Видекс и Гордокс

• лечение ВИЧ-инфекции (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).

• для профилактики интраоперационной кровопотери и уменьшения объема гемотрансфузии при проведении операций аортокоронарного шунтирования с использованием АИК у взрослых пациентов, находящихся в группе повышенного риска развития кровотечения или необходимости проведения гемотрансфузии.

Препарат назначают внутрь.

Капсулы

Рекомендованная суточная доза зависит от массы тела.

Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая, натощак.

Таблетки жевательные или для приготовления суспензии для приема внутрь и порошок для приготовления раствора для приема внутрь для детей

Рекомендованная суточная доза зависит от массы тела. Таблетки или порошок принимают 1-2 раза/сут. При приеме препарата 2 раза/сут интервал между дозами должен составлять 12 ч.

Подобрать необходимую дозу можно комбинацией таблеток разных дозировок, избегая возможную передозировку антацидами или фенилаланином, содержащимися в таблетках. Каждая доза препарата должна состоять, по крайней мере, из 2 таблеток, но не более 4 таблеток, в сумме не превышающих рекомендованную дозу. Дети младше 1 года должны получать 1 таблетку на прием, которая обеспечивала бы достаточное количество антацидов для этой возрастной группы.

Детям до 3 лет таблетки рекомендуется назначать только в виде суспензии. Таблетки принимают, по крайней мере, за 30 мин до или через 2 ч после еды. Таблетку следует тщательно разжевать или растворить в не менее чем 30 мл воды, тщательно перемешивая до получения однородной суспензии. Детям рекомендованную дозу, равную 1 таблетке, растворяют в 15 мл воды. Для коррекции вкуса можно добавить около 30 мл (для взрослых) или 15 мл (для детей) яблочного сока без мякоти.

После приготовления полученную суспензию следует перемешать и выпить целиком. Полученная суспензия стабильна в течение 1 ч при хранении при комнатной температуре (17-23°С).

Новорожденным и детям до 8 мес суточная доза рассчитывается в зависимости от площади поверхности тела и составляет 100 мг/м² 2 раза/сут с интервалом 12 ч.

Детям старше 8 мес суточная доза составляет 120 мг/м² 2 раза/сут с интервалом 12 ч.

Порошок для приготовления раствора для приема внутрь для детей

Порошок следует принимать, по крайней мере, за 30 мин до или через 2 ч после еды только в смеси с антацидами, содержащими алюминия и магния гидроксиды (оксиды). Антацидные препараты разделяют на три группы (А, В и С) в зависимости от содержания в них этих действующих веществ. В первой колонке указано содержание магния гидроксида (оксида) (в мг) на 5 мл препарата, во второй - количество алюминия гидроксида, которое должно содержаться в препарате, в третьей - группа, к которой относится препарат.

Перед приготовлением раствора следует определить, к какой группе относится принимаемый пациентом антацидный препарат.

* - если содержание магния гидроксида попадает между указанными значениями, применять препарат возможно в том случае, когда минимальное содержание алюминия гидроксида компенсирует сниженное содержание магния гидроксида.

• например, препарат содержит 325 мг магния гидроксида и достаточное количество алюминия гидроксида, то препарат относится к группе А. Минимальное содержание алюминия гидроксида рассчитывают следующим образом: снижение содержания магния гидроксида на 1 мг требует увеличения содержания алюминия гидроксида минимум на 0.5 мг. В нашем примере: снижение содержания магния гидроксида на 75 мг (с 400 мг до 325 мг) требует минимального увеличения содержания алюминия гидроксида на 37.5 мг (если округлять - на 38 мг). Поэтому, содержание алюминия гидроксида в препарате должно быть минимум 438 мг.
• например, препарат содержит 175 мг магния гидроксида и достаточное количество алюминия гидроксида, препарат относится к группе В. Минимальное содержание алюминия гидроксида рассчитывают следующим образом: снижение содержания магния гидроксида на 1 мг требует увеличения содержания алюминия гидроксида минимум на 0.25 мг. В нашем примере: снижение содержания магния гидроксида на 75 мг (с 250 мг до 175 мг) требует минимального увеличения содержания алюминия гидроксида на 18.75 мг (если округлять - на 19 мг). Поэтому, содержание алюминия гидроксида в препарате должно быть минимум 219 мг.
• например, если препарат содержит 85 мг магния гидроксида и достаточное количество алюминия гидроксида, препарат относится к группе С. Минимальное содержание алюминия гидроксида рассчитывают следующим образом: снижение содержания магния гидроксида на 1 мг требует увеличения содержания алюминия гидроксида минимум на 0.25 мг. В нашем примере: снижение содержания магния гидроксида на 40 мг (с 125 мг до 85 мг) требует минимального увеличения содержания алюминия гидроксида на 10 мг. Поэтому, содержание алюминия гидроксида в препарате должно быть минимум 110 мг.

