пациентами, получающими лечение Вивитролом, предполагаемым способом снятия боли является регионарная анальгезия или применение ненаркотических анальгетиков.

В случае, если пациентам требуется применение наркотических анальгетиков для анестезии или анальгезии, такие пациенты должны находиться под длительным медицинским наблюдением.

Терапия наркотическими анальгетиками должна проводиться специально обученным персоналом во избежание проблем с дыханием, способных проводить искусственную вентиляцию легких в случае возникновения осложнений.

Независимо от средства, выбранного для устранения действия налтрексона, пациент должен находиться под постоянным наблюдением квалифицированного медицинского персонала в специально оборудованном отделении реанимации.

Депрессия и суицидальное поведение

Следует внимательно следить за появлением признаков депрессии или суицидальных мыслей у пациентов с алкогольной и/или опиоидной зависимостью, в том числе пациентов, получающих лечение Вивитролом. Членов семей и ухаживающих за пациентами людей следует предупредить о необходимости внимательно следить за возникновением симптомов депрессии или суицидального поведения и немедленно сообщать о возникновении таких симптомов лечащему врачу.

Алкогольная зависимость

Во время контролируемых клинических исследований Вивитрола суицидальное поведение (суицидальные мысли, попытки самоубийства, совершенные самоубийства) наблюдалось нечасто, однако встречалось в группе пациентов, получающих лечение Вивитролом чаще, чем в группе пациентов, получающих плацебо (1% против 0). В некоторых случаях суицидальные мысли и поведение были зафиксированы у пациента после завершения исследования, но были последствием депрессии, развившейся во время лечения препаратом. Имело место два совершенных самоубийства, в обоих случаях пациенты лечились Вивитролом.

Прекращение приема препарата, связанное с проявлением депрессии, чаще происходило в группе пациентов, принимающих Вивитрол (1%), чем в группе плацебо (0).

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании неблагоприятные явления, связанные с депрессией, наблюдались у 10% пациентов, получающих лечение Вивитролом в дозе 380 мг, а в группе пациентов, получающих инъекции плацебо – у 5%.

Опиоидная зависимость

Во время исследований безопасности препарата Вивитрол побочные явления суицидальной направленности (угнетенное настроение, суицидальные мысли, попытки самоубийства) были отмечены у 5% пациентов с опиоидной зависимостью, получавших Вивитрол и у 10% пациентов, получающих пероральный налтрексон.

В ходе 24-недельного плацебо-контролируемого исследования такие неблагоприятные явления, как угнетенное настроение или суицидальные мысли не были выявлены ни в группе пациентов, получающих лечение Вивитролом в дозе 380 мг, ни в группе пациентов, получающих инъекции плацебо.

Реакции в месте инъекции

Инъекции Вивитрола могут сопровождаться болью, болезненностью, уплотнением, припухлостью, эритемой и зудом. Однако в некоторых случаях реакции в месте инъекции могут быть очень сильными. Во время клинических исследований у одного пациента образовалось уплотнение, которое спустя 4 недели после инъекции продолжало увеличиваться с последующим развитием некроза, для удаления которого потребовалось хирургическое вмешательство. В ходе пострегистрационных наблюдений были отмечены другие случаи реакций в месте инъекции, включающие уплотнение, воспаление подкожной клетчатки, гематому, абсцесс, стерильный абсцесс и некроз, для устранения некоторых из них потребовалось хирургическое вмешательство. В некоторых случаях, в основном у женщин, в месте введения образовались рубцы. Вивитрол предназначен для инъекции в ягодичную мышцу, случайное подкожное введение препарата может увеличить вероятность возникновения серьезных побочных реакций в месте введения. Игла для инъекции, входящая в состав упаковки, разработана специально для введения препарата Вивитрол и ни в коем случае не должна заменяться какой-либо другой иглой. В некоторых случаях из-за особенностей телосложения длина иглы может оказаться недостаточной для проведения внутримышечной инъекции. Поэтому врач, перед тем как сделать инъекцию, должен убедиться, что игла подходит его пациенту. В случае, если игла не подходит, следует назначить другое лечение. Пациентов следует предупреждать о необходимости информировать лечащего врача о возникновении любой реакции в месте инъекции препарата. В случае возникновения признаков абсцесса, воспаления подкожной клетчатки, некроза или значительной припухлости, следует принять решение о целесообразности хирургического вмешательства.

