Вивитрол и Такролимус

• лечение алкогольной зависимости у пациентов, способных воздержаться от приема алкоголя перед началом лечения (пациенты не должны активно потреблять алкоголь в начале лечения Вивитролом);
• предотвращение рецидива опиоидной зависимости после опиоидной детоксикации.

Опиоидзависимые пациенты, включая пациентов, которые получают лечение против алкогольной зависимости, не должны принимать опиоиды в начале лечения препаратом. Лечение препаратом должно быть частью соответствующей программы устранения зависимости, включающей психосоциальную поддержку.

Для системного применения: предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов. Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Для наружного применения: лечение атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае недостаточного ответа пациентов на традиционные методы лечения или наличия противопоказаний к таковым.

Вивитрол должны вводить квалифицированные медицинские работники только с использованием имеющихся в упаковке компонентов. Нельзя заменять компоненты упаковки. Рекомендованная доза Вивитрола составляет 380 мг в/м 1 раз в 4 недели или 1 раз в месяц. Препарат следует вводить в ягодичную мышцу, чередуя ягодицы.

Вивитрол нельзя вводить в/в и п/к.

Если пациент пропустит введение очередной дозы, следующую инъекцию следует сделать как можно быстрее. Перед применением Вивитрола не требуется перорального приема налтрексона.

Данные о возобновлении лечения после перерыва отсутствуют.

Нет систематических данных о переводе больных с перорального налтрексона на Вивитрол.

Правила приготовления суспензии

Для приготовления суспензии следует использовать только поставляемый в комплекте растворитель. Вводить препарат следует только находящейся в комплекте иглой. Все компоненты упаковки - флакон с порошком, флакон с растворителем, игла для приготовления суспензии и игла для инъекции с защитным колпачком - необходимы для введения препарата. В комплекте также находится запасная игла для инъекции с защитным колпачком. Не следует заменять находящиеся в комплекте компоненты. Чтобы обеспечить точное дозирование необходимо четко следовать указаниям по приготовлению и введению препарата. При приготовлении и введении препарата следует соблюдать правила асептики.

1. Перед использованием достать упаковку с препаратом из холодильника и дать ей нагреться до комнатной температуры (примерно 45 мин).
2. Для облегчения перемешивания следует постучать донышком флакона с порошком по твердой поверхности, чтобы разрыхлить порошок.
3. Снять алюминиевые крышки с обоих флакона. Не использовать препарат, если крышка флаконов повреждена или отсутствует.
4. Следует протереть горлышки флаконов спиртовой салфеткой.
5. Надеть короткую иглу для приготовления суспензии на шприц и набрать 3.4 мл растворителя из флакона с растворителем. Во флаконе останется некоторое количество растворителя. Ввести 3.4 мл растворителя во флакон с порошком, перемешать растворитель и порошок, интенсивно встряхивая флакон в течение примерно 1 мин. Перед тем как продолжить, следует убедиться, что суспензия однородна. Правильно перемешанная суспензия должна быть молочно-белого цвета, без комков и свободно стекать по стенкам флакона.
6. Сразу же после приготовления следует набрать в шприц 4.2 мл суспензии, используя иглу для приготовления суспензии.
7. Снять эту иглу и надеть на шприц иглу для инъекции. Перед инъекцией следует постучать по шприцу для высвобождения пузырьков воздуха, затем осторожно надавить на поршень, пока в шприце не останется 4 мл суспензии. Суспензия готова для немедленного введения.
8. Иглу шприца вводят глубоко в ягодичную мышцу. После этого подсасывающим движением поршня проверяют, не попала ли игла в сосуд (если попала, в шприц забрасывается кровь). При появлении крови необходимо повторить процедуру, предварительно заменив иглу на запасную. Препарат вводят плавным движением глубоко в ягодичную мышцу. Суспензию вводят попеременно в разные ягодицы.
9. Вивитрол нельзя вводить в/в и п/к.
10. После введения препарата следует закрыть иглу защитным колпачком, прижав его одной рукой к твердой поверхности и держа в направлении от себя. Использование предохраняющего колпачка предупреждает разбрызгивание жидкости, которая может оставаться на игле после инъекции. Следует выбросить использованные и неиспользованные компоненты упаковки.

Выбор дозы такролимуса должен основываться на клинической оценке реакции отторжения и переносимости, у каждого пациента индивидуально, а также с учетом мониторинга концентрации препарата в крови (ниже приводятся допустимые диапазоны концентраций препарата в крови). В случае развития клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос об изменении иммунодепрессивной терапии.

В большинстве случаев начинать лечение можно с назначения такролимуса внутрь; в случае необходимости допускается растворять содержимое капсулы в воде и вводить через назогастральный зонд.

Обычно препарат назначается в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами в послеоперационном периоде. Доза, такролимуса может меняться в зависимости от выбранного режима лечения.

Суточную дозу для приема внутрь рекомендуется .разделить, на два приема — утром и вечером. Капсулу следует применять сразу после извлечения из блистерной упаковки. Капсулу необходимо проглотить, запивая жидкостью (предпочтительно водой).

Обычно капсулы принимаются натощак или за 1 ч до или через 2-3 ч после еды, что позволяет достичь максимальной абсорбции препарата.

Для подавления реакции отторжения трансплантата иммуносупрессивную терапию следует проводить длительное время, поэтому срок приема препарата не ограничен.

Рекомендуемые режимы дозирования

Трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 010-0.2 мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 ч после завершения операции. Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.01-0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.3 мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Если нет возможности назначить препарат, внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей

В послеоперационном периоде доза препарата обычно понижается. В некоторых случаях допускается отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, и ведение пациента на монотерапии препаратом Такролимус-Тева. Улучшение состояния пациента, после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса, что влечет за собой необходимость коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения трансплантата необходимо применение более высоких доз препарата Такролимус-Тева в сочетании с ГКС и короткими курсами монополиклональных антител. В случае появления признаков токсичности может потребоваться снижение дозы препарата Такролимус-Тева.

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.2-0.3 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начать в течение 24 ч после завершения операции. Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.05
-0.1 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.30 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером). Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.075-0.1 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей

В послеоперационном периоде доза препарата Такролимус-Тева обычно понижается. В некоторых случаях допускается отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии и ведение пациента на монотерапии препаратом Такролимус-тева. Улучшение состояния пациента после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса,
что влечет за собой необходимость коррекции дозы препарата.