** - если препарат содержит алюминия оксид, проводят пересчет его содержания на алюминия гидроксид: 1 мг алюминия оксида соответствует 1.53 мг алюминия гидроксида.

Приготовление раствора с препаратами группы А

Добавить 100 мл воды до метки 100 мл, содержащейся на этикетке флакона, при этом образуется раствор с концентрацией диданозина 20 мг/мл. Хорошо перемешать. Добавить суспензию антацида до метки 200 мл, содержащейся на этикетке флакона. Концентрация диданозина в суспензии составляет 10 мг/мл. Хорошо перемешать.

Приготовление раствора с препаратами группы В

Добавить 100 мл суспензии антацида до метки 100 мл, содержащейся на этикетке флакона, при этом образуется суспензия с концентрацией диданозина 20 мг/мл. Хорошо перемешать. Добавить суспензию антацида до метки 200 мл, содержащейся на этикетке флакона. Концентрация диданозина в суспензии составляет 10 мг/мл. Хорошо перемешать.

Приготовление раствора с препаратами группы С

Добавить 100 мл суспензии антацида до метки 100 мл, содержащейся на этикетке флакона. Хорошо перемешать. Добавить суспензию антацида до метки 200 мл, содержащейся на этикетке флакона. Хорошо перемешать. Перенести полученную суспензию в стеклянный или пластиковый флакон подходящего размера и добавить к ней еще 200 мл суспензии антацида. Концентрация диданозина в полученной суспензии - 5 мг/мл, полученной суспензии хватит на половину дней меньше, чем при использовании антацидов группы А и В.

Приготовленную смесь хранить в плотно закрытой бутылке в холодильнике (от 2° до 8°С) в течение не более 30 дней. Перед применением взбалтывать. Неиспользованный препарат после 30 дней хранения выбрасывают.

Взрослым с нарушенной функцией почек рекомендуется снижение дозы и/или увеличение интервалов между дозами в зависимости от клиренса креатинина (КК).

^а - каждая доза препарата должна состоять, по крайней мере, из 2 таблеток, но не более 4 таблеток, в сумме не превышающих рекомендованную дозу. Подобрать дозу можно комбинацией таблеток разных дозировок.

^b - больным с массой тела < 60 кг и КК < 10 мл/мин следует назначить другую лекарственную форму.

Больные, находящиеся на диализе, должны принимать суточную дозу препарата после диализа. Необходимости в дополнительной дозе препарата нет.

Детям с нарушенной функцией почек точные рекомендации по корректировке дозы препарата отсутствуют. Возможно снижение дозы и/или увеличение интервала между приемами препарата.

Для пожилых больных необходим тщательный подбор дозы в виду возможного снижения функции почек. Необходимо проводить контроль функции почек и соответственно корректировку дозы препарата.

Для больных с нарушенной функцией печени может потребоваться снижение дозы препарата. Точных рекомендаций по изменению дозы препарата при нарушенной функции печени нет. Во время лечения препаратом необходимо исследовать уровень ферментов печени. При клинически значимом превышении уровня ферментов печени необходимо приостановить лечение препаратом. При быстро повышающемся уровне аминотрансфераз может потребоваться прекращение или приостановка лечения любыми нуклеозидными аналогами.

До назначения препарата Гордокс каждому пациенту рекомендуется выполнить тест на наличие антител (IgG) к апротинину (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания").

Гордокс вводят в/в, медленно. Максимальная скорость введения составляет 5-10 мл/мин. При введении препарата пациент должен находиться в положении лежа на спине. Гордокс следует вводить через магистральные вены, которые не должны использоваться для введения других препаратов.

В связи с высоким риском развития аллергических/анафилактических реакций всем пациентам за 10 мин до введения основной дозы препарата Гордокс следует ввести пробную дозу, составляющую 1 мл (10 тыс. КИЕ). При отсутствии отрицательных реакций вводят терапевтическую дозу препарата. Возможно применение блокаторов гистаминовых H₁- и Н₂-рецепторов за 15 мин до введения препарата Гордокс . В любом случае должны быть обеспечены стандартные неотложные мероприятия, направленные на лечение аллергической/анафилактической реакции.

