Вигантол и Диферелин

• профилактика и лечение рахита;
• профилактика дефицита витамина D у пациентов из групп высокого риска (мальабсорбция, хронические заболевания тонкого отдела кишечника, билиарный цирроз печени, состояние после резекции желудка и/или тонкого кишечника);
• поддерживающая терапия остеопороза (различного генеза);
• остеомаляция (на фоне нарушений минерального обмена у пациентов старше 45 лет, длительной иммобилизации в случае травм, соблюдения диет с отказом от приема молока и молочных продуктов);
• лечение гипопаратиреоза и псевдогипопаратиреоза.

Рак предстательной железы:

• лечение местно-распространенного рака предстательной железы в монотерапии или в качестве адъювантного средства на фоне лучевой терапии;
• лечение метастатического рака предстательной железы.

Генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (стадии I-IV).

Препарат принимают внутрь с молоком или другой жидкостью.

Профилактика рахита: доношенным здоровым детям Вигантол назначают со 2 недели жизни по 1 капле (около 667 ME витамина D₃) ежедневно. Недоношенным детям назначают со 2 недели жизни по 2 капли (1334 ME витамина D₃) ежедневно. Препарат следует принимать в течение первого и второго года жизни, особенно в зимние месяцы.

Лечение рахита: назначают 2-8 капель (около 1334-5336 ME витамина D₃)/сут. Лечение следует продолжать в течение 1 года.

Профилактика риска возникновения заболеваний, связанных с недостаточностью витамина D₃: 1-2 капли (около 667-1334 ME витамина D₃)/сут.

Профилактика недостаточности витамина D₃ при синдроме мальабсорбции: 5-8 капель (около 3335-5336 ME витамина D₃)/сут.

Лечение остеомаляции, вызванной недостаточностью витамина D₃: 2-8 капель (около 1334-5336 ME витамина D₃)/сут. Лечение следует продолжать в течение 1 года.

Поддерживающая терапия остеопороза: 2-5 капель (около 1334-3335 ME витамина D₃)/сут.

Лечение гипопаратиреоза и псевдогипопаратиреоза: в зависимости от плазменной концентрации кальция назначают 15-30 капель (около 10 005-20 010 ME витамина D₃) в сут. Концентрацию кальция в крови следует проверять в течение 4-6 недель, затем каждые 3-6 месяцев, и корректировать дозу в соответствии с содержанием кальция в крови.

Препарат вводят только в/м.

При раке предстательной железы Диферелин вводят в дозе 3.75 мг (1 инъекция) каждые 4 недели, длительно.

При преждевременном половом созревании препарат назначают пациентам с массой тела более 20 кг по 3.75 мг каждые 28 дней, пациентам с массой тела менее 20 кг - по 1.875 мг каждые 28 дней.

При эндометриозе препарат вводят в дозе 3.75 мг 1 раз в 4 недели. Инъекцию проводят в первые 5 дней менструального цикла. Продолжительность лечения - не более 6 мес.

При женском бесплодии препарат назначают в дозе 3.75 мг (1 инъекция) на 2-й день цикла. Связь с гонадотропинами следует контролировать после десенсибилизации гипофиза (концентрация эстрогенов в плазме крови менее 50 пкг/мл обычно определяется через 15 дней после инъекции препарата Диферелин ).

При фибромиоме матки препарат следует вводить в первые 5 дней менструального цикла. Препарат назначают по 3.75 мг каждые 4 недели. Длительность курса лечения составляет 3 мес для пациенток, готовящихся к операции.

Правила приготовления и введения суспензии

Суспензию для в/м введения готовят путем растворения лиофилизата в прилагаемом растворителе непосредственно перед введением. Перемешивать содержимое флакона следует с осторожностью до получения однородной суспензии.

О случаях осуществления неполной инъекции, приводящих к потере большего количества суспензии, чем обычно остается в шприце для инъекции, необходимо сообщить лечащему врачу.

Введение должно осуществляться в строгом соответствии с инструкцией.

Пациент должен находиться в положении лежа. Продезинфицируйте кожу ягодицы.

1. Разломайте шейку ампулы (точка на лицевой стороне сверху).
2. Наберите растворитель в шприц с иглой.
3. Снимите защитную пластиковую крышку с верхней части флакона.
4. Перенесите растворитель во флакон с лиофилизатом.
5. Потяните иглу так, чтобы она оставалась во флаконе, но не касалась суспензии.
6. Не переворачивая флакон, аккуратно взболтайте содержимое до получения однородной суспензии.
7. Проверьте отсутствие агломератов до того, как наберете суспензию в шприц (в случае отсутствия агломератов, взболтайте до полной однородности).
8. Не переворачивая флакон, наберите в шприц всю суспензию.
9. Снимите иглу, использованную для приготовления суспензии, и плотно прикрепите другую иглу на кончик шприца. Держитесь только за цветной наконечник.
10. Удалите воздух из шприца.
11. Незамедлительно сделайте инъекцию в ягодичную мышцу.
12. Утилизируйте иглы в контейнерах, предназначенных для острых предметов.

