Видекс и Гесседил

• лечение ВИЧ-инфекции (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).

• адъювантная терапия колоректательного рака III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с фторурацилом/ кальция фолинатом;
• диссеминированный колоректальный рак в виде монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с фторурацилом/ кальция фолинатом;
• рак яичников (в качестве второй линии терапии).

Препарат назначают внутрь.

Капсулы

Рекомендованная суточная доза зависит от массы тела.

Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая, натощак.

Таблетки жевательные или для приготовления суспензии для приема внутрь и порошок для приготовления раствора для приема внутрь для детей

Рекомендованная суточная доза зависит от массы тела. Таблетки или порошок принимают 1-2 раза/сут. При приеме препарата 2 раза/сут интервал между дозами должен составлять 12 ч.

Подобрать необходимую дозу можно комбинацией таблеток разных дозировок, избегая возможную передозировку антацидами или фенилаланином, содержащимися в таблетках. Каждая доза препарата должна состоять, по крайней мере, из 2 таблеток, но не более 4 таблеток, в сумме не превышающих рекомендованную дозу. Дети младше 1 года должны получать 1 таблетку на прием, которая обеспечивала бы достаточное количество антацидов для этой возрастной группы.

Детям до 3 лет таблетки рекомендуется назначать только в виде суспензии. Таблетки принимают, по крайней мере, за 30 мин до или через 2 ч после еды. Таблетку следует тщательно разжевать или растворить в не менее чем 30 мл воды, тщательно перемешивая до получения однородной суспензии. Детям рекомендованную дозу, равную 1 таблетке, растворяют в 15 мл воды. Для коррекции вкуса можно добавить около 30 мл (для взрослых) или 15 мл (для детей) яблочного сока без мякоти.

После приготовления полученную суспензию следует перемешать и выпить целиком. Полученная суспензия стабильна в течение 1 ч при хранении при комнатной температуре (17-23°С).

Новорожденным и детям до 8 мес суточная доза рассчитывается в зависимости от площади поверхности тела и составляет 100 мг/м² 2 раза/сут с интервалом 12 ч.

Детям старше 8 мес суточная доза составляет 120 мг/м² 2 раза/сут с интервалом 12 ч.

Порошок для приготовления раствора для приема внутрь для детей

Порошок следует принимать, по крайней мере, за 30 мин до или через 2 ч после еды только в смеси с антацидами, содержащими алюминия и магния гидроксиды (оксиды). Антацидные препараты разделяют на три группы (А, В и С) в зависимости от содержания в них этих действующих веществ. В первой колонке указано содержание магния гидроксида (оксида) (в мг) на 5 мл препарата, во второй - количество алюминия гидроксида, которое должно содержаться в препарате, в третьей - группа, к которой относится препарат.

Перед приготовлением раствора следует определить, к какой группе относится принимаемый пациентом антацидный препарат.

* - если содержание магния гидроксида попадает между указанными значениями, применять препарат возможно в том случае, когда минимальное содержание алюминия гидроксида компенсирует сниженное содержание магния гидроксида.

• например, препарат содержит 325 мг магния гидроксида и достаточное количество алюминия гидроксида, то препарат относится к группе А. Минимальное содержание алюминия гидроксида рассчитывают следующим образом: снижение содержания магния гидроксида на 1 мг требует увеличения содержания алюминия гидроксида минимум на 0.5 мг. В нашем примере: снижение содержания магния гидроксида на 75 мг (с 400 мг до 325 мг) требует минимального увеличения содержания алюминия гидроксида на 37.5 мг (если округлять - на 38 мг). Поэтому, содержание алюминия гидроксида в препарате должно быть минимум 438 мг.
• например, препарат содержит 175 мг магния гидроксида и достаточное количество алюминия гидроксида, препарат относится к группе В. Минимальное содержание алюминия гидроксида рассчитывают следующим образом: снижение содержания магния гидроксида на 1 мг требует увеличения содержания алюминия гидроксида минимум на 0.25 мг. В нашем примере: снижение содержания магния гидроксида на 75 мг (с 250 мг до 175 мг) требует минимального увеличения содержания алюминия гидроксида на 18.75 мг (если округлять - на 19 мг). Поэтому, содержание алюминия гидроксида в препарате должно быть минимум 219 мг.
• например, если препарат содержит 85 мг магния гидроксида и достаточное количество алюминия гидроксида, препарат относится к группе С. Минимальное содержание алюминия гидроксида рассчитывают следующим образом: снижение содержания магния гидроксида на 1 мг требует увеличения содержания алюминия гидроксида минимум на 0.25 мг. В нашем примере: снижение содержания магния гидроксида на 40 мг (с 125 мг до 85 мг) требует минимального увеличения содержания алюминия гидроксида на 10 мг. Поэтому, содержание алюминия гидроксида в препарате должно быть минимум 110 мг.

** - если препарат содержит алюминия оксид, проводят пересчет его содержания на алюминия гидроксид: 1 мг алюминия оксида соответствует 1.53 мг алюминия гидроксида.