Взрослым начальную дозу, составляющую 1-2 млн. КИЕ; вводят в/в медленно в течение 15-20 мин после начала анестезии и до проведения стернотомии. Следующие 1-2 млн. КИЕ добавляют к первичному объему АИК "сердце-легкие". Апротинин следует добавлять к первичному объему в период рециркуляции для обеспечения достаточного разведения препарата и предотвращения взаимодействия с гепарином.

После окончания болюсного введения устанавливают постоянную инфузию со скоростью введения 250-500 тыс. КИЕ/ч до окончания операции. Общее количество введенного апротинина в течение всего курса не должно превышать 7 млн. КИЕ.

Пациентам с нарушением функции почек изменение режима дозирования не требуется.

Изменение режима дозирования у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.

Применение препарата Гордокс противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Повышенная чувствительность к диданозину; одновременное применение с аллопуринолом, рибавирином; одновременное применение со ставудином; период грудного вскармливания.

С осторожностью: у больных с повышенным риском развития панкреатита, с панкреатитом в анамнезе, у пациентов с факторами риска развития молочнокислого ацидоза (ожирение, длительное лечение нуклеотидными аналогами), при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, с периферической нейропатией в анамнезе, у пациентов принимающих нейротоксичные лекарственные препараты (повышенный риск развития периферической нейропатии), у пожилых больных, при лечении больных с нарушенной функцией почек нескорректированными дозами препарата, у пациентов с заболеваниями органа зрения (ввиду опасности развития неврита и изменений сетчатки). С особенной осторожностью следует применять у больных с нарушенной функцией печени ввиду риска развития тяжелой гепатомегалии со стеатозом. Пациентам с массой тела < 60 кг и клиренсом креатинина < 10 мл/мин рекомендовано применение в виде соответствующих лекарственных форм.

• гиперчувствительность к апротинину или любому из вспомогательных веществ;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• у пациентов с положительным тестом на специфические антитела IgG к апротинину (см. раздел "Особые указания").

В случае, если проведение тестирования на специфические антитела IgG к апротинину перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином или "фибриновыми герметиками" в течение предыдущих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано.

С осторожностью: предшествующее применение апротинина (см. раздел "Особые указания").

Панкреатит является тяжелым токсическим эффектом применения препарата. Панкреатит различной степени тяжести нередко с летальным исходом, может развиться у больного на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли препарат в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, или от степени иммуносупрессии. Панкреатит является дозозависимым осложнением. При применении суспензии необходимо учитывать данные о повышении уровня маркеров панкреатита до клинически значимого уровня даже при отсутствии симптомов.

Молочнокислый ацидоз/Тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, в т.ч. с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных аналогов при монотерапии или в комбинации с другими антивирусными препаратами, включая диданозин. В основном, данный побочный эффект наблюдался у женщин. Ожирение и длительный прием нуклеозидов могут служить факторами риска возникновения данного побочного эффекта. Лечение препаратом следует прекратить при развитии у пациентов клинических или лабораторных признаков лактацидоза или гепатотоксичности (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии явных признаков увеличения активности трансаминаз).

Периферическая невропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в ступнях ног (и, меньше, в кистях рук). На ранних стадиях заболевания эти явления менее частые. Имеется информация, что течение периферической невропатии может быть отягощено при совместном приеме антиретровирусных препаратов, включая диданозин, и гидроксикарбамида.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, анорексия, тошнота, рвота, абдоминальные боли, диарея и повышенное газообразование, гепатит, печеночная недостаточность, портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени, панкреатит, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, повышение концентрации амилазы и липазы, гипербилирубинемия, гипертрофия околоушной слюнной железы, сиалоаденит.

Со стороны нервной системы: парестезии, головная боль.

Со стороны органа зрения: сухость глаз, неврит зрительного нерва, депигментация сетчатки.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, миопатия, боль в кистях рук и ног, рабдомиолиз.

Со стороны органов кроветворения: анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.

Лабораторные показатели: гипо- и гиперкалиемия, гиперурикемия, гипо- и гипергликемия.

Дерматологические реакции: алопеция, зуд, кожная сыпь.

Прочие: анафилактоидные/аллергические реакции, астения, озноб, липодистрофия, липоатрофия.

Дети

Побочные эффекты препарата у детей и взрослых больных схожи. Развитие панкреатита у детей наблюдается в 3% случаев при приеме в дозах, не превышающих рекомендованные, и в 13% - при лечении препаратом в повышенных дозах. Нарушения зрения наблюдаются у детей в редких случаях и характеризуются изменениями в сетчатке и невритом зрительного нерва.