Отмена алкоголя

Применение Вивитрола не только не исключает, но и не снижает проявление симптомов, связанных с отменой приема алкоголя.

Окклюзия сетчатки

Окклюзия артерии сетчатки после инъекции другого лекарственного средства, содержащего сополимер молочной и гликолевой кислоты, в пострегистрационных исследованиях встречалась очень редко и имела место при наличии аномального артериовенозного анастомоза. Во время клинических и пострегистрационных исследований Вивитрола не было отмечено ни одного случая непроходимости артерии сетчатки. Вивитрол необходимо вводить только в ягодичную мышцу, избегая попадания в кровеносный сосуд.

Гепатотоксичность

Прием чрезмерных доз налтрексона может привести к гепатоцеллюлярным нарушениям.

Налтрексон противопоказан при острых гепатитах и печеночной недостаточности. Назначение Вивитрола пациентам с острыми заболеваниями печени должно быть тщательно продумано и обосновано, принимая во внимание риск возникновения нарушений функции печени. Соотношение между безопасной дозой налтрексона и дозой, вызывающей нарушения в печени, < 5.

При применении в рекомендованных дозах Вивитрол не является гепатотоксичным.

Пациентов следует предупредить о риске возникновения нарушений печени и советовать обращаться за медицинской помощью в случае возникновения симптомов гепатита. При возникновении таких симптомов лечение Вивитролом должно быть прекращено.

Эозинофильная пневмония

В ходе клинических исследований был диагностирован один случай возникновения и один случай подозрения на эозинофильную пневмонию. В обоих случаях больным потребовалась госпитализация, лечение проводилось с помощью антибиотиков и ГКС.

Следует учитывать возможность развития эозинофильной пневмонии у больного, получающего Вивитрол, и советовать пациентам при появлении таких симптомов, как прогрессирующая одышка и гипоксия, немедленно обращаться за медицинской помощью.

Врачам следует учитывать возможность развития эозинофильной пневмонии у пациентов, резистентных к антибиотикам.

Реакции гиперчувствительности

При приеме препарата Вивитрол могут развиваться такие побочные явления, как крапивница, ангионевротический отек, анафилаксия. Пациентов следует предупредить, что в случае развития реакций гиперчувствительности следует немедленно обратиться к врачу и прекратить дальнейшее лечение препаратом.

Передозировка опиоидов после попытки преодолеть их блокаду

После опиоидной детоксикации у пациентов обычно снижена толерантность к опиоидам. Вивитрол блокирует эффекты экзогенных опиоидов в течение 28 дней, однако известны случаи смертельной передозировки опиоидами у пациентов, которые принимали опиоиды перед введением новой дозы Вивитрола или в случае пропуска следующей инъекции Вивитрола.

Пациенты, прошедшие лечение Вивитролом, могут быть чувствительны к меньшим дозам опиоидов, чем до лечения. Это может вызвать потенциально опасную для жизни опиоидную интоксикацию (дыхательную недостаточность или остановку дыхания, коллапс и т.д.). Следует предупредить пациентов о том, что после прекращения лечения Вивитролом они могут оказаться чувствительными к более низким дозам опиоидов. Важно помнить о снижении толерантности к опиоидам в конце интервала дозирования, то есть примерно через месяц после инъекции препарата и в случае пропуска следующей инъекции. Пациентов и членов их семей следует предупредить о повышенной чувствительности к опиоидам и о риске передозировки опиоидами.

Несмотря на то что Вивитрол является сильным антагонистом опиоидных рецепторов с длительным фармакологическим эффектом, вызванную им блокаду можно преодолеть. Пациенты, пытающиеся преодолеть эту блокаду введением больших доз экзогенных опиоидов, рискуют получить смертельную дозу опиоидов и подвергнуть свою жизнь опасности. Концентрация опиоидов в плазме сразу после их приема может быть достаточна для преодоления конкурентной блокады опиоидных рецепторов, и как следствие у пациента может мгновенно развиться угрожающая жизни опиоидная интоксикация, проявляющаяся угнетением дыхания, коллапсом. Пациенты должны осознавать всю серьезность последствий попытки преодолеть блокаду опиоидных рецепторов.

Влияние препарата на лабораторные показатели крови

У пациентов, получающих лечение Вивитролом, было отмечено повышение содержания эозинофилов в крови, однако после нескольких месяцев лечения содержание эозинофилов нормализовалось.

