Видекс и Зигрис

• лечение ВИЧ-инфекции (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).

• сепсис, сопровождающийся острой полиорганной недостаточностью, с высоким риском смерти.

Препарат назначают внутрь.

Капсулы

Рекомендованная суточная доза зависит от массы тела.

Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая, натощак.

Таблетки жевательные или для приготовления суспензии для приема внутрь и порошок для приготовления раствора для приема внутрь для детей

Рекомендованная суточная доза зависит от массы тела. Таблетки или порошок принимают 1-2 раза/сут. При приеме препарата 2 раза/сут интервал между дозами должен составлять 12 ч.

Подобрать необходимую дозу можно комбинацией таблеток разных дозировок, избегая возможную передозировку антацидами или фенилаланином, содержащимися в таблетках. Каждая доза препарата должна состоять, по крайней мере, из 2 таблеток, но не более 4 таблеток, в сумме не превышающих рекомендованную дозу. Дети младше 1 года должны получать 1 таблетку на прием, которая обеспечивала бы достаточное количество антацидов для этой возрастной группы.

Детям до 3 лет таблетки рекомендуется назначать только в виде суспензии. Таблетки принимают, по крайней мере, за 30 мин до или через 2 ч после еды. Таблетку следует тщательно разжевать или растворить в не менее чем 30 мл воды, тщательно перемешивая до получения однородной суспензии. Детям рекомендованную дозу, равную 1 таблетке, растворяют в 15 мл воды. Для коррекции вкуса можно добавить около 30 мл (для взрослых) или 15 мл (для детей) яблочного сока без мякоти.

После приготовления полученную суспензию следует перемешать и выпить целиком. Полученная суспензия стабильна в течение 1 ч при хранении при комнатной температуре (17-23°С).

Новорожденным и детям до 8 мес суточная доза рассчитывается в зависимости от площади поверхности тела и составляет 100 мг/м² 2 раза/сут с интервалом 12 ч.

Детям старше 8 мес суточная доза составляет 120 мг/м² 2 раза/сут с интервалом 12 ч.

Порошок для приготовления раствора для приема внутрь для детей

Порошок следует принимать, по крайней мере, за 30 мин до или через 2 ч после еды только в смеси с антацидами, содержащими алюминия и магния гидроксиды (оксиды). Антацидные препараты разделяют на три группы (А, В и С) в зависимости от содержания в них этих действующих веществ. В первой колонке указано содержание магния гидроксида (оксида) (в мг) на 5 мл препарата, во второй - количество алюминия гидроксида, которое должно содержаться в препарате, в третьей - группа, к которой относится препарат.

Перед приготовлением раствора следует определить, к какой группе относится принимаемый пациентом антацидный препарат.

* - если содержание магния гидроксида попадает между указанными значениями, применять препарат возможно в том случае, когда минимальное содержание алюминия гидроксида компенсирует сниженное содержание магния гидроксида.

• например, препарат содержит 325 мг магния гидроксида и достаточное количество алюминия гидроксида, то препарат относится к группе А. Минимальное содержание алюминия гидроксида рассчитывают следующим образом: снижение содержания магния гидроксида на 1 мг требует увеличения содержания алюминия гидроксида минимум на 0.5 мг. В нашем примере: снижение содержания магния гидроксида на 75 мг (с 400 мг до 325 мг) требует минимального увеличения содержания алюминия гидроксида на 37.5 мг (если округлять - на 38 мг). Поэтому, содержание алюминия гидроксида в препарате должно быть минимум 438 мг.
• например, препарат содержит 175 мг магния гидроксида и достаточное количество алюминия гидроксида, препарат относится к группе В. Минимальное содержание алюминия гидроксида рассчитывают следующим образом: снижение содержания магния гидроксида на 1 мг требует увеличения содержания алюминия гидроксида минимум на 0.25 мг. В нашем примере: снижение содержания магния гидроксида на 75 мг (с 250 мг до 175 мг) требует минимального увеличения содержания алюминия гидроксида на 18.75 мг (если округлять - на 19 мг). Поэтому, содержание алюминия гидроксида в препарате должно быть минимум 219 мг.
• например, если препарат содержит 85 мг магния гидроксида и достаточное количество алюминия гидроксида, препарат относится к группе С. Минимальное содержание алюминия гидроксида рассчитывают следующим образом: снижение содержания магния гидроксида на 1 мг требует увеличения содержания алюминия гидроксида минимум на 0.25 мг. В нашем примере: снижение содержания магния гидроксида на 40 мг (с 125 мг до 85 мг) требует минимального увеличения содержания алюминия гидроксида на 10 мг. Поэтому, содержание алюминия гидроксида в препарате должно быть минимум 110 мг.