• гиперкальциемия;
• гиперкальциурия;
• кальциевый нефроуролитиаз;
• тиреотоксикоз (вероятность гиперчувствительности);
• почечная остеодистрофия с гиперфосфатемией;
• гипервитаминоз D;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при атеросклерозе, сердечной недостаточности, почечной недостаточности, саркоидозе или других гранулематозах, гиперфосфатемии, фосфатном нефроуролитиазе (в т.ч. в анамнезе), органических поражениях сердца, острых и хронических заболеваниях печени и почек, заболеваниях ЖКТ (в т.ч. язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки), при гипотиреозе, при беременности и в период грудного вскармливания, при приеме дополнительных количеств витамина D₃ (например, в составе других препаратов).

• повышенная чувствительность к трипторелину, другим компонентам препарата или другим аналогам ГнР.

У мужчин:

• гормононезависимый рак предстательной железы, состояние после предшествующей хирургической тестикулэктомии.

У женщин:

• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание).

С осторожностью следует назначать препарат при остеопорозе, женщинам с синдромом поликистоза яичников.

Со стороны пищеварительной системы: запор, метеоризм, тошнота, абдоминальная боль, диарея, снижение аппетита.

Со стороны обмена веществ: гиперкальциемия и гиперкальциурия в случае приема препарата в течение длительного времени в высоких дозах, полиурия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, аритмии.

Аллергические реакции: зуд, сыпь, крапивница.

Прочие: головная боль, нарушение функции почек, обострение туберкулезного процесса в легких.

У мужчин

В начале лечения: дизурия (затруднение мочеиспускания, неполное опорожнение мочевого пузыря, болезненность), боли в костях, связанные с метастазами и компрессией метастазами спинного мозга, которые могут усугубляться из-за временного увеличения содержания тестостерона в плазме крови в начале лечения. Эти симптомы проходят через 1-2 недели. Также в этот период может наблюдаться временное повышение активности печеночных ферментов в плазме крови.

Во время лечения: приливы, снижение либидо, гинекомастия, импотенция, что связано с уменьшением содержания тестостерона в плазме крови.

У женщин

В начале лечения: симптомы, связанные с эндометриозом (тазовые боли, дисменорея), которые могут усиливаться в связи с начальным преходящим увеличением концентрации эстрадиола в плазме крови и исчезают через 1-2 недели. Через 1 месяц после первой инъекции могут возникнуть генитальные кровотечения, включающие в себя как меноррагию, так и метроррагию.

Во время лечения: сухость влагалища, приливы, снижение либидо, увеличение молочных желез, диспареуния, что связано с гипофизарно-овариальной блокадой; редко - головная боль, артралгия, миалгия.

У мужчин и у женщин

Аллергические реакции, такие как крапивница, сыпь, зуд и очень редко - отек Квинке; нарушение настроения, раздражительность, депрессия, чувство усталости, нарушения сна, тошнота, рвота, увеличение массы тела, профузный пот, артериальная гипертензия, парестезии, ухудшение зрения, боль в месте инъекции и лихорадочное состояние.

Длительное применение аналогов ГнРГ может привести к деминерализации костей и является возможным фактором риска возникновения остеопороза.

По данным, собранным в ходе применения аналогов ГнРГ, у пациентов могут возникать следующие побочные реакции: эректильная дисфункция, звон в ушах, головокружение, сахарный диабет (гипергликемия), боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта, дисгевзия, метеоризм, астения; сонливость, гриппоподобный синдром, анафилактические реакции; повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ; гиперкреатининемия, повышение мочевины в крови, анорексия, подагра, повышенный аппетит, костно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, мышечная слабость, головокружение, ухудшение памяти, бессонница, спутанность сознания, тревога, атрофия яичек, одышка, ортопноэ, носовое кровотечение, акне, алопеция, снижение АД; в месте инъекции - эритема, воспаление, боль.

Препарат, регулирующий обмен кальция и фосфора. Восполняет дефицит витамина D₃. Усиливает всасывание кальция в кишечнике и реабсорбцию фосфатов в почках. Способствует минерализации костей и является необходимым для нормального функционирования паращитовидных желез.

Синтетический декапептид, аналог природного ГнРГ.