У пациентов, получающих высокие дозы препарата, наблюдалось снижение содержания тромбоцитов в среднем на 17.8 × 10³/мкл. Однако в ходе рандомизированных контролируемых исследований влияние Вивитрола на увеличение кровотечений не доказано.

У пациентов с опиоидной зависимостью, получавших лечение препаратом в течение 24 недель, наблюдалось снижение содержания тромбоцитов в среднем на 62.8 × 10³/мкл. У пациентов, в группе плацебо содержание тромбоцитов снижалось в среднем на 39.9 × 10³/мкл. Однако в ходе рандомизированных контролируемых исследований влияние Вивитрола на увеличение кровотечений не доказано.

Повышение активности АСТ в крови на фоне лечения Вивитролом было таким же, как при лечении пероральным налтрексоном и составляло 1.5 % по сравнению с 0.9 % в группе пациентов, получающих плацебо.

В клинических исследованиях длительностью до 6 месяцев с участием пациентов с опиоидной зависимостью 89% пациентов был поставлен диагноз гепатит С, 41% пациентов - ВИЧ-инфекция. В исследовании часто наблюдалось увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ГГТ). Эти побочные явления чаще наблюдались в группе пациентов, получающих лечение Вивитролом 380 мг, чем в группе пациентов, получающих плацебо. Пациентов, с активностью АЛТ или АСТ, превышающей ВГН более чем в 3 раза, не включали в исследование. У пациентов, получавших лечение Вивитролом, повышение активности трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН и требующее немедленного лечения, наблюдалось чаще, чем у пациентов, получающих плацебо. Такое увеличение активности ферментов наблюдалось у 20% пациентов, получавших лечение Вивитролом, по сравнению с 13% пациентов в группе плацебо. Повышение активности АСТ более чем в три раза по сравнению с ВГН также чаще наблюдалось в группе пациентов, получавших лечение Вивитролом (14%), по сравнению с пациентами в группе плацебо (11%).

У пациентов с опиоидной зависимостью, получавших лечение Вивитролом, активность АЛТ повышалась в среднем на 61 МЕ/л, у пациентов в группе плацебо - в среднем на 48 МЕ/л.

У пациентов с опиоидной зависимостью, получавших лечение Вивитролом, активность АСТ повышалась в среднем на 40 МЕ/л, у пациентов в группе плацебо - в среднем на 31 МЕ/л.

В ходе клинических исследований у пациентов, получающих Вивитрол, наблюдалось повышение активности КФК, как правило, в 1-2 раза по сравнению с ВГН. Сходное повышение активности КФК наблюдается также при лечении пероральным налтрексоном. Однако известны случаи 4-кратного и даже 35-кратного повышения активности этого фермента в группе пациентов, получающих пероральный налтрексон и Вивитрол, соответственно.

У 39% пациентов с опиоидной зависимостью, получавших лечение Вивитролом, наблюдалось повышение активности КФК выше нормальных значений, в группе пациентов, получавших плацебо, повышение активности КФК наблюдалось у 32% пациентов.

В некоторых случаях у пациентов, получавших плацебо, активность КФК повышалась в 41.8 раз по сравнению с ВГН; в группе пациентов, получавших лечение Вивитролом, известны случаи повышения активности КФК в 22.1 раз по сравнению с ВГН.

При проведении некоторых иммуноферментных анализов мочи возможно появление ложноположительных результатов на ряд препаратов, в особенности на опиоиды. Дополнительная информация приводится в инструкциях по проведению конкретных анализов.

Пациенты пожилого возраста

В клинические испытания Вивитрола было включено недостаточное количество пациентов старше 65 лет, чтобы сравнить эффект от лечения у пожилых пациентов и у более молодых больных.

Использование в педиатрии

Данные о безопасности и эффективности применения препарата у детей отсутствуют.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В ходе лечения препаратом Вивитрол может возникать головокружение. В случае возникновения головокружения следует воздержаться от управления транспортом, а также от работы с техникой.

При остром инфаркте миокарда или тяжелых заболеваниях легких необходимы исключительные меры предосторожности, т.к. такие пациенты обладают повышенной чувствительностью к аритмиям, развитие которых может спровоцировать лечение препаратами наперстянки.

При повышенной чувствительности каротидного синуса или СССУ дигоксин следует применять только после имплантации электрокардиостимулятора, поскольку в таких случаях препараты наперстянки могут вызвать выраженную синусовую брадикардию или синоатриальную блокаду.