** - если препарат содержит алюминия оксид, проводят пересчет его содержания на алюминия гидроксид: 1 мг алюминия оксида соответствует 1.53 мг алюминия гидроксида.

Приготовление раствора с препаратами группы А

Добавить 100 мл воды до метки 100 мл, содержащейся на этикетке флакона, при этом образуется раствор с концентрацией диданозина 20 мг/мл. Хорошо перемешать. Добавить суспензию антацида до метки 200 мл, содержащейся на этикетке флакона. Концентрация диданозина в суспензии составляет 10 мг/мл. Хорошо перемешать.

Приготовление раствора с препаратами группы В

Добавить 100 мл суспензии антацида до метки 100 мл, содержащейся на этикетке флакона, при этом образуется суспензия с концентрацией диданозина 20 мг/мл. Хорошо перемешать. Добавить суспензию антацида до метки 200 мл, содержащейся на этикетке флакона. Концентрация диданозина в суспензии составляет 10 мг/мл. Хорошо перемешать.

Приготовление раствора с препаратами группы С

Добавить 100 мл суспензии антацида до метки 100 мл, содержащейся на этикетке флакона. Хорошо перемешать. Добавить суспензию антацида до метки 200 мл, содержащейся на этикетке флакона. Хорошо перемешать. Перенести полученную суспензию в стеклянный или пластиковый флакон подходящего размера и добавить к ней еще 200 мл суспензии антацида. Концентрация диданозина в полученной суспензии - 5 мг/мл, полученной суспензии хватит на половину дней меньше, чем при использовании антацидов группы А и В.

Приготовленную смесь хранить в плотно закрытой бутылке в холодильнике (от 2° до 8°С) в течение не более 30 дней. Перед применением взбалтывать. Неиспользованный препарат после 30 дней хранения выбрасывают.

Взрослым с нарушенной функцией почек рекомендуется снижение дозы и/или увеличение интервалов между дозами в зависимости от клиренса креатинина (КК).

^а - каждая доза препарата должна состоять, по крайней мере, из 2 таблеток, но не более 4 таблеток, в сумме не превышающих рекомендованную дозу. Подобрать дозу можно комбинацией таблеток разных дозировок.

^b - больным с массой тела < 60 кг и КК < 10 мл/мин следует назначить другую лекарственную форму.

Больные, находящиеся на диализе, должны принимать суточную дозу препарата после диализа. Необходимости в дополнительной дозе препарата нет.

Детям с нарушенной функцией почек точные рекомендации по корректировке дозы препарата отсутствуют. Возможно снижение дозы и/или увеличение интервала между приемами препарата.

Для пожилых больных необходим тщательный подбор дозы в виду возможного снижения функции почек. Необходимо проводить контроль функции почек и соответственно корректировку дозы препарата.

Для больных с нарушенной функцией печени может потребоваться снижение дозы препарата. Точных рекомендаций по изменению дозы препарата при нарушенной функции печени нет. Во время лечения препаратом необходимо исследовать уровень ферментов печени. При клинически значимом превышении уровня ферментов печени необходимо приостановить лечение препаратом. При быстро повышающемся уровне аминотрансфераз может потребоваться прекращение или приостановка лечения любыми нуклеозидными аналогами.

Зигрис следует вводить в/в со скоростью 24 мкг/кг/ч, при этом продолжительность инфузии должна составлять 96 ч.

После прерывания инфузии, введение Зигриса следует возобновлять со скоростью 24 мкг/кг/ч. Увеличение дозы или болюсное введение Зигриса не рекомендуется.

Правила приготовления и введения препарата

При подготовке Зигриса к в/в введению следует использовать соответствующую асептическую технику.

Следует рассчитать требуемую дозу и пронумеровать необходимое число флаконов Зигриса. Каждый флакон Зигриса содержит 5 мг или 20 мг препарата. Флаконы содержат избыток Зигриса для обеспечения количества, указанного на этикетке.