После короткого начального периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза трипторелин оказывает ингибирующее действие на секрецию гонадотропинов с последующим подавлением функции яичек и яичников.

В начальном периоде применения Диферелин временно повышает концентрацию ЛГ и ФСГ в крови, соответственно повышается концентрация тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин. Длительное лечение снижает концентрацию ЛГ и ФСГ, что приводит к уменьшению показателей тестостерона (до уровней, соответствующих состоянию после тестикулэктомии) и уменьшению показателей эстрадиола (до уровней, соответствующих состоянию постовариоэктомии) - примерно к 20 дню после первой инъекции и далее остается неизменным на протяжении всего периода введения препарата.

Длительное лечение трипторелином подавляет секрецию эстрадиола у женщин и, таким образом, препятствует развитию эндометриоидных эктопий.

Всасывание

После приема внутрь абсорбируется из дистального отдела тонкой кишки.

Распределение

В крови связывается с α₂-глобулинами и частично с альбуминами.

Колекальциферол накапливается в печени, костях, скелетных мышцах, почках, надпочечниках, миокарде, жировой ткани. C_max в тканях достигается через 4-5 ч, после этого несколько снижается, сохраняясь длительное время на постоянном уровне.

Кумулирует.

Проникает через плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Биотрансформация происходит в печени и почках: в печени колекальциферол превращается в неактивный метаболит кальцифедиол (25-дигидроколекальциферол), в почках - из кальцифедиола превращается в активный метаболит кальцитриол (1,25-дигидроксиколекальциферол) и неактивный метаболит 24,25-дигидроксиколекальциферол. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции.

Выведение

Выведение происходит, в основном, с желчью и незначительное количество - почками.

Всасывание и распределение

При в/м введении Диферелина в дозе 11.25 мг C_max трипторелина в плазме крови (у мужчин и женщин) определяется примерно через 3 ч после инъекции. После фазы снижения концентрации, продолжающейся в течение первого месяца, до 90 дня концентрация циркулирующего трипторелина остается постоянной (примерно от 0.04 до 0.05 нг/мл при лечении эндометриоза и около 0.1 нг/мл при лечении рака простаты).

С осторожностью следует применять Вигантол при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При беременности и в период грудного вскармливания требуется адекватное поступление витамина D₃.

При передозировке возможно возникновение гиперкальциемии и трансплацентарного проникновения метаболитов витамина D₃ в организм плода, что может привести к тератогенному действию: задержка умственного и физического развития плода, особые формы аортального стеноза.

Витамин D₃ и его метаболиты выделяются с грудным молоком.

В настоящее время аналоги ГнРГ используются в комбинации с гонадотропинами для стимуляции овуляции и беременности.

Беременность является противопоказанием для применения препарата. Однако практика показала, что после овуляции, стимулированной в предыдущем цикле, в некоторых случаях беременность наступала без стимуляции, и дальнейший курс стимуляции овуляции продолжался.

В двух качественно выполненных экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенных эффектов Диферелина.

Таким образом, при применении препарата не ожидается развития врожденных аномалий у человека.

Результаты проведенных клинических исследований с участием небольшого количества беременных женщин, которые получали аналог ГнРГ, показали отсутствие пороков развития плода или фетотоксичности. Тем не менее, необходимо дальнейшее изучение последствий воздействия препарата на беременность.

При псевдогипопаратиреозе необходимо контролировать наличие признаков интоксикации. Т.к. при псевдогипопаратиреозе могут существовать фазы нормальной чувствительности к витамину D, необходимо проводить коррекцию дозы препарата. При псевдогипопаратиреозе, возникшем после оперативного лечения щитовидной железы, необходимо прекращать применение препарата по мере восстановления паращитовидных желез для предотвращения интоксикации витамином D.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по влиянию на способность управлять транспортным средством и работу с механизмами не проводились.

При лечении эндометриоза

Перед началом лечения необходимо исключить беременность.

В течение первого месяца терапии следует использовать негормональные контрацептивные средства.

В/м инъекция препарата приводит к стойкой гипогонадотропной аменорее.

Лечение не следует рекомендовать на период более 6 мес. Не рекомендуется проводить повторный курс терапии трипторелином или другим аналогом ГнРГ.

Возникновение метроррагии в ходе лечения, не считая первого месяца, не является нормой, в связи с чем необходимо определять концентрацию эстрадиола в плазме крови. При снижении концентрации эстрадиола менее 50 пг/мл возможно наличие других органических поражений.

Функция яичников восстанавливается после завершения терапии. Первая менструация наступает в среднем через 134 дня после последней инъекции. Поэтому меры контрацепции следует начинать применять через 15 дней после прекращения лечения, то есть через 3.5 мес после последней инъекции.