Приготовление раствора с препаратами группы А

Добавить 100 мл воды до метки 100 мл, содержащейся на этикетке флакона, при этом образуется раствор с концентрацией диданозина 20 мг/мл. Хорошо перемешать. Добавить суспензию антацида до метки 200 мл, содержащейся на этикетке флакона. Концентрация диданозина в суспензии составляет 10 мг/мл. Хорошо перемешать.

Приготовление раствора с препаратами группы В

Добавить 100 мл суспензии антацида до метки 100 мл, содержащейся на этикетке флакона, при этом образуется суспензия с концентрацией диданозина 20 мг/мл. Хорошо перемешать. Добавить суспензию антацида до метки 200 мл, содержащейся на этикетке флакона. Концентрация диданозина в суспензии составляет 10 мг/мл. Хорошо перемешать.

Приготовление раствора с препаратами группы С

Добавить 100 мл суспензии антацида до метки 100 мл, содержащейся на этикетке флакона. Хорошо перемешать. Добавить суспензию антацида до метки 200 мл, содержащейся на этикетке флакона. Хорошо перемешать. Перенести полученную суспензию в стеклянный или пластиковый флакон подходящего размера и добавить к ней еще 200 мл суспензии антацида. Концентрация диданозина в полученной суспензии - 5 мг/мл, полученной суспензии хватит на половину дней меньше, чем при использовании антацидов группы А и В.

Приготовленную смесь хранить в плотно закрытой бутылке в холодильнике (от 2° до 8°С) в течение не более 30 дней. Перед применением взбалтывать. Неиспользованный препарат после 30 дней хранения выбрасывают.

Взрослым с нарушенной функцией почек рекомендуется снижение дозы и/или увеличение интервалов между дозами в зависимости от клиренса креатинина (КК).

^а - каждая доза препарата должна состоять, по крайней мере, из 2 таблеток, но не более 4 таблеток, в сумме не превышающих рекомендованную дозу. Подобрать дозу можно комбинацией таблеток разных дозировок.

^b - больным с массой тела < 60 кг и КК < 10 мл/мин следует назначить другую лекарственную форму.

Больные, находящиеся на диализе, должны принимать суточную дозу препарата после диализа. Необходимости в дополнительной дозе препарата нет.

Детям с нарушенной функцией почек точные рекомендации по корректировке дозы препарата отсутствуют. Возможно снижение дозы и/или увеличение интервала между приемами препарата.

Для пожилых больных необходим тщательный подбор дозы в виду возможного снижения функции почек. Необходимо проводить контроль функции почек и соответственно корректировку дозы препарата.

Для больных с нарушенной функцией печени может потребоваться снижение дозы препарата. Точных рекомендаций по изменению дозы препарата при нарушенной функции печени нет. Во время лечения препаратом необходимо исследовать уровень ферментов печени. При клинически значимом превышении уровня ферментов печени необходимо приостановить лечение препаратом. При быстро повышающемся уровне аминотрансфераз может потребоваться прекращение или приостановка лечения любыми нуклеозидными аналогами.

Препарат назначают только взрослым внутривенно капельно в течение 2-6 ч. Введение оксалинлатина не требует предварительной гидратации. Если оксалиплатин применяется в комбинации с фторурацилом, инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению фторурацила.

Адъювантная терапия колоректального рака - по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в течение 12 циклов (6 мес).

Лечение диссеминированного колоректального рака - по 85 мг/м² 1 раз в 2 недели в качестве ионотерапии или в комбинации с фторурацилом.

Лечение рака яичников - по 85 мг/м 1 раз в 2 педели в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов более 1500/мкл и тромбоцитов более 50000/мкл.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина

При гематологических нарушениях (количество нейтрофилов < 1500/мкл и/или тромбоцитов < 50000/мкл), проведение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.

При развитии диареи IV степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении III-IV степени (количество нейтрофилов. <1000/мкл), тромбоцитопении - III-IV степени (количество тромбоцитов <50000/мкл) доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена с 85 мг/м² до 65 мг/м² при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; до 75 мг/м² при адьювантной терапии колоректального рака в дополнение к обычному снижению дозы фторурацила в случае их комбинированного применения.

Больным, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезня, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 ч.

При появлении боли (как признака нейротоксичности) продолжительностью более чем 7 дней или при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена на 25%.

При парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, оксалиплатин должен быть отменен; при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

При развитии стоматита и/или мукозитов II и более степени токсичности, лечение оксалиплатином должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до I степени.

Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелой степенью нарушении функции почек нет. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением препарата следует взвесить отношение польза/риск для больного. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекции дозы оксалиплатина не требуется.

Изменения режима дозирования у больных со слабой или умеренной степенью нарушения функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет.

Не требуется коррекции режима дозирования при назначении оксалиплатина пожилым пациентам в возрасте старше 65 лет (в т.ч. при применении в комбинации с фторурацилом).