Аллергические/анафилактические реакции

У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. При повторном введении частота развития аллергических/анафилактических реакций может возрастать до 5%, особенно при повторном применении апротинина в течение 6 месяцев. При повторном применении апротинина более чем через 6 месяцев риск развития аллергических/анафилактических реакций составляет 0.9%. Риск развития тяжелых аллергических/анафилактических реакций возрастает, если в течение 6 месяцев апротинин применялся более чем 2 раза. Даже в том случае, если при повторном применении апротинина не наблюдалось симптомов аллергических реакций, последующее применение препарата может привести к развитию тяжелых аллергических реакций или анафилактического шока, в редких случаях с летальным исходом.

Симптомы аллергических/анафилактических реакций:

• со стороны сосудов: артериальная гипотензия;
• со стороны ЖКТ: тошнота;
• со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма (бронхоспазм);
• со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд, крапивница, кожная сыпь.

В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий - инфузионную терапию, введение эпинефрина (адреналина), ГКС.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) при применении апротинина представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

* Информация о данных нежелательных реакциях получена при пострегистрационном применении препарата.

Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ. Диданозин (2',3'-дидеоксиинозин или ddI) - синтетический аналог нуклеозида диоксиаденозина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека и в клеточных линиях in vitro.

После попадания в клетку диданозин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит дидезоксиаденозин-трифосфат (ddATФ). При репликации нуклеиновой кислоты вируса включение 2',3'-дидеоксинуклеозида препятствует росту цепи и, тем самым, подавляет репликацию вируса. Кроме того, ddATФ подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с диоксиаденозин 5-трифосфата (dATФ) за связывание с активными участками фермента, предотвращая синтез провирусной ДНК.

Ингибитор протеолитических ферментов широкого спектра действия, обладает антифибринолитическими свойствами. Образуя обратимые стехиометрические комплексы - ингибиторы ферментов, апротинин подавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина, плазмина, в результате чего понижает фибринолитическую активность крови.

Апротинин ингибирует контактную фазу активации свертывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях использования аппарата искусственного кровообращения (АИК) и активации свертывания, вызванной контактом крови с инородными поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свертывания и фибринолиза.

Апротинин модулирует системную воспалительную реакцию, возникающую при операциях с использованием АИК. Системная воспалительная реакция ведет к взаимосвязанной активации систем гемостаза, фибринолиза, активации клеточного и гуморального ответа. Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (калликреин, плазмин, трипсин и др.), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибринолиз и образование тромбина.

Апротинин ингибирует высвобождение воспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин уменьшает потерю гликопротеинов (GPIb, GPIIb, GPIIIа) тромбоцитами и препятствует экспрессии противовоспалительных адгезивных гликопротеинов (GPIIb) гранулоцитами.

Применение апротинина в хирургии при проведении операций с использованием АИК уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объема кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения для поиска источника кровотечения.

Всасывание

AUC диданозина в плазме крови и С_max в плазме крови при приеме капсул и таблеток равны. По сравнению с таблетками, скорость всасывания препарата из капсул ниже, значение С_max при приеме капсул составляет 60% от значения С_max при приеме таблеток. Т_max составляет примерно 2 ч для капсул и 0.67 ч для таблеток.

Таблетки и порошок для приготовления раствора для приема внутрь для детей должны приниматься, по крайней мере, за 30 мин до или через 2 ч после еды. Если препарат принимать раньше, чем через 2 ч после приема пищи, значения С_max и AUC уменьшаются приблизительно на 55%. При приеме препарата во время еды биодоступность диданозина снижается примерно на 50%.

Капсулы следует принимать натощак, по крайней мере, за 1.5 ч до или 2 ч после еды. При применении капсул с жирной пищей значения С_max и AUC уменьшаются на 46% и 19% соответственно.

Метаболизм

Метаболизм диданозина у человека не изучен. По данным исследований на животных предполагается, что у человека он происходит по пути метаболизма эндогенных пуринов.

Выведение

После приема внутрь T_1/2 препарата составляет в среднем 1.6 ч, в моче обнаруживается приблизительно 20% принятой дозы. Почечный клиренс составляет 50% от общего клиренса (800 мл/мин), что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении диданозина через почки наряду с гломерулярной фильтрацией.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После приема внутрь T_1/2 увеличивается в среднем от 1.4 ч у больных с нормальной функцией почек до 4.1 ч у больных с тяжелыми нарушениями функции почек. В перитонеальной диализной жидкости диданозин не обнаруживается, в то время как во время гемодиализа через 3-4 ч концентрации диданозина составляют 0.6-7.4% от введенной дозы. Абсолютная биодоступность не изменяется у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, однако, клиренс диданозина снижается пропорционально клиренсу креатинина.