У пациентов с амилоидозом сердца следует избегать приема дигоксина или применять его с крайней осторожностью. Дигоксин связывается с амилоидом, поэтому может возникнуть интоксикация дигоксином.

Гипоксия (на фоне тяжелых заболеваний легких или сердца) повышает чувствительность миокарда к препаратам наперстянки.

Лечение дигоксином следует прекратить за два дня до плановой электрической кардиоверсии; в противном случае может развиться устойчивая к лечению фибрилляция желудочков. При острой необходимости проведения электрической кардиоверсии у пациентов, принимающих сердечные гликозиды, рекомендуется использовать низкие напряжения.

У пациентов, получающих препараты наперстянки, тест на переносимость физической нагрузки может выявить ложные изменения сегмента ST и зубца T.

Синусовая тахикардия не является показанием к применению дигоксина за исключением случаев, когда она ассоциирована с сердечной недостаточностью.

Препараты наперстянки менее эффективны при гиперсистолической сердечной недостаточности (т.е. при сердечной недостаточности, вызванной артериовенозными анастомозами, анемией, инфекцией или гипертиреозом).

Предсердные аритмии, вызванные гипертиреозом, обычно проявляют устойчивость к лечению препаратами наперстянки, тогда как при гипотиреозе обычно необходимы более низкие дозы дигоксина.

Гиперкальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия могут способствовать интоксикации препаратами наперстянки, поэтому перед лечением дигоксином следует нормализовать содержание этих электролитов.

При гипокальциемии дигоксин может быть неэффективен.

В качестве одного из методов контроля уровня дигитализации при назначении сердечных гликозидов используют мониторинг их концентрации в плазме крови. Также рекомендуется мониторирование функции почек у пациентов, находящихся на длительной терапии препаратами наперстянки.

Данный препарат не следует принимать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований о влиянии препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Взаимодействие Вивитрола с другими препаратами не изучено.

Налтрексон является антагонистом опиод-содержащих лекарственных средств (например, препаратов от кашля, простуды, противодиарейных препаратов и опиодных анальгетиков).

Поскольку налтрексон не является субстратом ферментов системы цитохрома, индукторы или ингибиторы этих ферментов вряд ли повлияют на клиренс Вивитрола. Исследований для оценки клинической значимости влияния других препаратов на метаболизм Вивитрола проведено не было, поэтому следует соблюдать осторожность и оценивать возможный риск и потенциальную пользу при назначении Вивитрола совместно с другими препаратами.

Показатели безопасности применения Вивитрола совместно с антидепрессантами и без них одинаковы.

Назначаемые одновременно лекарственные препараты могут влиять на чувствительность тканей к препаратам наперстянки, степень кишечной абсорбции, распределение, связывание с белками плазмы и тканями и экскрецию дигоксина почками. Поскольку дигоксин имеет узкий терапевтический диапазон, в случае возможного лекарственного взаимодействия рекомендуется определение концентрации дигоксина в сыворотке крови.

При одновременном назначении дигоксина с препаратами, вызывающими нарушения электролитного баланса, в частности гипокалиемию и гипомагниемию (например, ГКС, петлевыми (например, фуросемид) и тиазидными диуретиками (например, гидрохлоротиазид, индапамид), слабительными средствами, амфотерицином В, бета₂-агонистами (например, сальбутамол)), могут усиливаться токсические эффекты дигоксина. Перед началом дигитализации необходимо нормализовать содержание калия в сыворотке крови.

Кальций, особенно при в/в введении, может вызывать развитие тяжелых нарушений ритма у пациентов, принимающих препараты наперстянки.

Хинидин, блокаторы медленных кальциевых каналов (например, нифедипин, дилтиазем), бета-адреноблокаторы (например, карведилол), амиодарон, пропафенон, аторвастатин, флекаинид, НПВС (например, индометацин, диклофенак, ибупрофен), противогрибковые препараты (например, итраконазол), антиагреганты (например, тикагрелор), ингибиторы протонной помпы (например, рабепразол, омепразол, эзомепразол, лансопразол), анксиолитики (например, алпразолам) и некоторые антибиотики (например, эритромицин, тетрациклин, азитромицин, триметоприм) могут повышать концентрацию дигоксина в сыворотке крови вследствие увеличения его всасывания из ЖКТ у пациентов, принимающих сердечные гликозиды, тем самым повышая риск интоксикации.