Правила приготовления и введения раствора

При приготовлении и при введении оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащее алюминий.

Для приготовления инфузионного раствора оксалиплатин разбавляют 250-500 мл 5% раствора декстрозы. Концентрация полученного раствора оксалиплатина должна составлять от 0.2 до 0.7 мг/мл; при этом 0.7 мг/мл наиболее высокая концентрация, применяемая в клинической практике при дозе 85 мг/м².

Для приготовления, раствора препарата должны применяться только рекомендованные растворители.

Нельзя применять препарат неразбавленным.

Нельзя использовать для растворения препарата или разведения раствора препарата (для приготовления ннфузионного раствора) 0.9% раствор натрия хлорида и другие солевые растворы.

Не следует смешивать в одной емкости и назначать одновременно в одной инфузионной системе с другими препаратами (в особенности с фторурацилом, трометамолом и препаратами кальция фолипата, содержащими трометамол в своем составе), щелочными растворами или растворами, содержащими хлориды.

Оксалиплатин следует всегда вводить до введения фторурацила.

Оксалиплатин может назначаться совместно с инфузиями кальция фолипата. В этом случае препараты не следует смешивать в одной емкости для инфузий. Кальция фолинат не должен содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества и для проведения инфузий его следует разводить с использованием 5% раствора декстрозы, но ни в коем случае не следует использовать растворы, содержащие натрия хлорид, или щелочные растворы.

Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворенных частиц. В противном случае раствор препарата применять нельзя.

Раствор препарата применяют сразу же после приготовления. В случае, когда раствор не используется сразу после приготовления, время хранения и условия хранения раствора до его использоваться определяются на усмотрение пользователя и не должны превышать 24 часов при температуре 2°С - 8°С в контролируемых асептических условиях.

Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор препарата должен быть уничтожен.

В случае экстравазации введение препарата должно быть немедленно прекращено.

Повышенная чувствительность к диданозину; одновременное применение с аллопуринолом, рибавирином; одновременное применение со ставудином; период грудного вскармливания.

С осторожностью: у больных с повышенным риском развития панкреатита, с панкреатитом в анамнезе, у пациентов с факторами риска развития молочнокислого ацидоза (ожирение, длительное лечение нуклеотидными аналогами), при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, с периферической нейропатией в анамнезе, у пациентов принимающих нейротоксичные лекарственные препараты (повышенный риск развития периферической нейропатии), у пожилых больных, при лечении больных с нарушенной функцией почек нескорректированными дозами препарата, у пациентов с заболеваниями органа зрения (ввиду опасности развития неврита и изменений сетчатки). С особенной осторожностью следует применять у больных с нарушенной функцией печени ввиду риска развития тяжелой гепатомегалии со стеатозом. Пациентам с массой тела < 60 кг и клиренсом креатинина < 10 мл/мин рекомендовано применение в виде соответствующих лекарственных форм.

• повышенная чувствительность к действующему веществу и/или компонентам препарата;
• миелосупрессия (число нейтрофилов <2000/мкл и/или тромбоцитов < 100000/мкл) до начала первого курса терапии;
• периферическая сенсорная невропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии;
• выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• беременность и период лактации (грудное вскармливание);
• детский возраст (ввиду отсутствия достаточных клинических данных).

С осторожностью следует назначать препарат при нарушениях функции почек, тяжелых нарушениях функции печени.

Панкреатит является тяжелым токсическим эффектом применения препарата. Панкреатит различной степени тяжести нередко с летальным исходом, может развиться у больного на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли препарат в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, или от степени иммуносупрессии. Панкреатит является дозозависимым осложнением. При применении суспензии необходимо учитывать данные о повышении уровня маркеров панкреатита до клинически значимого уровня даже при отсутствии симптомов.

Молочнокислый ацидоз/Тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, в т.ч. с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных аналогов при монотерапии или в комбинации с другими антивирусными препаратами, включая диданозин. В основном, данный побочный эффект наблюдался у женщин. Ожирение и длительный прием нуклеозидов могут служить факторами риска возникновения данного побочного эффекта. Лечение препаратом следует прекратить при развитии у пациентов клинических или лабораторных признаков лактацидоза или гепатотоксичности (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии явных признаков увеличения активности трансаминаз).

Периферическая невропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в ступнях ног (и, меньше, в кистях рук). На ранних стадиях заболевания эти явления менее частые. Имеется информация, что течение периферической невропатии может быть отягощено при совместном приеме антиретровирусных препаратов, включая диданозин, и гидроксикарбамида.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, анорексия, тошнота, рвота, абдоминальные боли, диарея и повышенное газообразование, гепатит, печеночная недостаточность, портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени, панкреатит, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, повышение концентрации амилазы и липазы, гипербилирубинемия, гипертрофия околоушной слюнной железы, сиалоаденит.

Со стороны нервной системы: парестезии, головная боль.

Со стороны органа зрения: сухость глаз, неврит зрительного нерва, депигментация сетчатки.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, миопатия, боль в кистях рук и ног, рабдомиолиз.