Для достижения сходной концентрации препарата в крови детям обычно требуются дозы в пересчете на массу тела в 1.5-2 раза выше, чем для взрослых.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения трансплантата проводится повышение дозы препарата Такролимус-Тева, в сочетании дополнительным назначением глюкокортикостероидной терапии и короткими курсами моно- или поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности дозу препарата необходимо снизить. При переходе на Такролимус-Тева лечение начинается с дозы, рекомендуемой для начальной иммуносупрессии.

Рекомендации по переводу пациентов с циклоспорина на такролимус изложены в разделе Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях.

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Такролимус-Теваможет назначаться на фоне введения моно/поликлональных антител (что позволяет отсрочить терапию препаратом Такролимус-Тева) или при клинически стабильном состоянии пациента без введения моно/поликлональных антител. После введения моно/поликлональных антител рекомендуемая доза препарата составляет 0.075. мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Первая доза препарата должна быть назначена в течение 5 дней после завершения операции, как только состояние пациента стабилизируется. Если нет возможности назначить препарат внутрь, ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то возможно в/в капельное введение препарата в дозе 0.01-0.02 мг/кг/сут в течение 24 ч.

В качестве альтернативной схемы пациентам без симптомов нарушения функции печени, почек такролимус может назначаться внутрь в течение 12 ч после трансплантаций. В этом случае, начальная доза такролимуса составляет 2-4 мг/сут в комбинации с микофенолата мофетилом и глюкокортикостероидами, или в комбинации с сиролимусом и глюкокортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

После трансплантации сердца у детей Такролимус-Тева применяется как в комбинации с индукторами антител, так и без них.

Без назначения индукторов антител рекомендуемая начальная доза такролимуса для в/в капельной инфузии составляет 0.03-0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч,что позволяет достичь концентрации такролимуса в крови 15-25 нг/мл. Если клиническое состояние пациента позволяет ему принимать препараты внутрь рекомендуется перевести пациента на прием такролимуса в капсулах. Начальная доза препарата для приема внутрь составляет 0.3 мг/кг/сут и может назначаться через 8-12 ч после завершения в/в инфузии такролимуса.

После индукции антител рекомендуемая доза препарата Такролимус-Тева составляет 0.10-0.3 мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером).

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей

В послеоперационном периоде доза препарата Такролимус-Тева обычно понижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса, что влечет за собой необходимость проведения коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения трансплантата проводится повышение дозы препарата Такролимус-Тева в сочетании с дополнительным назначением глюкокортикостероидной терапии и короткими, курсами моно- или поликлональных антител.

У взрослых пациентов при переходе на препарат Такролимус-Тева начальная доза составляет 0.15 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером).

У детей при переходе на препарат Такролимус-Рихтер начальная доза составляет 0.20-0.30 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером).

Рекомендации по переводу пациентов с циклоспорина на такролимус изложены в разделе "Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях".

Лечение отторжения, другие трансплантаты

Рекомендуемые дозы при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечника основываются на весьма ограниченных данных проспективных клинических исследований. При трансплантации легких начальная доза препарата Такролимус-Тева составила 0.10-0.15 мг/кг/сут внутрь, при трансплантации поджелудочной железы - 0.2 мг/кг/сут и при трансплантации кишечника - 0.3 мг/кг/сут внутрь.

Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы препарата с тем, чтобы поддерживать концентрацию препарата в крови в рекомендуемом диапазоне.

Пациенты с нарушениями функции почек

Так как фармакокинетика такролимуса не зависит от функции почек, то коррекция дозы в таких случаях не требуется. Однако, учитывая наличие у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию сывороточного креатинина, клиренс креатинина и диурез).

Пожилые

В настоящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы препарата у лиц пожилого возраста.

Перевод пациентов с терапии циклоспорином

При переводе пациентов с циклоспорина на препарат Такролимус-Тева следует соблюдать осторожность. Прием такролимуса можно начинать после определения концентрации циклоспорина в крови и клинической оценки состояния пациента. В случае повышенной концентрации циклоспорина в крови прием препарата Такролимус-Тева следует отложить. На практике лечение такролимусом начинается через 12-24 ч после отмены циклоспорина. Терапию следует начинать с первоначальной пероралыюй дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате
(как у взрослых пациентов, так и у детей). После перевода пациента на такролимус следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови, так как возможно нарушение клиренса циклоспорина.

Рекомендаций по поддержанию необходимой концентрации препарата в цельной крови

Выбор дозы должен основываться на. клинической оценке реакции отторжения и переносимости у каждого пациента индивидуально.

В послеоперационном периоде необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови. При приеме препарата внутрь анализ для определения концентрации такролимуса необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема препарата, непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота контроля концентрации препарата в крови зависит от клинической ситуации. Так как Такролимус-Тева является препаратом с невысоким уровнем клиренса, коррекция режима дозирования может занять несколько дней, когда изменения концентраций препарата в крови станут очевидными. В раннем посттрансплантационном периоде концентрации препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю. Кроме того, концентрации такролимуса в крови необходимо контролировать после коррекции дозы препарата, изменения режима иммуносупрессивиой терапии или после комбинированного приема с препаратами, способными оказать влияние на концентрацию такролимуса в крови.

Результаты клинических исследований позволяют предположить, что большинство пациентов могут успешно проходить лечение, если концентрация такролимуса поддерживается на уровне ниже 20 иг/мл. При оценке результатов анализа важно учитывать клиническое состояние пациента. В клинической практике в раннем посттрансплантационном периоде концентрация препарата в цельной крови колебались в пределах от 5 до 20 нг/мл у пациентов после трансплантации печени и от 10 до 20 нг/мл у пациентов после трансплантации почек и сердца. Впоследствии во время курса поддерживающей терапии концентрация препарата в крови обычно составляет 5-15 нг/мл после любой из указанных операций (трансплантация печени, почек и сердца).

• пациенты, принимающие наркотические анальгетики;
• прием опиоидов на фоне лечения препаратом;
• состояние острой отмены опиоидов (опиоидный абстинентный синдром);
• пациенты, не прошедшие провокационную пробу налоксоном или имеющим положительный результат анализа на наличие опиоидов в моче;
• тяжелые нарушения функции печени (включая острый гепатит и печеночную недостаточность);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата и растворителя.

Для системного и наружного применения: беременность; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к такролимусу.

