Вигантол и Тизоптан

• профилактика и лечение рахита;
• профилактика дефицита витамина D у пациентов из групп высокого риска (мальабсорбция, хронические заболевания тонкого отдела кишечника, билиарный цирроз печени, состояние после резекции желудка и/или тонкого кишечника);
• поддерживающая терапия остеопороза (различного генеза);
• остеомаляция (на фоне нарушений минерального обмена у пациентов старше 45 лет, длительной иммобилизации в случае травм, соблюдения диет с отказом от приема молока и молочных продуктов);
• лечение гипопаратиреоза и псевдогипопаратиреоза.

Препарат принимают внутрь с молоком или другой жидкостью.

Профилактика рахита: доношенным здоровым детям Вигантол назначают со 2 недели жизни по 1 капле (около 667 ME витамина D₃) ежедневно. Недоношенным детям назначают со 2 недели жизни по 2 капли (1334 ME витамина D₃) ежедневно. Препарат следует принимать в течение первого и второго года жизни, особенно в зимние месяцы.

Лечение рахита: назначают 2-8 капель (около 1334-5336 ME витамина D₃)/сут. Лечение следует продолжать в течение 1 года.

Профилактика риска возникновения заболеваний, связанных с недостаточностью витамина D₃: 1-2 капли (около 667-1334 ME витамина D₃)/сут.

Профилактика недостаточности витамина D₃ при синдроме мальабсорбции: 5-8 капель (около 3335-5336 ME витамина D₃)/сут.

Лечение остеомаляции, вызванной недостаточностью витамина D₃: 2-8 капель (около 1334-5336 ME витамина D₃)/сут. Лечение следует продолжать в течение 1 года.

Поддерживающая терапия остеопороза: 2-5 капель (около 1334-3335 ME витамина D₃)/сут.

Лечение гипопаратиреоза и псевдогипопаратиреоза: в зависимости от плазменной концентрации кальция назначают 15-30 капель (около 10 005-20 010 ME витамина D₃) в сут. Концентрацию кальция в крови следует проверять в течение 4-6 недель, затем каждые 3-6 месяцев, и корректировать дозу в соответствии с содержанием кальция в крови.

Рекомендуемая доза у взрослых (включая пациентов пожилого возраста) - 1 капля в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 1 раз/сут, утром или вечером.

Применять ежедневно в одно и то же время. Считается, что применение данной комбинации вечером является более эффективным для снижения внутриглазного давления, чем применение утром. Тем не менее, следует учитывать возможность следования выбранному режиму применения.

• гиперкальциемия;
• гиперкальциурия;
• кальциевый нефроуролитиаз;
• тиреотоксикоз (вероятность гиперчувствительности);
• почечная остеодистрофия с гиперфосфатемией;
• гипервитаминоз D;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при атеросклерозе, сердечной недостаточности, почечной недостаточности, саркоидозе или других гранулематозах, гиперфосфатемии, фосфатном нефроуролитиазе (в т.ч. в анамнезе), органических поражениях сердца, острых и хронических заболеваниях печени и почек, заболеваниях ЖКТ (в т.ч. язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки), при гипотиреозе, при беременности и в период грудного вскармливания, при приеме дополнительных количеств витамина D₃ (например, в составе других препаратов).

Синдром повышенной реактивности дыхательных путей, включая бронхиальную астму в стадии обострения и перенесенные эпизоды в анамнезе; тяжелая ХОБЛ; синусовая брадикардия, СССУ, синоаурикулярная блокада, AV-блокада II и III степени без имплантированного искусственного водителя ритма сердца; клинически выраженная сердечная недостаточность; кардиогенный шок; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

С осторожностью

Нарушения функции печени и почек (препарат недостаточно изучен у данной категории пациентов); наличие факторов риска возникновения отека макулы (например, при афакии, псевдофакии, разрыве задней капсулы хрусталика, а также при интраокулярной хирургии, окклюзии вен сетчатки, воспалительных заболеваниях глаз и диабетической ретинопатии); активное внутриглазное воспаление (например, увеит), т.к. возможно его усиление; ХОБЛ легкой и средней степени, и только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск; AV-блокада I степени из-за негативного воздействия на время внутрисердечной проводимости; заболевания роговицы, т.к. препарат может индуцировать синдром "сухого" глаза; сахарный диабет (нестабильного течения) и нарушение толерантности к глюкозе, поскольку входящий в состав препарата бета-адреноблокатор тимолол может маскировать признаки гипогликемии; воспалительные изменения глаз, неоваскулярная, воспалительная, закрытоугольная глаукома, врожденная глаукома (нет данных по изучению эффективности и безопасности).