Сердечно-сосудистые средства

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II могут вызвать гиперкалиемию, которая может ослабить связывание дигоксина с тканями и привести к повышению содержания дигоксина в крови. Эти лекарственные средства могут приводить к развитию почечной недостаточности и повышению концентрации дигоксина в плазме крови из-за снижения его почечной экскреции. При одновременном приеме с каптоприлом возможно повышение концентрации дигоксина в плазме крови, однако это имеет клиническое значение только у пациентов с нарушением функции почек или тяжелой застойной сердечной недостаточностью.

Прием телмисартана вызывает повышение концентрации дигоксина в плазме крови, поэтому при одновременном приеме этих препаратов необходим тщательный контроль состояния пациента.

При проведении исследований клинически значимого взаимодействия дигоксина с другими ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II (цилазаприл, эналаприл, имидаприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл и трандолаприл; кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лозартан и валсартан) не обнаружено, однако в целях безопасности оправдан мониторинг эффектов одновременного применения.

Нитропруссид и гидралазин увеличивают почечный клиренс дигоксина вследствие повышения почечного кровотока и канальцевой секреции, снижая концентрацию дигоксина в плазме крови.

Одновременное применение дигоксина с бета-адреноблокаторами (в т.ч. соталолом) или блокаторами медленных кальциевых каналов повышает риск проаритмических событий и может спровоцировать остановку сердца, поскольку эти препараты оказывают аддитивное действие на AV-узел.

Одновременное применение дигоксина с симпатомиметиками повышает частоту возникновения желудочковых аритмий, поскольку оба лекарственных средства повышают эктопическую пейсмейкерную активность.

Одновременное применение дигоксина с ивабрадином может повысить риск развития брадикардии.

Средства, повышающие содержание калия в сыворотке крови (например, спиронолактон, амилорид, триамтерен, соли калия, сукцинилхолин), могут вызвать аритмию.

Фенитоин может снижать равновесную концентрацию дигоксина.

Индукторы микросомального окисления (барбитураты, фенилбутазон, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, примидон, топирамат, пероральные контрацептивы) могут стимулировать метаболизм дигоксина (при их отмене возможна дигиталисная интоксикация).

Антацидные средства, каолин/пектин, сульфасалазин, некоторые слабительные средства, неомицин, колестирамин, некоторые противоопухолевые препараты, метоклопрамид снижают абсорбцию дигоксина и могут привести к неэффективности дигоксина.

Вследствие понижения перистальтики кишечника пропантелин и дифеноксилат увеличивают всасывание дигоксина, вследствие чего может развиться дигиталисная интоксикация.

Ингибиторы P-гликопротеина

Дигоксин является субстратом Р-гликопротеина. Следовательно, ингибиторы P-гликопротеина (такие, как верапамил, циклоспорин, противогрибковые препараты (например, изавуконазол, кетоконазол), противовирусные препараты (например, ритонавир, телапревир, саквинавир), антиангинальные препараты (ранолазин)) могут увеличивать концентрацию дигоксина в крови за счет увеличения его абсорбции и/или за счет уменьшения его почечного клиренса.

Изавуконазол может увеличивать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами P-гликопротеина. При одновременном назначении с изавуконазолом может потребоваться коррекция доз препаратов, являющихся субстратами P-гликопротеина, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон, к таким препаратам относится дигоксин. Одновременное назначение с изавуконазолом ведет к увеличению средней AUC до 125% и его средней C_max до 133%. Следует проводить периодическое определение концентрации дигоксина в сыворотке крови и использовать полученные данные для титрования дозы препарата. Коррекции дозы изавуконазола не требуется.

При назначении гормонов щитовидной железы усиливается обмен веществ, что может потребовать увеличения дозы дигоксина.

Препараты, значительно повышающие концентрацию дигоксина в сыворотке крови (более чем на 50%): амиодарон, каптоприл, дронедарон, эритромицин, итраконазол, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, телапревир, тетрациклин, верапамил – следует измерить сывороточные концентрации дигоксина перед применением сопутствующей терапии. Дозу дигоксина следует снижать при их одновременном применении на 30-50%, продолжая мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.

Препараты, умеренно повышающие концентрацию дигоксина в сыворотке крови (менее чем на 50%): аторвастатин, карведилол, дилтиазем, индометацин, изавокуназол, нифедипин, пропантелин, хинидин, рабепразол, саквинавир, спиронолактон, телмисартан, тикагрелор, триметоприм – следует измерить сывороточные концентрации дигоксина перед применением сопутствующей терапии. Уменьшить дозу дигоксина примерно на 15-30% и продолжить мониторинг.