Для наружного применения: генетические дефекты эпидермального барьера, такие как синдром Нетертона; ламеллярный ихтиоз; кожные проявления реакции "трансплантат против хозяина"; генерализованная эритродермия (в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса); детский и подростковый возраст до 16 лет (в зависимости от применяемой лекарственной формы).

В клинических исследованиях длительностью до 6 месяцев 9% пациентов с алкогольной зависимостью, которых лечили Вивитролом, прекратили лечение из-за возникновения побочных эффектов. В группе пациентов, которым вводили плацебо, лечение из-за побочных явлений прекратили 7% пациентов. Наиболее частые причины отказа от лечения Вивитролом были реакции в месте введения (3%), тошнота (2%), беременность (1%), головная боль (1%) и суицидальное поведение (0.3%). В группе больных, получающих инъекции плацебо, лечение прекратил только 1% пациентов по причине возникновения реакций в месте введения.

В клинических исследованиях длительностью до 6 месяцев 2% пациентов с опиоидной зависимостью, которых лечили Вивитролом, прекратили лечение из-за возникновения побочных эффектов. В группе пациентов, которым вводили плацебо, лечение из-за побочных явлений прекратили 2% пациентов.

Ниже перечислены побочные явления у пациентов с алкогольной зависимостью, встречающиеся в ходе клинических исследований в более чем 5% случаев (частые), степень выраженности этих побочных явлений характеризовалась как легкая и умеренная.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, частые позывы к дефекации, желудочно-кишечное расстройство, частый жидкий стул, боль в животе, дискомфорт в желудке, сухость во рту, анорексия, снижение аппетита, нарушение аппетита.

Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних отделов дыхательных путей, ларингит, синусит, фарингит (в т.ч. стрептококковый), назофарингит.

Со стороны костно-мышечной системы: артрит, боль в суставах, скованность суставов, боль в спине, боль в конечностях, спазм мышц, подергивание мышц, скованность мышц.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, папулезные высыпания, потница.

Со стороны нервной системы: головная боль, мигрень, головокружение, обморок, сонливость, тревога, седативное состояние.

Общие реакции: кровоизлияния, астения, летаргия, вялость.

Местные реакции: боль, болезненность, уплотнение, припухлость, зуд.

Побочные явления у пациентов с опиоидной зависимостью были, в основном такими же, как и у пациентов с алкогольной зависимостью.

Ниже перечислены побочные явления у пациентов с опиоидной зависимостью, встречающиеся в ходе клинических исследований в более 2% случаев (частые), степень выраженности этих побочных явлений характеризовалась как легкая и умеренная.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит, грипп.

Со стороны нервной системы: бессонница, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД.

Общие расстройства и реакции в месте введения: боль.

Со стороны ЖКТ: зубная боль.

Со стороны лабораторных показателей: увеличение активности АЛТ, АСТ, ГГТ.

Побочные реакции, выявленные в ходе предрегистрационных исследований препарата

Со стороны пищеварительной системы: извращение вкуса, увеличение аппетита, рефлюкс-эзофагит, запор, метеоризм, геморрой, колит, желудочно-кишечное кровотечение, паралитическая непроходимость кишечника, параректальный абсцесс, гастроэнтерит, абсцесс зуба, дискомфорт в животе, острый панкреатит, холелитиаз, увеличение активности АЛТ и АСТ, острый холецистит.

Психические расстройства: раздражительность, нарушение сна, синдром отмены алкоголя, ажитация, эйфория, делирий.

Со стороны нервной системы: нарушение внимания, мигрень, снижение умственной деятельности, судороги, ишемический инсульт, аневризмы мозговых артерий, парестезия.

Со стороны органов чувств: нечеткое зрение, конъюнктивит.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в конечностях, спазм мышц, скованность в суставах, миалгия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: усиленное потоотделение, в т.ч. ночью, зуд.

Со стороны дыхательной системы: боль в горле, одышка, заложенность носа, обструктивный бронхит, бронхит, пневмония, ларингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны обмена веществ: тепловой удар, обезвоживание, гиперхолестеринемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: приливы, тромбоз глубоких вен, легочный тромбоз, учащенное сердцебиение, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность, атеросклероз коронарных артерий.

Со стороны системы кроветворения: лимфаденопатия, в т.ч. воспаление шейных лимфатических узлов, повышение содержания лейкоцитов в крови.

Аллергические реакции: сезонная аллергия, реакции гиперчувствительности, в т.ч. ангионевротический отек и крапивница.

Со стороны иммунной системы: прогрессирование ВИЧ-инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Со стороны мочевыделительной системы: самопроизвольный аборт, снижение либидо, инфекции мочевыводящих путей.

Общие реакции: повышение температуры, летаргия, боль в груди, стесненность в груди, увеличение или уменьшение массы тела, дрожь, озноб, отек лица.

Многие из перечисленных ниже побочных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы препарата. При применении препарата внутрь частота развития побочных реакций ниже, чем при в/в введении. Побочные реакции приведены в нисходящем порядке по частоте встречаемости: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000, включая единичные случаи).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - ишемическая болезнь сердца, тахикардия, тромбоэмболические ишемические проявления, кровотечения, периферические сосудистые нарушения, снижение тонуса сосудов; нечасто - нарушения ритма сердца и проводимости, остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия миокарда желудочков, сердцебиение, отклонения в параметрах ЭКГ, дефицит пульса, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок; редко - выпот в полость перикарда; очень редко - отклонения при эхокардиографии.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, патология эритроцитов; нечасто - коагулопатия, отклонения от нормы показателей свертывающей системы крови, панцитопения, нейтропения; редко - тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, боль в животе, диспепсия, ощущение дискомфорта в животе, запор, метеоризм, вздутие живота, жидкий стул; нечасто - кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко - субилеус, псевдокиста поджелудочной железы.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - нарушения активности ферментов печени, холестаз и желтуха, нарушение целостности гепатоцитов и гепатит, холангит; редко - тромбоз печеночной артерии, тромбоз вен печени; очень редко - печеночная недостаточность, стеноз желчного протока.

Инфекции и инвазии: у пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусной, бактериальной, грибковой или протозойной этиологии). Также возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний, генерализация или локализация инфекционного процесса.