Со стороны пищеварительной системы: запор, метеоризм, тошнота, абдоминальная боль, диарея, снижение аппетита.

Со стороны обмена веществ: гиперкальциемия и гиперкальциурия в случае приема препарата в течение длительного времени в высоких дозах, полиурия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, аритмии.

Аллергические реакции: зуд, сыпь, крапивница.

Прочие: головная боль, нарушение функции почек, обострение туберкулезного процесса в легких.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, включая признаки или симптомы аллергического дерматита, ангионевротический отек, аллергические реакции глаз.

Со стороны психики: частота неизвестна - бессонница, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; частота неизвестна - дисгевзия.

Со стороны органа зрения: очень часто - гиперемия конъюнктивы; часто - точечный кератит, эрозия роговицы, ощущение жжения, зуд в глазах, ощущение покалывания в глазах, ощущение инородного тела, сухость глаз, покраснение век, боль в глазах, фотофобия, выделения из глаз, нарушение зрения, зуд кожи век, снижение остроты зрения, блефарит, отек век, раздражение слизистой оболочки глаз, повышенное слезоотделение, рост ресниц; нечасто - иридоциклит, отек конъюнктивы, болезненность век, астенопия, трихиаз, гиперпигментация радужки, углубление складки века, ретракция века; частота неизвестна - кистоидный макулярный отек, отек глаз, размытое зрение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит; нечасто - диспноэ; частота неизвестна - бронхоспазм (преимущественно у пациентов с существующим бронхоспастическим заболеванием), астма.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - пигментация кожи век, гирсутизм, гиперпигментация кожи (периокулярная); частота неизвестна - алопеция.

Прочие: частота неизвестна - утомление.

Как и другие офтальмологические препараты для местного применения, препараты, содержащие данную комбинацию всасываются в системный кровоток.

Всасывание тимолола может вызывать нежелательные эффекты, характерные для бета-адреноблокаторов для системного применения. Количество системных нежелательных реакций после местного применения ниже, чем после системного применения.

Другие нежелательные реакции, которые наблюдались при применении каждого из компонентов (биматопроста или тимолола) и потенциально возможные в период лечения данной комбинацией представлены ниже.

Со стороны иммунной системы: системные аллергические реакции, включая анафилаксию.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия.

Нарушения психики: депрессия, потеря памяти.

Со стороны нервной системы: обмороки, острое нарушение мозгового кровообращения, усиление признаков и симптомов myasthenia gravis, парестезия, ишемия головного мозга.

Со стороны органа зрения: снижение чувствительности роговицы, диплопия, птоз, отслойка сосудистой оболочки (после оперативного лечения глаукомы), кератит, блефароспазм, кровоизлияние в сетчатку, увеит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: AV-блокада, остановка сердца, нарушения ритма сердца, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке, сердцебиение, отеки, снижение АД, повышение АД, синдром Рейно, похолодание конечностей.

Со стороны дыхательной системы: обострение бронхиальной астмы, обострение ХОБЛ, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в животе, рвота, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: псориазоподобные высыпания или обострение псориаза, кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в мышцах.

Со стороны половых органов и молочной железы: половая дисфункция, снижение либидо.

Общие расстройства: астения.

Препарат, регулирующий обмен кальция и фосфора. Восполняет дефицит витамина D₃. Усиливает всасывание кальция в кишечнике и реабсорбцию фосфатов в почках. Способствует минерализации костей и является необходимым для нормального функционирования паращитовидных желез.

Комбинированное лекарственное средство для применения в офтальмологии. Биматопрост и тимолол снижают внутриглазное давление за счет сочетанного взаимодействия, приводя к значительно более выраженному гипотензивному эффекту по сравнению с эффектом каждого из компонентов в отдельности.