Со стороны органов кроветворения: анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.

Лабораторные показатели: гипо- и гиперкалиемия, гиперурикемия, гипо- и гипергликемия.

Дерматологические реакции: алопеция, зуд, кожная сыпь.

Прочие: анафилактоидные/аллергические реакции, астения, озноб, липодистрофия, липоатрофия.

Дети

Побочные эффекты препарата у детей и взрослых больных схожи. Развитие панкреатита у детей наблюдается в 3% случаев при приеме в дозах, не превышающих рекомендованные, и в 13% - при лечении препаратом в повышенных дозах. Нарушения зрения наблюдаются у детей в редких случаях и характеризуются изменениями в сетчатке и невритом зрительного нерва.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующим критериям: очень часто (>1/10); часто (>1/100, ≤1/10); нечасто (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10000, ≤1/1000); очень редко ( ≤1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень), сепсис на фоне нейтропении; редко - гранулоцитопения, гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, стоматит/мукозит, боли в области живота, запор, потеря аппетита; часто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефллюкс, кишечное кровотечение, икота, метаболический ацидоз, панкреатит; нечасто - паралитический илеус, кишечная непроходимость; редко - колит, включая случаи псевдомембранозного колита.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко - синусоидальная обструкция портального кровотока, пелиоз печени, нодулярная регенеративная гиперплазия печеночной ткани, перисинуеоидальный фиброз; клинические осложнения проявляются портальной гипертензией и/или повышением активности печеночных трансаминаз.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная нейропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения; часто - головокружение, менингизм, депрессия, бессонница; нечасто - повышенная нервозность; редко - дизартрия, судороги. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Часто симптомы сенсорной нейропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения в виде затруднения, выполнения точных движений являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений при суммарной дозе около 850 мг/м² 10 циклов) составляет около 10%, достшая 20% в случае, суммарной дозы 1020 мг/м (12 циклов). После прекращения лечения в большинстве случаев степень тяжести неврологических симптомов уменьшается или они полностью купируются. У 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локальные парестезии умеренной интенсивности (2.3%), или парестезии, влияющие на функциональную активность (0.5%). На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались воздействием холода. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией, редко (1-2%) - острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани, или бронхосназмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм мышц челюсги, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхолитических средств. Увеличение продолжительности инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяет уменьшить частоту этого синдрома.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боли в костях.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей, боль в области грудной клетки; редко - интерстициальная пневмония, фиброз легких.

Со-стороны сердечно-сосудистой системы: часто - боли за грудиной, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий.

Со стороны мочевыделителъной системы: часто - гематурия, дизурия, гемолитико-уремический синдром, острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Дерматологические реакции: очень часто - алопеция, кожные высыпания; часто - шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Со стороны органов зрения и слуха: часто - конъюнктивит, нарушения зрения; редко - транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, неврит зрительного нерва, снижение слуха, неврит слухового нерва.

Аллергические реакций: редко (при применении в виде монотерапии) или часто (в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом) могут наблюдаться бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления, анафилактический шок. Часто отмечались случаи таких аллергических проявлений, как сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит или ринит.

Местные реакции: при экстравазации препарата - покраснение, боль и воспалительные реакции в месте введения.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипергликемия, повышение активности щелочной фосфатазы, активности печеночных ферментов, содержания билирубина, ЛДГ; часто - повышение концентрации креатинина.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная усталость, повышение массы тела, нарушения вкуса, носовое кровотечение.

Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ. Диданозин (2',3'-дидеоксиинозин или ddI) - синтетический аналог нуклеозида диоксиаденозина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека и в клеточных линиях in vitro.

После попадания в клетку диданозин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит дидезоксиаденозин-трифосфат (ddATФ). При репликации нуклеиновой кислоты вируса включение 2',3'-дидеоксинуклеозида препятствует росту цепи и, тем самым, подавляет репликацию вируса. Кроме того, ddATФ подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с диоксиаденозин 5-трифосфата (dATФ) за связывание с активными участками фермента, предотвращая синтез провирусной ДНК.

Противоопухолевый препарат, относящийся к новому классу соединений на основе платины, в котором атом платины образует комплексную связь с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой.

Оксалиплатин обладает противоопухолевой активностью при различных, видах опухолей, включая колоректальный рак. Эффективен также при лечении опухолей, устойчивых к цисплатину. Действие проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. При применении с фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия. Механизм противоопухолевого эффекта оксалиплатина основан на цитотоксическом действии и до конца не изучен. Предположительно, оксалиплатин образует меж- и внутритяжевые связи с ДНК, ингибируя тем самым фазы ее репликации и транскрипции.

Всасывание

AUC диданозина в плазме крови и С_max в плазме крови при приеме капсул и таблеток равны. По сравнению с таблетками, скорость всасывания препарата из капсул ниже, значение С_max при приеме капсул составляет 60% от значения С_max при приеме таблеток. Т_max составляет примерно 2 ч для капсул и 0.67 ч для таблеток.