Доброкачественные, злокачественные и неклассифицированные новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, входят в группу повышенного риска развития злокачественных новообразований. На фоне применения такролимуса сообщалось о развитии доброкачественных и злокачественных опухолей, включая развитие вирус Эшптейна-Барр - ассоциированных (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Аллергические реакции: у пациентов, получающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы: редко - гирсутизм.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперуремия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения водно-электролитного баланса; нечасто - дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Психические нарушения: очень часто - бессонница; часто - возбуждение, спутанность сознания и нарушение ориентации, депрессия, нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, расстройства психики; нечасто - психопатия.

Со стороны ЦНС: очень часто - тремор, головная боль; часто - эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезия и дизестезия, периферическая невропатия, головокружение, нарушения письма, нарушения со стороны нервной системы; нечасто - кома, кровоизлияния в мозг, инсульты, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи, амнезия; редко - гипертония; очень редко - миастения.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто - катаракта; редко - слепота.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - шум в ушах; нечасто - снижение слуха; редко - нейросенсорная глухота; очень редко - нарушения слуха.

Со стороны органов дыхания: часто - одышка, диффузные паренхиматозные заболевания легких, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто - дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - зуд, сыпь, алопеция, акне, повышенная потливость; нечасто - дерматит, фотосенсибилизация; редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - заболевания суставов.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, гемолитико-уремический синдром; очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны половой системы: нечасто - дисменорея и маточные кровотечения.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - астения, лихорадка, отек, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение массы тела, нарушение температурной чувствительности; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобные состояния, колебания температуры, чувство давления за грудиной, чувство страха, тревоги, дискомфорт, повышение активности ЛДГ (ЛДГ) крови, снижение массы тела; редко - жажда, падения, стеснение при дыхании, уменьшение двигательной активности, язвы; очень редко - гипертрофия жировой ткани.

Травмы, отравления и осложнения медицинских манипуляций: часто - первичная дисфункция трансплантата.

Антагонист опиоидных рецепторов с наибольшим сродством к опиоидным мю-рецепторам. Помимо блокады опиоидных рецепторов, препарат не обладает другой фармакологической активностью. Применение препарата по неизвестным причинам может вызывать сужение зрачка. Применение Вивитрола не сопровождается развитием толерантности или психической и физиологической зависимости. У пациентов с физической опиоидной зависимостью введение препарата вызывает симптомы отмены.

Нейробиологические механизмы, ответственные за снижение потребления алкоголя, наблюдаемые у лечащихся налтрексоном пациентов с алкогольной зависимостью, ясны не в полной мере, но предполагается, что механизм действия затрагивает эндогенную опиоидную систему.

Налтрексон блокирует действие опиоидов, конкурентно связываясь с опиоидными рецепторами. Блокада действия налтрексона может быть устранена введением высоких доз опиоидов, что может привести к повышению высвобождения гистамина с характерной клинической картиной. Связывание с опиоидными рецепторами может блокировать эффекты эндогенных опиоидных пептидов.

Вивитрол не является средством аверсивной терапии и не вызывает дисульфирамоподобную реакцию при приеме опиатов или алкоголя.

Иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12 - такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус – высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Всасывание

Вивитрол представляет собой препарат пролонгированного действия, предназначенный для в/м инъекций каждые 4 недели или 1 раз/мес.

После в/м введения изменение концентрации налтрексона в плазме крови характеризуется начальным пиком с максимумом примерно через 2 ч после введения и вторым пиком через 2-3 дня. Начиная приблизительно с 14-го дня после введения препарата, его концентрация в плазме постепенно снижается, но измеримая концентрация сохраняется более 1 месяца.

С_max и AUC налтрексона и его основного метаболита – 6-бета-налтрексола – в плазме крови пропорциональны введенной дозе Вивитрола. Общая экспозиция налтрексона после однократного введения 380 мг Вивитрола в 3-4 раза выше по сравнению с его приемом внутрь в количестве 50 мг в течение 28 дней. После первой инъекции C_ss достигается к концу междозового интервала. После повторного введения Вивитрола наблюдается минимальная кумуляция (меньше 15%) налтрексона или 6-бета налтрексола.

Распределение

Налтрексон слабо связывается с белками плазмы крови in vitro (21%).

Метаболизм

Налтрексон подвергается активному метаболизму в организме. Основной метаболит – 6-бета-налтрексол – образуется цитозольным ферментом дигидродиолдегидрогеназой. Изоферменты системы цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме препарата. Другими метаболитами являются 2-гидрокси-3-метокси-6-бета-налтрексол и 2-гидрокси-3-метокси-налтрексон. Налтрексон и его метаболиты образуют конъюгаты с глюкуроновой кислотой.

При в/м введении Вивитрола по сравнению с пероральным образуется значительно меньше 6-бета-налтрексола, что вызвано сниженным пресистемным метаболизмом в печени.

Выведение

Налтрексон и его метаболиты выводятся в основном с мочой, причем в неизмененном виде выводится минимальное количество препарата.

T_1/2 налтрексона составляет 5-10 дней и зависит от степени деградации полимера. T_1/2 6-бета-налтрексола составляет 5-10 дней.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика Вивитрола не изменяется у пациентов с легким или умеренно выраженным нарушением функции печени (классы A и B по шкале Чайлд-Пью). Таким больным коррекция дозы не требуется. У больных с тяжелым нарушением функции печени фармакокинетика Вивитрола не изучалась.

Результаты фармакокинетических анализов указывают, что легкая почечная недостаточность (КК 50-80 мл/мин) почти не влияет на фармакокинетику Вивитрола и необходимость в коррекции дозы препарата отсутствует. У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени фармакокинетика Вивитрола не изучалась.

Исследование, проведенное с участием здоровых пациентов обоего пола (18 женщин и 18 мужчин), показало, что пол пациентов не влияет на фармакокинетику Вивитрола.

Фармакокинетика Вивитрола не изучалась у пожилых пациентов, детей и представителей разных рас.

Всасывание

Абсорбируется из ЖКТ. TCmax - 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода. Средняя биодоступность - 20-25%. В большинстве случаев после приема препарат внутрь (0.3 мг/кг/сут) после трансплантации печени C_ss достигается в течение 3 дней.

Скорость и степень абсорбции такролимуса выше при приеме препарата натощак. При одновременном применении препарата с пищей отмечено снижение скорости и степени абсорбции, которое более выражено после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Влияние пищи, богатой углеводами менее выражено.

Прием пищи с умеренным содержанием жиров снижает скорость и степень абсорбции.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса снижалась при приеме внутрь после еды (34% калорий). Кроме того, было отмечено уменьшение AUC (27%) и C_max (50%) и ТC_max (173%) в цельной крови.