Метаболизм диданозина зависит от степени нарушения функции печени.

Во время изучения фармакокинетики у детей в возрасте от 1 года до 17 лет всасываемость диданозина изменялась в широком диапазоне. Несмотря на это, значения C_max и AUC возрастали пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность диданозина при приеме препарата внутрь составляла приблизительно 36% после первой дозы и 47% в стационарном состоянии.

T_1/2 составляет в среднем около 0.8 ч. После первой пероральной дозы концентрации диданозина в моче составляли 18% и 21% в стационарном состоянии. Почечный клиренс около 243 мл/м²/ мин, что составило 46%о от общего клиренса из организма. Как и у взрослых, у детей наблюдалась активная тубулярная секреция. При приеме препарата внутрь в течение 26 дней кумуляции диданозина у детей не наблюдается.

Распределение

После в/в введения концентрация апротинина в плазме быстро снижается из-за распределения в межклеточном пространстве с начальным T_1/2 0.3-0.7 ч. Конечный T_1/2 составляет 5-10 ч. Средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 175-281 КИЕ/мл у пациентов, получающих лечение апротинином в ходе операции в следующем режиме: в/в нагрузочная доза 2 млн. КИЕ, 2 млн. КИЕ на первичный объем инфузии, 500 000 КИЕ ежечасно в течение всего времени операции в качестве непрерывной в/в инфузии. При применении половинных доз средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 110-164 КИЕ/мл.

Сравнение фармакокинетических параметров апротинина у здоровых добровольцев, у пациентов с кардиологической патологией при применении АИК, и у женщин при операции гистерэктомии, показало линейную фармакокинетику препарата при введении доз от 50 тыс. до 2 млн. КИЕ.

80% апротинина связывается с белками плазмы и 20% апротинина находится в свободном виде и обуславливает антифибринолитическую активность.

V_d в равновесном состоянии составляет около 20 л. Общий клиренс препарата составляет примерно 40 мл/мин.

Апротинин накапливается в почках, и, в меньшей степени, в хрящевой ткани. Накопление в почках происходит за счет связывания со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопления в фаголизосомах этих клеток. Накопление в хрящевой ткани происходит за счет аффинности апротинина, являющегося основанием, к кислым протеогликанам хрящевой ткани. Концентрации апротинина в других органах сравнимы с концентрацией препарата в плазме. Самая низкая концентрация препарата определяется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор. Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм и выведение

Апротинин метаболизируется лизосомальными ферментами в почках до неактивных метаболитов - коротких пептидных цепей и аминокислот.

Активный апротинин выявляется с мочой в небольшом количестве (менее 5% от введенной дозы). В течение 48 ч 25-40% апротинина определяется в виде неактивных метаболитов в моче.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась. При исследовании пациентов с нарушением функции почек изменения фармакокинетических параметров апротинина не выявлены; коррекция режима дозирования не требуется.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения диданозина при беременности у человека не проводилось. Применение при беременности возможно только при наличии четких показаний, в тех случаях, когда потенциальная польза терапии для матери превышает имеющийся риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли диданозин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Беременность

Исследования по применению препарата Гордокс у беременных женщин не проводились. При беременности применение возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При оценке соотношения польза/риск следует учитывать негативное влияние на плод тяжелых побочных реакций, возможных при применении препарата, таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.д., а также терапевтических мер, предпринимаемых для устранения этих реакций.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Гордокс в период лактации не изучено. Препарат является потенциально безопасным при попадании в организм ребенка с грудным молоком, поскольку не обладает биодоступностью при приеме внутрь.

Детям необходимо проводить периодическое офтальмологическое исследование.

У детей в возрасте до 3 лет и массой тела до 25 кг применяют диданозин с осторожностью, в соответствующих дозах и лекарственных формах.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется.

С осторожностью применяют диданозин при указании в анамнезе на панкреатит.

При лечении следует регулярно контролировать уровень амилазы, трансаминаз, билирубина, картину периферической крови, показатели функции почек, содержание T-лимфоцитов.

При применении диданозина мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.

Нуклеозидные аналоги (в т.ч. диданозин) могут в различной степени влиять на митохондриальную функцию клеток. Терапия с применением диданозина ассоциирована с тяжелыми побочными эффектами, включая лактоацидоз, липоатрофию, полинейропатию, в основе которых лежит развитие митохондриальной токсичности.

Ввиду потенциального риска развития тяжелых и/или жизнеугрожающих побочных эффектов, особенно лактоацидоза, нарушений функции печени, панкреатита и периферической нейропатии, противопоказано совместное применение диданозина и ставудина.