Таблетки и порошок для приготовления раствора для приема внутрь для детей должны приниматься, по крайней мере, за 30 мин до или через 2 ч после еды. Если препарат принимать раньше, чем через 2 ч после приема пищи, значения С_max и AUC уменьшаются приблизительно на 55%. При приеме препарата во время еды биодоступность диданозина снижается примерно на 50%.

Капсулы следует принимать натощак, по крайней мере, за 1.5 ч до или 2 ч после еды. При применении капсул с жирной пищей значения С_max и AUC уменьшаются на 46% и 19% соответственно.

Метаболизм

Метаболизм диданозина у человека не изучен. По данным исследований на животных предполагается, что у человека он происходит по пути метаболизма эндогенных пуринов.

Выведение

После приема внутрь T_1/2 препарата составляет в среднем 1.6 ч, в моче обнаруживается приблизительно 20% принятой дозы. Почечный клиренс составляет 50% от общего клиренса (800 мл/мин), что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении диданозина через почки наряду с гломерулярной фильтрацией.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После приема внутрь T_1/2 увеличивается в среднем от 1.4 ч у больных с нормальной функцией почек до 4.1 ч у больных с тяжелыми нарушениями функции почек. В перитонеальной диализной жидкости диданозин не обнаруживается, в то время как во время гемодиализа через 3-4 ч концентрации диданозина составляют 0.6-7.4% от введенной дозы. Абсолютная биодоступность не изменяется у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, однако, клиренс диданозина снижается пропорционально клиренсу креатинина.

Метаболизм диданозина зависит от степени нарушения функции печени.

Во время изучения фармакокинетики у детей в возрасте от 1 года до 17 лет всасываемость диданозина изменялась в широком диапазоне. Несмотря на это, значения C_max и AUC возрастали пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность диданозина при приеме препарата внутрь составляла приблизительно 36% после первой дозы и 47% в стационарном состоянии.

T_1/2 составляет в среднем около 0.8 ч. После первой пероральной дозы концентрации диданозина в моче составляли 18% и 21% в стационарном состоянии. Почечный клиренс около 243 мл/м²/ мин, что составило 46%о от общего клиренса из организма. Как и у взрослых, у детей наблюдалась активная тубулярная секреция. При приеме препарата внутрь в течение 26 дней кумуляции диданозина у детей не наблюдается.

In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме к концу 2-го ч после введения в дозе 130 мг/м², при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся почками.

Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 ч. К 5- му дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При почечной недостаточности наблюдается значительное снижение клиренса оксалиплатина - с 17.55±2.18 л/ч до 9.95±1.91 л/ч. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения диданозина при беременности у человека не проводилось. Применение при беременности возможно только при наличии четких показаний, в тех случаях, когда потенциальная польза терапии для матери превышает имеющийся риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли диданозин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Детям необходимо проводить периодическое офтальмологическое исследование.

У детей в возрасте до 3 лет и массой тела до 25 кг применяют диданозин с осторожностью, в соответствующих дозах и лекарственных формах.

С осторожностью применяют диданозин при указании в анамнезе на панкреатит.

При лечении следует регулярно контролировать уровень амилазы, трансаминаз, билирубина, картину периферической крови, показатели функции почек, содержание T-лимфоцитов.

При применении диданозина мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.

Нуклеозидные аналоги (в т.ч. диданозин) могут в различной степени влиять на митохондриальную функцию клеток. Терапия с применением диданозина ассоциирована с тяжелыми побочными эффектами, включая лактоацидоз, липоатрофию, полинейропатию, в основе которых лежит развитие митохондриальной токсичности.

Ввиду потенциального риска развития тяжелых и/или жизнеугрожающих побочных эффектов, особенно лактоацидоза, нарушений функции печени, панкреатита и периферической нейропатии, противопоказано совместное применение диданозина и ставудина.

При одновременном применении диданозина с лекарственными препаратами с токсическим действием на периферическую нервную систему или поджелудочную железу риск проявления этих токсических эффектов значительно возрастает.

При одновременном применении пентамидина в/в или препаратов, повышающих активность диданозина (гидроксикарбамид, аллопуринол), терапию диданозином рекомендуется приостановить.

Нарушения зрения. Случаи нарушения функции сетчатки и развития ретробульбарного неврита были отмечены при применении диданозина. Необходимо периодически проверять зрение и отмечать любые нарушения зрения, такие как измененное восприятие цвета или расплывчатое видение предметов. Детям следует проводить обследование сетчатки каждые 6 мес или при появлении каких-либо изменений зрения. Решение об изменении терапии может быть принято на основании обследования пациента и оценки соотношения польза/риск.

Заболевания печени. Эффективность и безопасность диданозина у пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе не установлены. Во время комбинированной антиретровирусной терапии у таких пациентов, в т.ч. у пациентов с активным хроническим гепатитом, частота нарушений функции печени, включая тяжелые и потенциально опасные для жизни, возрастает. В случае ухудшения состояния таких пациентов, а также при увеличении активности ферментов печени выше клинически значимого уровня терапия диданозином должна быть приостановлена или отменена.