У пациентов с трансплантатом почек в стабильном состоянии влияние приема пищи на биодоступность препарата было менее выражено. Отмечалось уменьшение AUC (2-12%) и C_max (15-38%) и увеличение ТC_max (38-80%) в цельной крови.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

Выявлена сильная корреляция между AUC и минимальными концентрациями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с чем контроль концентрации такролимуса в крови может служить для объективной оценки его системного действия.

Распределение и выведение

В организме человека распределение такролимуса после в/в введения препарата имеет двухфазный характер. Препарат в значительной степени связывается с эритроцитами, поэтому коэффициент распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет примерно 20:1. В плазме крови такролимус хорошо связывается с белками (> 98.8%), главным образом с сывороточным альбумином и альфа1-гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный V_d на основе концентрации в плазме крови, составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы), а в цельной крови - 47.6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, рассчитанный на основании концентрации препарата в цельной крови, составил 2.25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почек и сердца значения этого параметра составили 4.1 л/ч, 6.7 л/ч и 3.9 л/ч, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в два раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени. Более высокий клиренс, наблюдаемый после трансплантации, вероятно обусловлен такими факторами, как низкий гематокрит и гипопротеинемия, что приводит к увеличению свободной фракции такролимуса, или же усилением метаболизма на фоне высоких доз глюкокортикостероидов.

T_1/2 такролимуса продолжительный и изменчивый. У здоровых добровольцев среднее значение T_1/2 из цельной крови составляет примерно 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени T_1/2 составляет в среднем 11.7 ч и 12.4 ч, соответственно, по сравнению с 15.6 ч у взрослых пациентов с трансплнтатом почки.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при участии печеночного микросомального цитохрома Р450-3А4 (изоэнзима CYP3A4). Кроме того, метаболизм такролимуса происходит в стенке кишечника. Выявлено несколько метаболитов препарата, среди которых только один обладает существенной иммуносупрессивной активностью в условиях in vitro эквивалентной такролимусу. Другие метаболиты обладают весьма слабой иммуносупрессивной активностью. В системном кровотоке в низких концентрациях определяется только один неактивный метаболит.
Следовательно, метаболиты не играют роли в формировании фармакологической активности такролимуса.

Выведение

После в/в введения и приема внутрь такролимуса, меченного ¹⁴С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводится через кишечник. Примерно 2% выводится почками. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и кале, следовательно, такролимус практически полностью метаболизируется до выведения из организма. Основным путем элиминации является желчь.

Воздействие Вивитрола на беременных женщин не изучено. Назначать Вивитрол при беременности следует только в том случае, если потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для плода.

При пероральном приеме налтрексона было отмечено выделение налтрексона и 6-бета налтрексола с грудным молоком. Из-за потенциальной канцерогенности и вероятности возникновения у грудных детей серьезных побочных явлений, следует прекратить лечение препаратом Вивитрол во время грудного вскармливания или прекратить грудное вскармливание, в зависимости от степени важности терапии для матери.

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что препарат может проникать через плаценту. Безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать его беременным, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения для матери оправдывает потенциальный риск для плода. При применении препарата in utero следует контролировать состояние новорожденного для выявления возможных побочных эффектов такролимуса (в частности, нефротоксичность). Существует риск преждевременных родов (<37 недель), развитие гиперкалиемии у новорожденного, которая, тем не менее, самопроизвольно корригируется.

Данные клинических исследований показали, что такролимус экскретируется с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание, поскольку нельзя исключить нежелательное воздействие препарата на организм ребенка.

Во избежание развития синдрома острой отмены у пациентов с опиоидной зависимостью и предупреждения обострения уже существующего пациенты должны прекратить прием опиоидов по меньшей мере за 7-10 дней до начала лечения Вивитролом.

Поскольку отсутствие опиоидов в моче часто недостаточно для подтверждения отсутствия опиоидов в организме, при наличии риска развития синдрома отмены перед применением Вивитрола следует провести провокационную пробу с налоксоном.

Устранение блокады Вивитрола

В экстренной ситуации в случае с пациентами, получающими лечение Вивитролом, предполагаемым способом снятия боли является регионарная анальгезия или применение ненаркотических анальгетиков.

В случае, если пациентам требуется применение наркотических анальгетиков для анестезии или анальгезии, такие пациенты должны находиться под длительным медицинским наблюдением.

Терапия наркотическими анальгетиками должна проводиться специально обученным персоналом во избежание проблем с дыханием, способных проводить искусственную вентиляцию легких в случае возникновения осложнений.

Независимо от средства, выбранного для устранения действия налтрексона, пациент должен находиться под постоянным наблюдением квалифицированного медицинского персонала в специально оборудованном отделении реанимации.

Депрессия и суицидальное поведение

Следует внимательно следить за появлением признаков депрессии или суицидальных мыслей у пациентов с алкогольной и/или опиоидной зависимостью, в том числе пациентов, получающих лечение Вивитролом. Членов семей и ухаживающих за пациентами людей следует предупредить о необходимости внимательно следить за возникновением симптомов депрессии или суицидального поведения и немедленно сообщать о возникновении таких симптомов лечащему врачу.

Алкогольная зависимость

Во время контролируемых клинических исследований Вивитрола суицидальное поведение (суицидальные мысли, попытки самоубийства, совершенные самоубийства) наблюдалось нечасто, однако встречалось в группе пациентов, получающих лечение Вивитролом чаще, чем в группе пациентов, получающих плацебо (1% против 0). В некоторых случаях суицидальные мысли и поведение были зафиксированы у пациента после завершения исследования, но были последствием депрессии, развившейся во время лечения препаратом. Имело место два совершенных самоубийства, в обоих случаях пациенты лечились Вивитролом.

Прекращение приема препарата, связанное с проявлением депрессии, чаще происходило в группе пациентов, принимающих Вивитрол (1%), чем в группе плацебо (0).

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании неблагоприятные явления, связанные с депрессией, наблюдались у 10% пациентов, получающих лечение Вивитролом в дозе 380 мг, а в группе пациентов, получающих инъекции плацебо – у 5%.

Опиоидная зависимость

Во время исследований безопасности препарата Вивитрол побочные явления суицидальной направленности (угнетенное настроение, суицидальные мысли, попытки самоубийства) были отмечены у 5% пациентов с опиоидной зависимостью, получавших Вивитрол и у 10% пациентов, получающих пероральный налтрексон.