Биматопрост относится к синтетическим простамидам, по химической структуре сходен с простагландином F2-альфа (PGF2α). Биматопрост не оказывает влияния ни на один из известных типов рецепторов простагландина. Гипотензивное действие биматопроста осуществляется за счет усиления оттока внутриглазной жидкости через трабекулу и по увеосклеральному пути глаза.

Тимолол - неселективный бета-адреноблокатор, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Тимолол снижает внутриглазное давление за счет уменьшения образования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия не установлен, возможно, он связан с угнетением синтеза циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и вызывается эндогенной стимуляцией β-адренорецепторов.

Всасывание

После приема внутрь абсорбируется из дистального отдела тонкой кишки.

Распределение

В крови связывается с α₂-глобулинами и частично с альбуминами.

Колекальциферол накапливается в печени, костях, скелетных мышцах, почках, надпочечниках, миокарде, жировой ткани. C_max в тканях достигается через 4-5 ч, после этого несколько снижается, сохраняясь длительное время на постоянном уровне.

Кумулирует.

Проникает через плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Биотрансформация происходит в печени и почках: в печени колекальциферол превращается в неактивный метаболит кальцифедиол (25-дигидроколекальциферол), в почках - из кальцифедиола превращается в активный метаболит кальцитриол (1,25-дигидроксиколекальциферол) и неактивный метаболит 24,25-дигидроксиколекальциферол. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции.

Выведение

Выведение происходит, в основном, с желчью и незначительное количество - почками.

Системная абсорбция комбинации биматопрост+тимолол минимальна, не отличается как при комбинированном лечении, так и при инстилляции каждого из компонентов в отдельности.

В исследованиях in vitro показано, что биматопрост проникает в радужную оболочку глаза и склеру. При инстилляции 0.03% раствора биматопроста по 1 капле в оба глаза 1 раз/сут в течение 2 недель C_max биматопроста в плазме крови достигается в течение 10 мин после применения, и в течение 1.5 ч концентрация в плазме крови снижается до нижнего предела определения (0.025 нг/мл). Средние значения С_max и AUC_0-24ч биматопроста были близки на 7 и 14 день применения и составляли 0.08 нг/мл и 0.09 нг×ч/мл соответственно, указывая на то, что C_ss биматопроста достигается в течение первой недели применения. Биматопрост умеренно распределяется в тканях, системный V_d при достижении C_ss препарата составляет 0.67 л/кг. Биматопрост находится преимущественно в плазме крови. Связывание биматопроста с белками плазмы крови составляет приблизительно 88%. Биматопрост подвергается окислению, N-деэтилированию и глюкуронированию с образованием различных метаболитов. Биматопрост выводится преимущественно почками. Около 67% препарата, введенного в/в здоровым добровольцам, выводилось почками, а 25% - через кишечник. Т_1/2 биматопроста, определенный после его в/в введения, составил приблизительно 45 мин; а общий клиренс - 1.5 л/ч/кг.

У пациентов, которым проводилось хирургическое лечение катаракты, после инстилляции глазных капель в виде 0.5% раствора, С_max тимолола во внутриглазной жидкости через 1 ч составила 898 нг/мл. Некоторое количество тимолола попадает в системный кровоток. Тимолол в незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Тимолол, попавший в системный кровоток, подвергается метаболизму в печени. Т_1/2 тимолола составляет около 4-6 ч. Часть тимолола, подвергшегося метаболизму в печени, выводится через кишечник, а другая его часть и метаболиты выводятся почками.

С осторожностью следует применять Вигантол при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При беременности и в период грудного вскармливания требуется адекватное поступление витамина D₃.

При передозировке возможно возникновение гиперкальциемии и трансплацентарного проникновения метаболитов витамина D₃ в организм плода, что может привести к тератогенному действию: задержка умственного и физического развития плода, особые формы аортального стеноза.

Витамин D₃ и его метаболиты выделяются с грудным молоком.

В случае применения препаратов, содержащих данную комбинацию, вплоть до родов необходимо наблюдение за состоянием новорожденного в течение первых дней жизни.