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность со смертельным исходом были отмечены у ВИЧ-инфицированных пациентов во время комбинированной антиретровирусной терапии совместно с гидроксикарбамидом. Случаи нарушения функции печени со смертельным исходом отмечались у таких пациентов при применении комбинации гидроксикарбамид, диданозин и ставудин, в связи с чем совместное применение этих препаратов противопоказано.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом во время комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть признаки воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Данный синдром наблюдался в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Возможно возникновение признаков цитомегаловирусных ретинитов, генерализованных или очаговых микобактериальных инфекций и пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci. При необходимости назначают соответствующую терапию.

Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Г Грейвса), возникавшие при восстановлении иммунитета, однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии.

Липоатрофия. Ввиду развития митохондриальной токсичности применение диданозина может быть причиной уменьшения количества подкожной жировой клетчатки, особенно в области лица, конечностей, ягодиц. Масштаб и тяжесть развития липоатрофии связаны с кумулятивным действием диданозина, и часто липоатрофия является необратимой даже после отмены диданозина. Необходимо осуществлять контроль на предмет развития липоатрофии. В случае развития симптомов липоатрофии терапия диданозином должна быть прекращена.

Вес тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии могут наблюдаться увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в плазме крови, в некоторых случаях, например, в отношении липидов, это является показателем эффективности терапии, касательно увеличения массы тела - нет доказательств такой зависимости.

Панкреатит. Панкреатит является тяжелым токсическим эффектом применения диданозина. Панкреатит различной степени тяжести, нередко с летальным исходом, может развиться у больного на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли диданозин в виде монотерапии и в комбинации с другими препаратами, или от степени иммуносупрессии. Панкреатит является дозозависимым осложнением. Пациенты, принимающие диданозин в комбинации со ставудином, гидроксикарбамидом, подвержены более высокому риску развития данного побочного эффекта. Риск развития панкреатита возрастает у пожилых пациентов, у пациентов с панкреатитом в анамнезе, с нарушением функции почек при отсутствии соответствующей корректировки дозы диданозина, а также у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией.

У пациентов с факторами риска развития панкреатита диданозин следует применять с осторожностью.

При появлении симптомов панкреатита лечение диданозином следует приостановить, а при подтверждении диагноза лечение следует прекратить. При клинически значимом превышении содержания биохимических маркеров, даже при отсутствии симптомов панкреатита, лечение также следует приостановить.

Лактоацидоз/Тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией. Лактоацидоз/тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, в т.ч. с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы при монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая диданозин. В основном, данный побочный эффект наблюдался у женщин. Ожирение и длительный прием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы могут служить факторами риска возникновения данного побочного эффекта. У беременных женщин риск развития лактоацидоза с летальным исходом возрастает при приеме диданозина в комбинации со ставудином или другими антиретровирусными препаратами. Особую осторожность следует соблюдать также при применении диданозина у пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе, однако случаи развития лактоацидоза и стеатоза отмечались у пациентов без каких-либо известных факторов риска.

При появлении клинически подтвержденных симптомов симптоматической гиперлактатемии, гепатотоксичности или лактоацидоза (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии явных признаков увеличения активности печеночных трансаминаз) с изменением или без изменения лабораторных показателей, лечение диданозином следует приостановить. При значительном превышении активности ферментов печени и билирубина лечение следует прекратить.

Портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени. Сообщалось о случаях портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени, включая случаи, приводящие к трансплантации печени, а также к смертельным исходам. Несвязанная с циррозом печени портальная гипертензия, вызванная приемом диданозина, была подтверждена у пациентов с неподтвержденным вирусным гепатитом. Первые признаки и симптомы портальной гипертензии появлялись в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала терапии диданозином. Общие признаки развития портальной гипертензии включали повышение активности ферментов печени, варикозное расширение вен пищевода, кровавая рвота, асцит, спленомегалия. Пациентов, получающих диданозин, следует регулярно обследовать на наличие ранних признаков портальной гипертензии. Прием диданозина следует прекратить при появлении у пациента признаков портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени.

Периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в стопах и, реже, в кистях. Эти явления встречаются чаще на поздних стадиях заболевания, у пациентов с нейропатией в анамнезе или с предшествующей нейротоксической терапией, включая ставудин. При появлении явлений периферической нейропатии следует прекратить терапию диданозином.

Терапия оксалиплатином может проводиться только в специализированных онкологических отделениях и под контролем опытного онколога.

Ввиду ограниченности информации по безопасности применения препарата у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, применение препарата должно осуществляться только после адекватной оценки соотношения пользы/риска для конкретного пациента. В такой ситуации необходимо проводить тщательный контроль функции почек и подбор дозы препарата с учетом возможного токсического воздействия. Пациенты с аллергической реакцией на компоненты платины в анамнезе должны находиться под контролем с учетом возможного возникновения у них симптомов аллергической реакции. В случае возникновения анафилактоидной реакции на оксалиплатин инфузию препарата необходимо немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Возобновление введения оксалиплатина в этом случае противопоказано.