В ходе 24-недельного плацебо-контролируемого исследования такие неблагоприятные явления, как угнетенное настроение или суицидальные мысли не были выявлены ни в группе пациентов, получающих лечение Вивитролом в дозе 380 мг, ни в группе пациентов, получающих инъекции плацебо.

Реакции в месте инъекции

Инъекции Вивитрола могут сопровождаться болью, болезненностью, уплотнением, припухлостью, эритемой и зудом. Однако в некоторых случаях реакции в месте инъекции могут быть очень сильными. Во время клинических исследований у одного пациента образовалось уплотнение, которое спустя 4 недели после инъекции продолжало увеличиваться с последующим развитием некроза, для удаления которого потребовалось хирургическое вмешательство. В ходе пострегистрационных наблюдений были отмечены другие случаи реакций в месте инъекции, включающие уплотнение, воспаление подкожной клетчатки, гематому, абсцесс, стерильный абсцесс и некроз, для устранения некоторых из них потребовалось хирургическое вмешательство. В некоторых случаях, в основном у женщин, в месте введения образовались рубцы. Вивитрол предназначен для инъекции в ягодичную мышцу, случайное подкожное введение препарата может увеличить вероятность возникновения серьезных побочных реакций в месте введения. Игла для инъекции, входящая в состав упаковки, разработана специально для введения препарата Вивитрол и ни в коем случае не должна заменяться какой-либо другой иглой. В некоторых случаях из-за особенностей телосложения длина иглы может оказаться недостаточной для проведения внутримышечной инъекции. Поэтому врач, перед тем как сделать инъекцию, должен убедиться, что игла подходит его пациенту. В случае, если игла не подходит, следует назначить другое лечение. Пациентов следует предупреждать о необходимости информировать лечащего врача о возникновении любой реакции в месте инъекции препарата. В случае возникновения признаков абсцесса, воспаления подкожной клетчатки, некроза или значительной припухлости, следует принять решение о целесообразности хирургического вмешательства.

Отмена алкоголя

Применение Вивитрола не только не исключает, но и не снижает проявление симптомов, связанных с отменой приема алкоголя.

Окклюзия сетчатки

Окклюзия артерии сетчатки после инъекции другого лекарственного средства, содержащего сополимер молочной и гликолевой кислоты, в пострегистрационных исследованиях встречалась очень редко и имела место при наличии аномального артериовенозного анастомоза. Во время клинических и пострегистрационных исследований Вивитрола не было отмечено ни одного случая непроходимости артерии сетчатки. Вивитрол необходимо вводить только в ягодичную мышцу, избегая попадания в кровеносный сосуд.

Гепатотоксичность

Прием чрезмерных доз налтрексона может привести к гепатоцеллюлярным нарушениям.

Налтрексон противопоказан при острых гепатитах и печеночной недостаточности. Назначение Вивитрола пациентам с острыми заболеваниями печени должно быть тщательно продумано и обосновано, принимая во внимание риск возникновения нарушений функции печени. Соотношение между безопасной дозой налтрексона и дозой, вызывающей нарушения в печени, < 5.

При применении в рекомендованных дозах Вивитрол не является гепатотоксичным.

Пациентов следует предупредить о риске возникновения нарушений печени и советовать обращаться за медицинской помощью в случае возникновения симптомов гепатита. При возникновении таких симптомов лечение Вивитролом должно быть прекращено.

Эозинофильная пневмония

В ходе клинических исследований был диагностирован один случай возникновения и один случай подозрения на эозинофильную пневмонию. В обоих случаях больным потребовалась госпитализация, лечение проводилось с помощью антибиотиков и ГКС.

Следует учитывать возможность развития эозинофильной пневмонии у больного, получающего Вивитрол, и советовать пациентам при появлении таких симптомов, как прогрессирующая одышка и гипоксия, немедленно обращаться за медицинской помощью.

Врачам следует учитывать возможность развития эозинофильной пневмонии у пациентов, резистентных к антибиотикам.

Реакции гиперчувствительности

При приеме препарата Вивитрол могут развиваться такие побочные явления, как крапивница, ангионевротический отек, анафилаксия. Пациентов следует предупредить, что в случае развития реакций гиперчувствительности следует немедленно обратиться к врачу и прекратить дальнейшее лечение препаратом.

Передозировка опиоидов после попытки преодолеть их блокаду

После опиоидной детоксикации у пациентов обычно снижена толерантность к опиоидам. Вивитрол блокирует эффекты экзогенных опиоидов в течение 28 дней, однако известны случаи смертельной передозировки опиоидами у пациентов, которые принимали опиоиды перед введением новой дозы Вивитрола или в случае пропуска следующей инъекции Вивитрола.

Пациенты, прошедшие лечение Вивитролом, могут быть чувствительны к меньшим дозам опиоидов, чем до лечения. Это может вызвать потенциально опасную для жизни опиоидную интоксикацию (дыхательную недостаточность или остановку дыхания, коллапс и т.д.). Следует предупредить пациентов о том, что после прекращения лечения Вивитролом они могут оказаться чувствительными к более низким дозам опиоидов. Важно помнить о снижении толерантности к опиоидам в конце интервала дозирования, то есть примерно через месяц после инъекции препарата и в случае пропуска следующей инъекции. Пациентов и членов их семей следует предупредить о повышенной чувствительности к опиоидам и о риске передозировки опиоидами.

Несмотря на то что Вивитрол является сильным антагонистом опиоидных рецепторов с длительным фармакологическим эффектом, вызванную им блокаду можно преодолеть. Пациенты, пытающиеся преодолеть эту блокаду введением больших доз экзогенных опиоидов, рискуют получить смертельную дозу опиоидов и подвергнуть свою жизнь опасности. Концентрация опиоидов в плазме сразу после их приема может быть достаточна для преодоления конкурентной блокады опиоидных рецепторов, и как следствие у пациента может мгновенно развиться угрожающая жизни опиоидная интоксикация, проявляющаяся угнетением дыхания, коллапсом. Пациенты должны осознавать всю серьезность последствий попытки преодолеть блокаду опиоидных рецепторов.

Влияние препарата на лабораторные показатели крови

У пациентов, получающих лечение Вивитролом, было отмечено повышение содержания эозинофилов в крови, однако после нескольких месяцев лечения содержание эозинофилов нормализовалось.