При одновременном применении диданозина с лекарственными препаратами с токсическим действием на периферическую нервную систему или поджелудочную железу риск проявления этих токсических эффектов значительно возрастает.

При одновременном применении пентамидина в/в или препаратов, повышающих активность диданозина (гидроксикарбамид, аллопуринол), терапию диданозином рекомендуется приостановить.

Нарушения зрения. Случаи нарушения функции сетчатки и развития ретробульбарного неврита были отмечены при применении диданозина. Необходимо периодически проверять зрение и отмечать любые нарушения зрения, такие как измененное восприятие цвета или расплывчатое видение предметов. Детям следует проводить обследование сетчатки каждые 6 мес или при появлении каких-либо изменений зрения. Решение об изменении терапии может быть принято на основании обследования пациента и оценки соотношения польза/риск.

Заболевания печени. Эффективность и безопасность диданозина у пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе не установлены. Во время комбинированной антиретровирусной терапии у таких пациентов, в т.ч. у пациентов с активным хроническим гепатитом, частота нарушений функции печени, включая тяжелые и потенциально опасные для жизни, возрастает. В случае ухудшения состояния таких пациентов, а также при увеличении активности ферментов печени выше клинически значимого уровня терапия диданозином должна быть приостановлена или отменена.

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность со смертельным исходом были отмечены у ВИЧ-инфицированных пациентов во время комбинированной антиретровирусной терапии совместно с гидроксикарбамидом. Случаи нарушения функции печени со смертельным исходом отмечались у таких пациентов при применении комбинации гидроксикарбамид, диданозин и ставудин, в связи с чем совместное применение этих препаратов противопоказано.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом во время комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть признаки воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Данный синдром наблюдался в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Возможно возникновение признаков цитомегаловирусных ретинитов, генерализованных или очаговых микобактериальных инфекций и пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci. При необходимости назначают соответствующую терапию.

Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Г Грейвса), возникавшие при восстановлении иммунитета, однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии.

Липоатрофия. Ввиду развития митохондриальной токсичности применение диданозина может быть причиной уменьшения количества подкожной жировой клетчатки, особенно в области лица, конечностей, ягодиц. Масштаб и тяжесть развития липоатрофии связаны с кумулятивным действием диданозина, и часто липоатрофия является необратимой даже после отмены диданозина. Необходимо осуществлять контроль на предмет развития липоатрофии. В случае развития симптомов липоатрофии терапия диданозином должна быть прекращена.

Вес тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии могут наблюдаться увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в плазме крови, в некоторых случаях, например, в отношении липидов, это является показателем эффективности терапии, касательно увеличения массы тела - нет доказательств такой зависимости.

Панкреатит. Панкреатит является тяжелым токсическим эффектом применения диданозина. Панкреатит различной степени тяжести, нередко с летальным исходом, может развиться у больного на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли диданозин в виде монотерапии и в комбинации с другими препаратами, или от степени иммуносупрессии. Панкреатит является дозозависимым осложнением. Пациенты, принимающие диданозин в комбинации со ставудином, гидроксикарбамидом, подвержены более высокому риску развития данного побочного эффекта. Риск развития панкреатита возрастает у пожилых пациентов, у пациентов с панкреатитом в анамнезе, с нарушением функции почек при отсутствии соответствующей корректировки дозы диданозина, а также у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией.

У пациентов с факторами риска развития панкреатита диданозин следует применять с осторожностью.

При появлении симптомов панкреатита лечение диданозином следует приостановить, а при подтверждении диагноза лечение следует прекратить. При клинически значимом превышении содержания биохимических маркеров, даже при отсутствии симптомов панкреатита, лечение также следует приостановить.

Лактоацидоз/Тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией. Лактоацидоз/тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, в т.ч. с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы при монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая диданозин. В основном, данный побочный эффект наблюдался у женщин. Ожирение и длительный прием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы могут служить факторами риска возникновения данного побочного эффекта. У беременных женщин риск развития лактоацидоза с летальным исходом возрастает при приеме диданозина в комбинации со ставудином или другими антиретровирусными препаратами. Особую осторожность следует соблюдать также при применении диданозина у пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе, однако случаи развития лактоацидоза и стеатоза отмечались у пациентов без каких-либо известных факторов риска.

При появлении клинически подтвержденных симптомов симптоматической гиперлактатемии, гепатотоксичности или лактоацидоза (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии явных признаков увеличения активности печеночных трансаминаз) с изменением или без изменения лабораторных показателей, лечение диданозином следует приостановить. При значительном превышении активности ферментов печени и билирубина лечение следует прекратить.

Портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени. Сообщалось о случаях портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени, включая случаи, приводящие к трансплантации печени, а также к смертельным исходам. Несвязанная с циррозом печени портальная гипертензия, вызванная приемом диданозина, была подтверждена у пациентов с неподтвержденным вирусным гепатитом. Первые признаки и симптомы портальной гипертензии появлялись в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала терапии диданозином. Общие признаки развития портальной гипертензии включали повышение активности ферментов печени, варикозное расширение вен пищевода, кровавая рвота, асцит, спленомегалия. Пациентов, получающих диданозин, следует регулярно обследовать на наличие ранних признаков портальной гипертензии. Прием диданозина следует прекратить при появлении у пациента признаков портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени.

Периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в стопах и, реже, в кистях. Эти явления встречаются чаще на поздних стадиях заболевания, у пациентов с нейропатией в анамнезе или с предшествующей нейротоксической терапией, включая ставудин. При появлении явлений периферической нейропатии следует прекратить терапию диданозином.

При применении апротинина, особенно при повторном применении препарата, возможно развитие аллергических/анафилактических реакций. Поэтому перед применением препарата необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск. За 10 мин до введения основной дозы препарата Гордокс вводится пробная доза, составляющая 1 мл (10 тыс. КИЕ). За 15 мин до введения терапевтической дозы препарата Гордокс возможно применение блокаторов гистаминовых H₁- и Н₂-рецепторов. Однако аллергические/анафилактические реакции могут развиться и при введении терапевтической дозы препарата, даже если во время введения пробной дозы побочных реакций не отмечалось.

В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина, следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий, направленных на лечение аллергических/анафилактических реакций.

Пациенты, у которых выявляются антитела (IgG) к апротинину, имеют высокий риск развития анафилактических реакций при применении апротинина. В связи с этим применение препарата Гордокс у таких пациентов противопоказано. До назначения препарата Гордокс каждому пациенту рекомендуется выполнить тест на наличие антител (IgG) к апротинину. Если определение антител (IgG) к апротинину невозможно, то у пациентов, у которых нельзя исключить применение апротинина в течение предшествующих 12 месяцев, применение препарата Гордокс противопоказано.

Несмотря на то, что анафилактические реакции чаще всего развиваются при повторном введении апротинина в течение 12 месяцев, имеются сообщения о развитии анафилактического шока и в более поздние сроки (когда повторное введение было выполнено позднее чем через 12 месяцев после первого введения).

При проведении операции на грудном отделе аорты с использованием АИК и применением глубокой холодовой кардиоплегии Гордокс следует применять крайне осторожно на фоне адекватной терапии гепарином.

Определение времени активированного свертывания не является стандартизированным тестом для определения коагуляционной способности крови, и применение апротинина может влиять на различные методики проведения теста. Тест измерения степени коагуляции (ACT) подвержен влиянию различных эффектов при разведении и воздействии температуры. ACT тест с каолином не увеличивается в такой степени при наличии апротинина, как ACT тест с целитом. Из-за различия в протоколах рекомендуется принимать минимальные значения ACT теста - 750 сек и ACT теста с каолином - 480 сек в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.

Стандартная доза гепарина, вводимая до кануляции сердца и количество гепарина, добавляемое к первичному объему в АИК, должна составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется массой тела пациента и продолжительностью периода экстракорпорального кровообращения.

Метод титрования протамина не подвержен влиянию апротинина. Добавочные дозы гепарина определяются на основании концентрации гепарина, рассчитанные этим методом. Концентрация гепарина во время шунтирования не должна опускаться ниже 2.7 ЕД/мл (0.2 мг/кг) или ниже уровня, определенного до применения апротинина.

У пациентов, получавших препарат Гордокс , нейтрализацию гепарина протамином следует проводить только после прерывания экстракорпорального кровообращения, на основании фиксированного количества вводимого гепарина или под контролем метода титрования протамина.

Общее количество введенного апротинина в течение лечебного цикла не должно превышать 7 млн. КИЕ.

Апротинин не является заменителем гепарина.

Препараты для парентерального введения следует подвергать визуальному контролю непосредственно перед применением. Не следует использовать остатки раствора для последующего применения.

Вспомогательные вещества

Гордокс содержит бензиловый спирт. Суточная доза бензилового спирта не должна превышать 90 мг/кг массы тела. Бензиловый спирт может вызывать анафилактоидные реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии препарата Гордокс на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами отсутствуют.

При применении препарата Видекс в комбинации с другими препаратами со сходной токсичностью (например, со ставудином) риск развития описанных побочных эффектов значительно возрастает.