В случае экстравазации (выхода раствора за пределы вены во внесосудистое пространство) введение препарата должно быть немедленно прекращено, и должно быть начато стандартное местное симптоматическое лечение.

При применении оксалиплатина необходимо проводить тщательный мониторинг в отношении токсического воздействия на нервную систему, особенно в случае одновременного применения препаратов с известной нейротоксичностью.

Неврологическое обследование должно проводиться до начала каждого введения препарата и периодически после проведения цикла терапии.

Пациентам, у которых во время или в течение нескольких.часов после 2-часовой инфузий препарата отмечается острая ларингофарингеальная дизестезия, следующая инфузия оксалиплатина должна проводиться в течение более 6 ч.

При появлении неврологических симптомов (парестезии, дизестезии) рекомендуется подбор дозы на основании длительности и тяжести этих симптомов по следующим принципам:

• Если симптомы продолжаются дольше семи дней и значительно выражены, доза оксалиплатина при последующем введении должна быть снижена с 85 до 65 мг/м² (при терапии метастатического процесса) или до 75 мг/м² (при адъювантной терапии).
• Если парестезия при отсутствии функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла, доза оксалиплатина при последующем введении должна быть снижена с 85 до 65 мг/м² (при терапии метастатического процесса) или до 75 мг/м² (при адъювантной терапии).
• Если парестезия, сопровождающаяся функциональными нарушениями, сохраняется до следующего цикла, оксалиплатин следует отменить.
• Если после отмены оксалиплатина отмечается улучшение состояния и уменьшение симптоматики, терапия может быть возобновлена.

Пациенты должны быть осведомлены о возможности того, что после окончания терапии симптомы периферической сенсорной нейропатии могут сохраняться. Локализованные парестезии умеренной степени выраженности или парестезии, сопровождающиеся изменением функциональной активности, могут сохраняться до 3 лет после прекращения лечения (в случае адъювантной терапии).

Токсическое воздействие препарата на ЖКТ, которое сопровождается тошнотой и рвотой, требует профилактического и/или терапевтического применения противорвотных препаратов.

Тяжелая диарея/рвота, особенно возникшая в результате комбинированного применения оксалиплатина и фторурацила, может вызвать дегидратацию, функциональную (паралитическую) и обструктивную непроходимость кишечника, гипокалиемию, метаболический ацидоз и почечную недостаточность.

При наличии признаков токсического воздействия на гематологическом уровне (количество нейтрофилов <1500/мкл или тромбоцитов <50/мкл) следующий курс терапии должен быть отложен до восстановления гематологических параметров до приемлемых значений. До начала терапии и после каждого последующего курса необходимо получить развернутый анализ крови с подсчетом клеток крови и лейкоцитарной формулы.

Пациенты должны быть проинформированы о существовании риска развития диареи/рвоты, воспаления слизистых оболочек/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина всочетании с фторурацилом и о необходимости немедленного обращения к своему лечащему врачу для наблюдения и лечения. В случае развития воспаления слизистых оболочек/стоматита в сочетании с нейтропенией или без нейтропении, следующий цикл терапии должен быть отложен до уменьшения признаков воспаления слизистых оболочек/стоматита до 1 степени или меньше и/или до того, как концентрация нейтрофилов не составит >1500/мкл.

При комбинированном применении оксалиплатина с фторурацилом (в сочетании с кальцием фолинатом или без) требуется подбор обычной дозы фторурацила с учетом токсичности препаратов.

В случае развития диареи 4 степени, нейтропении 3-4 степени (число нейтрофилов <1000/мкл), тромбоцитопении 3-4 степени (число тромбоцитов <50000/мкл) доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 до 65 мг/м² (при терапии метастатического процесса) или до 75 мг/м² (при адъювантной терапии), вместе со снижением дозы фторурацила до необходимой концентрации.

В случае возникновения необъяснимых симптомов со стороны дыхательной системы, таких как непродуктивный кашель, одышка, появление влажных хрипов или инфильтратов в легких при рентгеновском обследовании, оксалиплатин необходимо отменить до того момента, когда при следующем обследовании будет исключено развитие интерстициального поражения легких или фиброза легочной ткани.

В случае изменения показателей состояния печени или появления признаков портальной гипертензии, не являющихся следствием образования метастазов в печени, следует предположить развитие очень редкого осложнения в виде лекарственно-индуцированного сосудистого поражения печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований но влиянию оксалиплатина на скорость психомоторных реакций не проводилось. Но так как на фоне применения оксалиплатина могут развиться тошнота, рвота, головокружение и другие неврологические симптомы, влияющие на общее состояние, от вождения автомобиля и работы с другими механизмами на этот период рекомендуется воздержаться.