В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность тимолола при применении в дозах, значительно превышающих назначаемые в клинической практике. Поэтому не следует применять препараты, содержащие данную комбинацию, за исключением случаев особой необходимости.

Бета-адреноблокаторы выделяются с грудным молоком. Однако при применении тимолола в виде глазных капель в терапевтических дозах маловероятно развитие клинических симптомов у детей, ввиду отсутствия достаточного количества активного вещества в грудном молоке.

Неизвестно, проникает ли биматопрост в грудное молоко у человека, но установлено, что он содержится в молоке лактирующих крыс. Не следует применять у женщин в период грудного вскармливания.

При псевдогипопаратиреозе необходимо контролировать наличие признаков интоксикации. Т.к. при псевдогипопаратиреозе могут существовать фазы нормальной чувствительности к витамину D, необходимо проводить коррекцию дозы препарата. При псевдогипопаратиреозе, возникшем после оперативного лечения щитовидной железы, необходимо прекращать применение препарата по мере восстановления паращитовидных желез для предотвращения интоксикации витамином D.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по влиянию на способность управлять транспортным средством и работу с механизмами не проводились.

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (такими как ИБС, стенокардия Принцметала и сердечная недостаточность) и при проведении антигипертензивной терапии бета-адреноблокаторами необходимо оценить целесообразность терапии комбинацией биматопрост+тимолол, следует рассмотреть применение других препаратов. Необходим контроль состояния пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями для наблюдения за признаками ухудшения этих болезней и нежелательных реакций.

Сообщалось о реакциях со стороны органов дыхания, включая смертельные исходы вследствие бронхоспазма у пациентов с бронхиальной астмой, после применения некоторых офтальмологических бета-адреноблокаторов.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии, гипертиреоза.

Тимолол может оказать влияние на внутриглазное давление или усилить действие системных бета-адреноблокаторов у пациентов, уже получающих бета-адреноблокатор для системного применения. Рекомендуется тщательное наблюдение за такими пациентами. Не рекомендуется одновременное назначение двух бета-адреноблокаторов для местного применения.

У пациентов с атопическими проявлениями в анамнезе и тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены дозы эпинефрина (адреналина), которые обычно применяются для купирования анафилактических реакций, на фоне применения бета-адреноблокаторов могут быть неэффективны.

Сообщалось о случаях хориоидальной отслойки при применении терапии, снижающей приток внутриглазной жидкости (например, тимолола, ацетазоламида) после фильтрационной хирургии.

Офтальмологические препараты с бета-адреноблокирующим действием могут подавлять системные эффекты бета-агонистов, например, эпинефрина (адреналина). Необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении пациентом тимолола.

До начала лечения пациентов необходимо информировать о возможном росте ресниц, усилении пигментации кожи век и пигментации радужной оболочки глаз, поскольку эти побочные эффекты установлены в ходе исследований биматопроста и фиксированной комбинации биматопрост+тимолол. Некоторые изменения могут оказаться постоянными, могут сопровождаться возникновением различий между глазами, если инстилляции препарата проводили только в один глаз.

Усиление пигментации радужной оболочки глаза обусловлено усилением продукции меланоцитов, а не просто увеличением их количества.

Длительность развития эффекта усиления пигментации радужной оболочки неизвестна. Изменение цвета радужной оболочки глаза, наблюдаемое при применении биматопроста, может быть невыраженным в период от нескольких месяцев до нескольких лет.

Сообщалось, что пигментация периорбитальной области у некоторых пациентов носит обратимый характер.

Возможно изменение рефракции (вследствие отмены терапии миотическими средствами в отдельных случаях).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Возможно преходящее ухудшение зрения после закапывания, поэтому пациент должен подождать до полного восстановления зрения, прежде чем приступить к управлению транспортными средствами и механизмами.

Фенитоин, примидон и препараты группы барбитуратов повышают потребность в витамине D₃ из-за увеличения скорости биотрансформации.

Длительная терапия на фоне одновременного применения антацидов, содержащих ионы алюминия и магния, увеличивает их концентрацию в крови и риск возникновения интоксикации (особенно при наличии хронической почечной недостаточности).

Кальцитонин, бисфосфонаты (в т.ч. этидроновая, памидроновая кислота), пликамицин снижают эффект.