Аллопуринол не рекомендуется применять одновременно с препаратом Видекс. Риск развития панкреатита возрастает пропорционально увеличению концентрации препарата Видекс.

При применении препарата Видекс в форме таблеток или порошка для приготовления раствора для приема внутрь для детей у больных с опиоидной зависимостью на фоне длительного лечения метадоном наблюдается уменьшение значения AUC диданозина (на 57%). При одновременном применении препаратов дозу препарата Видекс следует повышать.

При совместном применении с тенофовиром наблюдается снижение концентрации диданозина в плазме крови, поэтому дозу препарата необходимо корректировать.

Делавирдин или индинавир следует принимать за 1 ч до приема препарата Видекс в форме таблеток или порошка для приготовления раствора для приема внутрь для детей. В присутствии препарата Видекс значение AUC делавирдина или индинавира значительно возрастает. Лекарственного взаимодействия между индинавиром и препаратом Видекс в капсулах не выявлено.

В специальных исследованиях многократного применения дозы препарата Видекс одновременно с невирапином, рифабутином, фоскарнетом, ритонавиром, ставудином и зидовудином и однократного применения дозы препарата Видекс одновременно с лоперамидом, метоклопрамидом, ранитидином, сульфаметоксазолом, триметопримом лекарственного взаимодействия не выявлено.

Кетоконазол или итраконазол, на всасываемость которых при пероральном приеме влияет кислотность желудочного сока, следует принимать за 2 ч до приема препарата Видекс в форме таблеток или порошка для приготовления раствора для приема внутрь для детей. Капсулы Видекс не содержат антацидов, поэтому риск взаимодействия этих препаратов отсутствует.

При приеме препарата Видекс в форме таблеток или порошка для приготовления раствора для приема внутрь для детей за 2 ч до приема ганцикловира или одновременно с ним показатель AUC в стационарном состоянии диданозина увеличивается в среднем до 111%. Незначительное уменьшение AUC в стационарном состоянии (на 21%) ганцикловира отмечалось в тех случаях, когда больные принимали Видекс за 2 ч до ганцикловира. Изменений почечного клиренса ни для одного из этих двух препаратов не наблюдалось. Неизвестно, связаны ли эти изменения с изменениями безопасности применения препарата Видекс или эффективности применения ганцикловира. Нет данных, подтверждающих усиление диданозином миелосупрессивных эффектов ганцикловира.

Концентрации антибиотиков тетрациклинового ряда и некоторых антибиотиков фторхинолонового ряда (например, ципрофлоксацин), в плазме крови снижаются в присутствии антацидов, т.к. образуют хелатные соединения. Поэтому таблетки Видекс, содержащие антациды, или порошок для приготовления раствора для приема внутрь для детей, растворенный в суспензии антацидов, следует принимать, по крайней мере, за 6 ч до или через 2 ч после приема ципрофлоксацина. Капсулы Видекс не содержат антацидов, поэтому риск взаимодействия с антибиотиками тетрациклинового и фторхинолонового рядов отсутствует.

Рибавирин может увеличивать уровень внутриклеточных трифосфатов диданозина и потенциально увеличивать риск побочных эффектов. При совместном применении диданозина с рибавирином в комбинации со ставудином или без него сообщалось о случаях печеночной недостаточности с летальным исходом, а также о случаях панкреатита, периферической невропатии и системной гиперлактатемии/молочнокислого ацидоза. Совместного применения диданозина и рибавирина следует избегать, если потенциальная польза применения не перевешивает риск возникновения побочных эффектов.

Менее 5% диданозина находится в связанном состоянии с белками плазмы крови, указывая на малую вероятность лекарственных взаимодействий с участием механизма вытеснения из мест связывания.

Гордокс не следует смешивать с другими препаратами.

При одновременном применении препарата Гордокс со стрептокиназой, урокиназой, альтеплазой уменьшается активность этих препаратов.

Гордокс совместим с 20% раствором глюкозы, раствором гидроксиэтилированного крахмала, лактатным раствором Рингера.

Антидота при передозировке диданозина нет.

Симптомы: панкреатит, периферическая невропатия, гиперурикемия, нарушения функции печени.

Лечение: диданозин не удаляется из организма при перитонеальном диализе и очень мало - при гемодиализе. Во время проведения сеансов гемодиализа продолжительностью 3-4 ч удаляется приблизительно 25-30% диданозина от общей концентрации диданозина, циркулирующей в крови к началу проведения гемодиализа.

В настоящее время о случаях передозировки препарата не сообщалось.

Антидота к препарату не существует.