При применении препарата Видекс в комбинации с другими препаратами со сходной токсичностью (например, со ставудином) риск развития описанных побочных эффектов значительно возрастает.

Аллопуринол не рекомендуется применять одновременно с препаратом Видекс. Риск развития панкреатита возрастает пропорционально увеличению концентрации препарата Видекс.

При применении препарата Видекс в форме таблеток или порошка для приготовления раствора для приема внутрь для детей у больных с опиоидной зависимостью на фоне длительного лечения метадоном наблюдается уменьшение значения AUC диданозина (на 57%). При одновременном применении препаратов дозу препарата Видекс следует повышать.

При совместном применении с тенофовиром наблюдается снижение концентрации диданозина в плазме крови, поэтому дозу препарата необходимо корректировать.

Делавирдин или индинавир следует принимать за 1 ч до приема препарата Видекс в форме таблеток или порошка для приготовления раствора для приема внутрь для детей. В присутствии препарата Видекс значение AUC делавирдина или индинавира значительно возрастает. Лекарственного взаимодействия между индинавиром и препаратом Видекс в капсулах не выявлено.

В специальных исследованиях многократного применения дозы препарата Видекс одновременно с невирапином, рифабутином, фоскарнетом, ритонавиром, ставудином и зидовудином и однократного применения дозы препарата Видекс одновременно с лоперамидом, метоклопрамидом, ранитидином, сульфаметоксазолом, триметопримом лекарственного взаимодействия не выявлено.

Кетоконазол или итраконазол, на всасываемость которых при пероральном приеме влияет кислотность желудочного сока, следует принимать за 2 ч до приема препарата Видекс в форме таблеток или порошка для приготовления раствора для приема внутрь для детей. Капсулы Видекс не содержат антацидов, поэтому риск взаимодействия этих препаратов отсутствует.

При приеме препарата Видекс в форме таблеток или порошка для приготовления раствора для приема внутрь для детей за 2 ч до приема ганцикловира или одновременно с ним показатель AUC в стационарном состоянии диданозина увеличивается в среднем до 111%. Незначительное уменьшение AUC в стационарном состоянии (на 21%) ганцикловира отмечалось в тех случаях, когда больные принимали Видекс за 2 ч до ганцикловира. Изменений почечного клиренса ни для одного из этих двух препаратов не наблюдалось. Неизвестно, связаны ли эти изменения с изменениями безопасности применения препарата Видекс или эффективности применения ганцикловира. Нет данных, подтверждающих усиление диданозином миелосупрессивных эффектов ганцикловира.

Концентрации антибиотиков тетрациклинового ряда и некоторых антибиотиков фторхинолонового ряда (например, ципрофлоксацин), в плазме крови снижаются в присутствии антацидов, т.к. образуют хелатные соединения. Поэтому таблетки Видекс, содержащие антациды, или порошок для приготовления раствора для приема внутрь для детей, растворенный в суспензии антацидов, следует принимать, по крайней мере, за 6 ч до или через 2 ч после приема ципрофлоксацина. Капсулы Видекс не содержат антацидов, поэтому риск взаимодействия с антибиотиками тетрациклинового и фторхинолонового рядов отсутствует.

Рибавирин может увеличивать уровень внутриклеточных трифосфатов диданозина и потенциально увеличивать риск побочных эффектов. При совместном применении диданозина с рибавирином в комбинации со ставудином или без него сообщалось о случаях печеночной недостаточности с летальным исходом, а также о случаях панкреатита, периферической невропатии и системной гиперлактатемии/молочнокислого ацидоза. Совместного применения диданозина и рибавирина следует избегать, если потенциальная польза применения не перевешивает риск возникновения побочных эффектов.

Менее 5% диданозина находится в связанном состоянии с белками плазмы крови, указывая на малую вероятность лекарственных взаимодействий с участием механизма вытеснения из мест связывания.

Не было выявлено значимого изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроевой кислотой.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Оксалиплатин фармацевтически не совместим с 0.9% раствором натрия хлорида и другими растворами, содержащими хлориды, а также щелочными растворами.

Не смешивать с щелочными лекарственными средствами или растворами, в особенности с фторурацилом и препаратами кальция фолината, содержащими трометамол в качестве вспомогательного вещества, и с другими активными веществами в виде солей трометамола. Щелочные растворы и лекарственные препараты неблагоприятно влияют на стабильность оксалиплатина.

Антидота при передозировке диданозина нет.

Симптомы: панкреатит, периферическая невропатия, гиперурикемия, нарушения функции печени.

Лечение: диданозин не удаляется из организма при перитонеальном диализе и очень мало - при гемодиализе. Во время проведения сеансов гемодиализа продолжительностью 3-4 ч удаляется приблизительно 25-30% диданозина от общей концентрации диданозина, циркулирующей в крови к началу проведения гемодиализа.

Симптомы: миелосупрессия, нейротоксичность, диарея, тошнота, рвота.

Лечение: гематологический контроль и симптоматическая терапия. Антидот к оксалиплатину неизвестен.