У пациентов, получающих высокие дозы препарата, наблюдалось снижение содержания тромбоцитов в среднем на 17.8 × 10³/мкл. Однако в ходе рандомизированных контролируемых исследований влияние Вивитрола на увеличение кровотечений не доказано.

У пациентов с опиоидной зависимостью, получавших лечение препаратом в течение 24 недель, наблюдалось снижение содержания тромбоцитов в среднем на 62.8 × 10³/мкл. У пациентов, в группе плацебо содержание тромбоцитов снижалось в среднем на 39.9 × 10³/мкл. Однако в ходе рандомизированных контролируемых исследований влияние Вивитрола на увеличение кровотечений не доказано.

Повышение активности АСТ в крови на фоне лечения Вивитролом было таким же, как при лечении пероральным налтрексоном и составляло 1.5 % по сравнению с 0.9 % в группе пациентов, получающих плацебо.

В клинических исследованиях длительностью до 6 месяцев с участием пациентов с опиоидной зависимостью 89% пациентов был поставлен диагноз гепатит С, 41% пациентов - ВИЧ-инфекция. В исследовании часто наблюдалось увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ГГТ). Эти побочные явления чаще наблюдались в группе пациентов, получающих лечение Вивитролом 380 мг, чем в группе пациентов, получающих плацебо. Пациентов, с активностью АЛТ или АСТ, превышающей ВГН более чем в 3 раза, не включали в исследование. У пациентов, получавших лечение Вивитролом, повышение активности трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН и требующее немедленного лечения, наблюдалось чаще, чем у пациентов, получающих плацебо. Такое увеличение активности ферментов наблюдалось у 20% пациентов, получавших лечение Вивитролом, по сравнению с 13% пациентов в группе плацебо. Повышение активности АСТ более чем в три раза по сравнению с ВГН также чаще наблюдалось в группе пациентов, получавших лечение Вивитролом (14%), по сравнению с пациентами в группе плацебо (11%).

У пациентов с опиоидной зависимостью, получавших лечение Вивитролом, активность АЛТ повышалась в среднем на 61 МЕ/л, у пациентов в группе плацебо - в среднем на 48 МЕ/л.

У пациентов с опиоидной зависимостью, получавших лечение Вивитролом, активность АСТ повышалась в среднем на 40 МЕ/л, у пациентов в группе плацебо - в среднем на 31 МЕ/л.

В ходе клинических исследований у пациентов, получающих Вивитрол, наблюдалось повышение активности КФК, как правило, в 1-2 раза по сравнению с ВГН. Сходное повышение активности КФК наблюдается также при лечении пероральным налтрексоном. Однако известны случаи 4-кратного и даже 35-кратного повышения активности этого фермента в группе пациентов, получающих пероральный налтрексон и Вивитрол, соответственно.

У 39% пациентов с опиоидной зависимостью, получавших лечение Вивитролом, наблюдалось повышение активности КФК выше нормальных значений, в группе пациентов, получавших плацебо, повышение активности КФК наблюдалось у 32% пациентов.

В некоторых случаях у пациентов, получавших плацебо, активность КФК повышалась в 41.8 раз по сравнению с ВГН; в группе пациентов, получавших лечение Вивитролом, известны случаи повышения активности КФК в 22.1 раз по сравнению с ВГН.

При проведении некоторых иммуноферментных анализов мочи возможно появление ложноположительных результатов на ряд препаратов, в особенности на опиоиды. Дополнительная информация приводится в инструкциях по проведению конкретных анализов.

Пациенты пожилого возраста

В клинические испытания Вивитрола было включено недостаточное количество пациентов старше 65 лет, чтобы сравнить эффект от лечения у пожилых пациентов и у более молодых больных.

Использование в педиатрии

Данные о безопасности и эффективности применения препарата у детей отсутствуют.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В ходе лечения препаратом Вивитрол может возникать головокружение. В случае возникновения головокружения следует воздержаться от управления транспортом, а также от работы с техникой.

.В раннем послеоперационном периоде необходимо контролировать следующие показатели: АД, ЭКГ; неврологический и офтальмологический статус, содержание глюкозы в крови натощак, электролиты (в частности, калий), функцию печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели свертывающей системы и определение белков плазмы крови. В случае выявления клинически значимых изменений следует рассмотреть вопрос об' изменении режима, приема иммуносупрессивных препаратов.

Следует избегать совместного приема препарата Такролимус-Тева с растительными препаратами, в частности, с препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), так как существует высокий, риск развития перекрестного взаимодействия, что может привести к снижению концентрации такролимуса в крови и снижению эффективности препарата.

Так как концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться при развитии диареи, то в этом случае необходимо более тщательное наблюдение за концентрацией такролимуса.

Следует избегать одновременного назначения циклоспорина и такролимуса, а также следует соблюдать осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.

Имеются единичные сообщения о развитии гипертрофии желудочков и межжелудочковой перегородки, регистрируемые как кардиомиопатия. В большинстве случаев эти явления, были обратимы и наблюдались, в основном, у детей с концентрацией такролимуса в крови значительно превышающей рекомендованный уровень.

К другим факторам риска относятся следующие: наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы в анамнезе, прием ГКС, артериальная гипертензия, почечная или печеночная недостаточность, инфекционные заболевания, гиперволемия и отеки. Таким образом, в группу риска входят дети и пациенты, длительное время получающие иммуносупрессивную терапию в высоких дозах. За такими пациентами следует тщательно наблюдать; регулярно проводить УЗИ сердца, ЭКГ как до, так и после трансплантации. В случае развития и выявления изменений следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Такролимус-Тева или о переходе на другой иммуносупрессивный препарат.

Такролимус-Тева способен удлинять интервал QT, но обладает слабым потенциалом в развитии двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (torsade de рointes). При назначении препарата пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT следует соблюдать осторожность.

У пациентов, принимавших таролимус, отмечалось развитие лимфопролиферативных заболеваний, связанное с вирусом Эпштейна-Барр (EBV). Пациентам, принимающим препарат Такролимус-Тева, не следует назначать антилимфоцитарные препараты. У детей младшего возраста (до двух лет), EBV-VCA-отрицательны детей наблюдалось повышение риска развития лимфопролиферативных заболеваний. Следовательно, пациентам данной группы до начала приема препарата Такролимус-Тева следует проводить серодиагностику на EBV-VCA. Во время лечения рекомендуется выполнять ПЦР диагностику EBV. Положительная полимеразная цепная реакция (ПЦР) может сохраняться в течение нескольких месяцев и сама по себе не указывает на наличие лимфопролиферативного заболевания или лимфомы.