Препараты, повышающие концентрацию дигоксина в сыворотке крови (степень влияния не установлена): алпразолам, азитромицин, циклоспорин, диклофенак, дифеноксилат, эпопростенол, эзомепразол, ибупрофен, кетоконазол, лансопразол, метформин, омепразол – измерение сывороточных концентраций дигоксина перед применением сопутствующих препаратов. В случае необходимости снизить дозу дигоксина и продолжить мониторинг.

Препараты, снижающие концентрацию дигоксина в сыворотке крови:

• противоопухолевые препараты: доксорубицин, метотрексат, винкристин или лучевая терапия;
• индукторы метаболизма лекарственных средств: барбитураты, фенитоин, рифампицин;
• препараты для лечения заболеваний ЖКТ: антациды, активированный уголь, каолин-пектин, метоклопрамид, неомицин, смолы (колестирамин), сульфасалазин, сукральфат;
• препараты, вызывающие гипокалиемию: амфотерицин В, селективные агонисты бета₂-адренорецепторов (альбутерол, сальбутамол, тербуталин), ГКС, слабительные средства;
• миорелаксанты: сукцинилхолин (суксаметоний);
• периферические вазодилататоры: гидралазин, нитропруссид;
• противодиабетические препараты: эксенатид, миглитол, акарбоза;
• антидепрессанты: препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
• другие препараты: пеницилламин;
• употребление пищи с высоким содержанием отрубей.

При совместном применении дигоксина с препаратами, снижающими его концентрацию в крови, необходимо измерение сывороточных концентраций дигоксина перед применением сопутствующих препаратов. Увеличить дозу дигоксина в случае необходимости на 20-40% и продолжить мониторинг.

Данные о передозировке очень ограничены. Однократные дозы 784 мг вводили 5 здоровым добровольцам. У них не было отмечено никаких серьезных побочных явлений. Наиболее распространенными побочными явлениями были реакции в месте инъекции, тошнота, боль в животе, сонливость и головокружение. Значительного повышения количества печеночных ферментов не отмечалось.

В случае передозировки следует проводить соответствующее поддерживающее лечение.

Передозировка встречается относительно часто, поскольку дигоксин характеризуется узким терапевтическим диапазоном. Концентрации в плазме крови, превышающие 2 нг/мл (2.56 нмоль/л), считаются токсическими, передозировка дигоксина сверх 10 мг приводит к смерти.

Симптомы

Ранними симптомами передозировки являются тошнота, рвота, снижение аппетита, сопровождающееся диарей или без нее, боль в животе, слюнотечение и потливость. Симптомами передозировки со стороны ЦНС могут выступать головная боль, боль в области лица, слабость, парестезия, депрессия, галлюцинации, дезориентация, расстройство восприятия/распознавания цвета.

Со стороны сердца могут возникнуть аритмии различного типа: желудочковая экстрасистолия, бигеминия, тригеминия, брадикардия, нарушение проводимости, AV-блокада, предсердная тахикардия с AV-блокадой или без таковой, эктопический (узловой) ритм, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков. Ранним симптомом может стать удлинение интервала PQ на ЭКГ. Характерным симптомом является корытообразная депрессия сегмента ST; однако она не во всех случаях является признаком интоксикации, поскольку может быть вызвана просто лечением препаратами наперстянки.

Дети. У детей ранние признаки интоксикации проявляются частично в форме симптомов со стороны ЖКТ и частично в форме сердечных аритмий, наиболее часто – в форме нарушений проводимости, предсердной тахикардии с блокадой, реже – в форме желудочковых аритмий.

Лечение

Следует применять промывание желудка и прием внутрь активированного угля в ранние сроки после передозировки.

В случае небольшой передозировки в большинстве случаев достаточно отмены дигоксина, контроля состояния пациента и нормализации содержания калия в сыворотке крови.

При необходимости могут назначаться антиаритмические средства (атропин, лидокаин, фенитоин и другие). Может возникнуть необходимость в имплантации электрокардиостимулятора или применении электрической кардиоверсии, однако в последнем случае существует риск развития резистентной к терапии фибрилляции желудочков. Форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия обычно неэффективны.

При тяжелой передозировке может возникнуть фатальная гиперкалиемия. В таких случаях в дополнение к введению инсулина и инфузии глюкозы при отсутствии видимого купирования гиперкалиемии оправдано применение диализа.