Колестирамин, колестипол снижают абсорбцию из ЖКТ жирорастворимых витаминов и требуют повышения их дозы.

Увеличивает абсорбцию фосфорсодержащих препаратов и риск возникновения гиперфосфатемии.

При одновременном применении с натрия фторидом интервал между приемом должен составлять не менее 2 ч; с пероральными формами тетрациклинов - не менее 3 ч.

При сопутствующей терапии ГКС возможно снижение эффективности препарата.

Сопутствующая терапия сердечными гликозидами может увеличивать их токсический потенциал вследствие развития гиперкальциемии. У таких пациентов необходимо контролировать показатели уровня кальция, ЭКГ, и корректировать дозы сердечных гликозидов.

Сопутствующая терапия производными бензодиазепина повышает риск развития гиперкальциемии.

Витамин D₃ можно комбинировать с метаболитами или аналогами витамина D только в исключительных случаях и под контролем уровня кальция в сыворотке крови.

Тиазидные диуретики могут снижать выведение кальция с мочой и, соответственно, повышать риск развития гиперкальциемии. У таких пациентов необходимо проводить постоянный мониторинг концентрации кальция в крови.

Рифампицин и изониазид могут снижать эффект препарата из-за увеличения скорости биотрансформации.

Вигантол не взаимодействует с пищей.

Возможно потенцирование эффектов совместного применения офтальмологических растворов бета-адреноблокаторов и принимаемых внутрь блокаторов медленных кальциевых каналов, гуанетидина, бета-адреноблокаторов, парасимпатомиметиков, антиаритмических препаратов (включая амиодарон) и сердечных гликозидов, что проявлялось снижением АД и/или выраженной брадикардией.

Сообщалось о потенцировании системных эффектов бета-адреноблокаторов (например, снижение ЧСС, депрессия) при совместном применении тимолола с ингибиторами CYP2D6 (хинидином, флуоксетином, пароксетином).

Периодически сообщалось о случаях мидриаза при одновременном применении офтальмологических бета-адреноблокаторов и адреналина (эпинефрина).

Пациенты, применяющие препарат, содержащий данную комбинацию, с другими аналогами простагландинов должны находиться под наблюдением для контроля изменения внутриглазного давления.

Симптомы гипервитаминоза D₃: ранние (обусловленные гиперкальциемией) - запор или диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, головная боль, жажда, поллакиурия, никтурия, полиурия, анорексия, металлический привкус во рту, тошнота, рвота, необычайная усталость, общая слабость, адинамия, дегидратация, гиперкальциемия, гиперкальциурия, повышение в плазме крови концентрации 25-дигидроколекальциферола; поздние - боль в костях, помутнение мочи (появление в моче гиалиновых цилиндров, протеинурии, лейкоцитурии), повышение АД, кожный зуд, фоточувствительность глаз, гиперемия конъюнктивы, аритмия, сонливость, миалгия, тошнота рвота, панкреатит, гастралгия, снижение массы тела; редко - изменения психики (вплоть до развития психоза) и настроения.

Симптомы хронической передозировки витамина D₃ (при приеме в течение нескольких недель или месяцев для взрослых в дозах 20-60 тыс. МЕ/сут, для детей - 2-4 тыс. МЕ/сут): кальциноз мягких тканей, почек, легких, кровеносных сосудов, повышение АД, почечная и сердечная недостаточность (эти эффекты наиболее часто возникают при присоединении к гиперкальциемии гиперфосфатемии), нарушение роста у детей (длительный прием в дозе 1.8 МЕ/сут).

Лечение: при острой или хронической передозировке необходимо проводить мероприятия по лечению развивающейся гиперкальциемии. В зависимости от степени тяжести гиперкальциемии применяют следующие меры: отмена препарата, диета с низким содержанием кальция, потребление больших количеств жидкости, назначение ГКС, витамина Е, аскорбиновой кислоты, ретинола, тиамина, пантотеновой кислоты, рибофлавина; в тяжелых случаях - в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида, фуросемида, электролитов, проведение гемодиализа, введение кальцитонина. Специфического антидота не существует. Для исключения передозировки в ряде случаев рекомендуется определение концентрации кальция в крови.