Как и в случае с другими иммуносупрессивными препаратами из-за высокого риска развития злокачественных новообразований кожи, следует ограничить контакт пациента с источниками УФ излучения и солнечным светом: рекомендуется носить одежду с длинными рукавами, солнцезащитные очки и головные уборы.

Как и в случае с другими иммуносупрессивными препаратами риск развития вторичного рака не определен.

У пациентов с недостаточностью лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией препарат следует применять с осторожностью (в лекарственной форме препарата содержится лактоза).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, которые усиливаются при совместном приеме с алкоголем.

Взаимодействие Вивитрола с другими препаратами не изучено.

Налтрексон является антагонистом опиод-содержащих лекарственных средств (например, препаратов от кашля, простуды, противодиарейных препаратов и опиодных анальгетиков).

Поскольку налтрексон не является субстратом ферментов системы цитохрома, индукторы или ингибиторы этих ферментов вряд ли повлияют на клиренс Вивитрола. Исследований для оценки клинической значимости влияния других препаратов на метаболизм Вивитрола проведено не было, поэтому следует соблюдать осторожность и оценивать возможный риск и потенциальную пользу при назначении Вивитрола совместно с другими препаратами.

Показатели безопасности применения Вивитрола совместно с антидепрессантами и без них одинаковы.

Метаболическое взаимодействие

Метаболизм такролимуса происходит в печени при участии изофермента CYP3A4. Кроме того, имеются признаки наличия, метаболизма в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Сочетанное применение с лекарственными или растительными препаратами, ингибирующими или индуцирующими изофермент CYP3A4 может влиять на метаболизм такролимуса, что приводит к повышению или снижению его концентрации в крови. Поэтому, при назначении такролимуса с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 зависимыми путями, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и корректировать его дозу для поддержания необходимого клинического действия препарата.

Ингибиторы метаболизма

Нижеуказанные вещества повышали концентрацию такролимуса в крови.

Выраженное взаимодействие было отмечено с противогрибковыми препаратами: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол; антибиотиками группы макролидов: эритромицин; или ингибиторами ВИЧ протеазы (ритонавир). Комбинированное назначение указанных препаратов может потребовать снижения дозы такролимуса практически у всех пациентов.

Менее выраженное взаимодействие было отмечено со следующими препаратами: клотримазол, кларитромицин, джозамицин; нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, даназол, этинилэстрадиол, омепразол и нефазодон.

В условиях in vitro следующие препараты проявили выраженное ингибирующее влияние на метаболизм такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапзон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, квинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Грейпфрутовый сок повышает концентрацию такролимуса в крови, поэтому употреблять его в сочетании с приемом такролимуса не следует.

Индукторы метаболизма

Нижеуказанные вещества снижали концентрацию такролимуса в крови. Выраженное взаимодействие было отмечено со следующими препаратами: рифампицин, фенитоин или экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), на фоне которых может потребоваться повышение дозы такролимуса практически у всех пациентов. Клинически выраженное взаимодействие отмечено с фенобарбиталом. Было показано, что поддерживающие дозы глюкокортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые в связи с реакцией отторжения трансплантата способны повышать концентрацию такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных препаратов

Известно, что такролимус ингибирует изофермент CYP3A4, поэтому комбинированное назначение его с препаратами, чей метаболизм протекает при участии изофермента CYP3A4, может изменять метаболизм этих лекарственных средств. Период полувыведения циклоспорина на фоне приема такролимуса удлиняется. Кроме того, возможно развитие синергических/аддитивных нефротоксических эффектов. По этой причине одновременное назначение циклоспорина и такролимуса противопоказано, а при переводе пациентов с циклоспорина на такролимус следует соблюдать осторожность.
Было показано, что такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.

Так как такролимус способен снижать клиренс стероидных контрацептивов, что повышает экспозицию гормонов, то следует уделить особое внимание решению вопроса о мерах контрацепции во время лечения

Сведения о взаимодействии между такролимусом и статинами весьма ограничены.

Доступные данные свидетельствуют о том, что такролимус не оказывает практически никакого влияния на фармакокинетику статинов.

Результаты исследований на животных показали, что такролимус способен снижать клиренс и повышать период полувыведения фенобарбитала и антипирина.

Другие виды взаимодействия, которые приводят к клинически выраженным эффектам

Комбинированное применение такролимуса с нефротоксическими или нейротоксическими препаратами может способствовать усилению токсических свойств лекарственных препаратов (аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфометоксазол+триметоприм, НПВП, ганцикловир или ацикловир).

Усиление нефротоксичности отмечалось после назначения амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Так как прием такролимуса может приводить к развитию или усугублению гиперкалиемии, следует избегать назначения калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Иммуносупрессивные препараты способны оказывать негативное влияние на эффективность вакцинации. Следует избегать назначения живых вакцин.

Связывание с белками плазмы крови

Такролимус в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Возможно конкурентное взаимодействие с препаратами, обладающими высокой аффинностью к белкам плазмы (НПВП, пероральные антикоагулянты или гипогликемические средства).

Данные о передозировке очень ограничены. Однократные дозы 784 мг вводили 5 здоровым добровольцам. У них не было отмечено никаких серьезных побочных явлений. Наиболее распространенными побочными явлениями были реакции в месте инъекции, тошнота, боль в животе, сонливость и головокружение. Значительного повышения количества печеночных ферментов не отмечалось.

В случае передозировки следует проводить соответствующее поддерживающее лечение.

Данные по передозировке такролимуса весьма ограничены. Имеются лишь единичные сообщения о случайной передозировке препарата, при этом отмечались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота и рвота, инфекционные осложнения, крапивница, летаргия, повышение содержания азота мочевины крови и креатинина, а также повышение активности АЛТ.

Специфического антидота к препарату Такролимус-Тева не существует. В случае передозировки назначается общая поддерживающая и симптоматическая терапия. Учитывая высокий молекулярный вес, плохую растворимость в воде и образование прочных связей с эритроцитами и белками плазмы крови, можно предположить, ,что такролимус не подвергается диализу. У некоторых пациентов с очень высокой концентрацией препарата в- плазме крови, гемофильтрация позволила снизить его токсическую концентрацию. В случае развития интоксикации после приема препарата внутрь необходимо, выполнить промывание желудка и/или назначить адсорбенты (активированный уголь) как можно скорее после приема препарата.