При лечении рака предстательной железы

Наиболее выраженный благоприятный эффект отмечается у пациентов при отсутствии другой ранее проводимой гормональной терапии.

В начале лечения может наблюдаться появление и усиление клинических симптомов (в частности, болей в костях, дизурических явлений), носящих преходящий характер.

Это предполагает тщательное наблюдение данных пациентов в течение первых нескольких недель терапии (уровень тестостерона в плазме крови не должен превышать 1 нг/мл).

По той же причине тщательное наблюдение в начале лечения необходимо проводить за пациентами с диагностированной компрессией спинного мозга.

Кроме того, в начале лечения может наблюдаться временное повышение кислых фосфатаз.

У пациентов, получающих агонисты ГнРГ, зарегистрирован риск развития гипергликемии и сахарного диабета. Кроме того, возможен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и, при длительном применении, остеопороза.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Сведения отсутствуют.

Фенитоин, примидон и препараты группы барбитуратов повышают потребность в витамине D₃ из-за увеличения скорости биотрансформации.

Длительная терапия на фоне одновременного применения антацидов, содержащих ионы алюминия и магния, увеличивает их концентрацию в крови и риск возникновения интоксикации (особенно при наличии хронической почечной недостаточности).

Кальцитонин, бисфосфонаты (в т.ч. этидроновая, памидроновая кислота), пликамицин снижают эффект.

Колестирамин, колестипол снижают абсорбцию из ЖКТ жирорастворимых витаминов и требуют повышения их дозы.

Увеличивает абсорбцию фосфорсодержащих препаратов и риск возникновения гиперфосфатемии.

При одновременном применении с натрия фторидом интервал между приемом должен составлять не менее 2 ч; с пероральными формами тетрациклинов - не менее 3 ч.

При сопутствующей терапии ГКС возможно снижение эффективности препарата.

Сопутствующая терапия сердечными гликозидами может увеличивать их токсический потенциал вследствие развития гиперкальциемии. У таких пациентов необходимо контролировать показатели уровня кальция, ЭКГ, и корректировать дозы сердечных гликозидов.

Сопутствующая терапия производными бензодиазепина повышает риск развития гиперкальциемии.

Витамин D₃ можно комбинировать с метаболитами или аналогами витамина D только в исключительных случаях и под контролем уровня кальция в сыворотке крови.

Тиазидные диуретики могут снижать выведение кальция с мочой и, соответственно, повышать риск развития гиперкальциемии. У таких пациентов необходимо проводить постоянный мониторинг концентрации кальция в крови.

Рифампицин и изониазид могут снижать эффект препарата из-за увеличения скорости биотрансформации.

Вигантол не взаимодействует с пищей.

Симптомы гипервитаминоза D₃: ранние (обусловленные гиперкальциемией) - запор или диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, головная боль, жажда, поллакиурия, никтурия, полиурия, анорексия, металлический привкус во рту, тошнота, рвота, необычайная усталость, общая слабость, адинамия, дегидратация, гиперкальциемия, гиперкальциурия, повышение в плазме крови концентрации 25-дигидроколекальциферола; поздние - боль в костях, помутнение мочи (появление в моче гиалиновых цилиндров, протеинурии, лейкоцитурии), повышение АД, кожный зуд, фоточувствительность глаз, гиперемия конъюнктивы, аритмия, сонливость, миалгия, тошнота рвота, панкреатит, гастралгия, снижение массы тела; редко - изменения психики (вплоть до развития психоза) и настроения.

Симптомы хронической передозировки витамина D₃ (при приеме в течение нескольких недель или месяцев для взрослых в дозах 20-60 тыс. МЕ/сут, для детей - 2-4 тыс. МЕ/сут): кальциноз мягких тканей, почек, легких, кровеносных сосудов, повышение АД, почечная и сердечная недостаточность (эти эффекты наиболее часто возникают при присоединении к гиперкальциемии гиперфосфатемии), нарушение роста у детей (длительный прием в дозе 1.8 МЕ/сут).

Лечение: при острой или хронической передозировке необходимо проводить мероприятия по лечению развивающейся гиперкальциемии. В зависимости от степени тяжести гиперкальциемии применяют следующие меры: отмена препарата, диета с низким содержанием кальция, потребление больших количеств жидкости, назначение ГКС, витамина Е, аскорбиновой кислоты, ретинола, тиамина, пантотеновой кислоты, рибофлавина; в тяжелых случаях - в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида, фуросемида, электролитов, проведение гемодиализа, введение кальцитонина. Специфического антидота не существует. Для исключения передозировки в ряде случаев рекомендуется определение концентрации кальция в крови.