Содержимое флакона 5 мг следует развести в 2.5 мл стерильной воды для инъекций, а содержимое флакона 20 мг - в 10 мл стерильной воды для инъекций. Концентрация препарата в полученном таким образом растворе составит приблизительно 2 мг/мл. Следует медленно добавлять воду для инъекций к содержимому флакона, не переворачивая и не встряхивая его, затем осторожно взболтать каждый флакон до тех пор, пока содержащийся в нем лиофилизат полностью не растворится.

Полученный раствор Зигриса должен быть дополнительно разведен стерильным 0.9% раствором натрия хлорида для в/в введения. Следует медленно набрать соответствующее количество раствора Зигриса из флакона и добавить его в контейнер капельницы, содержащий 0.9% стерильный раствор натрия хлорида. При добавлении Зигриса следует направлять струю раствора на стенку контейнера капельницы так, чтобы уменьшить взбалтывание раствора. Затем следует аккуратно перевернуть контейнер, чтобы гомогенизировать раствор. Нельзя транспортировать контейнер с капельницей с использованием механических систем доставки.

В связи с тем, что в состав Зигриса не входят антибактериальные консерванты, раствор для в/в введения следует готовить сразу после разведения Зигриса во флаконе (флаконах). Если флаконы с разведенным Зигрисом не используются немедленно, их можно хранить при комнатной температуре от 15° до 30°С. Однако, эти флаконы должны быть использованы в течение последующих 3 ч. В/в введение должно быть завершено в течение 12 ч с момента приготовления в/в раствора.

Перед применением раствор следует тщательно осмотреть на предмет наличия видимых взвешенных частиц и изменения окраски раствора.

При использовании насоса для в/в введения раствор Зигриса обычно разводится в 0.9% растворе натрия хлорида до концентрации от 100 мкг/мл до 200 мкг/мл.

При использовании шприцевого насоса для введения препарата раствор Зигриса обычно разводится стерильным 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций до концентрации от 100 мкг/мл до 1000 мкг/мл. В случае, когда Зигрис вводится в низких концентрациях (менее 200 мкг/мл) с низкой скоростью (менее 5 мл/ч), скорость инфузии в первые 15 мин должна составлять около 5 мл/ч.

Зигрис следует вводить через отдельный в/в порт или через выделенный просвет многопросветного центрального катетера. Через этот же порт можно вводить только 0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера д/и, декстрозу или смесь декстрозы и физиологического раствора.

Раствор Зигриса следует беречь от воздействия высоких температур и/или прямых солнечных лучей. Не было выявлено несовместимости между раствором Зигриса и стеклянными капельницами, а также капельницами и шприцами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена или полиолефина.

Повышенная чувствительность к диданозину; одновременное применение с аллопуринолом, рибавирином; одновременное применение со ставудином; период грудного вскармливания.

С осторожностью: у больных с повышенным риском развития панкреатита, с панкреатитом в анамнезе, у пациентов с факторами риска развития молочнокислого ацидоза (ожирение, длительное лечение нуклеотидными аналогами), при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, с периферической нейропатией в анамнезе, у пациентов принимающих нейротоксичные лекарственные препараты (повышенный риск развития периферической нейропатии), у пожилых больных, при лечении больных с нарушенной функцией почек нескорректированными дозами препарата, у пациентов с заболеваниями органа зрения (ввиду опасности развития неврита и изменений сетчатки). С особенной осторожностью следует применять у больных с нарушенной функцией печени ввиду риска развития тяжелой гепатомегалии со стеатозом. Пациентам с массой тела < 60 кг и клиренсом креатинина < 10 мл/мин рекомендовано применение в виде соответствующих лекарственных форм.

• продолжающееся внутреннее кровотечение;
• недавно перенесенный (в течение 3 предшествующих месяцев) геморрагический инсульт;
• недавно перенесенная (в течение 2 предшествующих месяцев) внутричерепная операция или операция на спинном мозге, или тяжелая черепно-мозговая травма;
• травма, сопровождающаяся высоким риском развития угрожающих жизни кровотечений;
• наличие эпидурального катетера;
• внутричерепные опухоли/образования или признаки мозговой грыжи;
• выявленная повышенная чувствительность к дротрекогину альфа (активированному) или другим веществам, входящим в состав препарата.

Панкреатит является тяжелым токсическим эффектом применения препарата. Панкреатит различной степени тяжести нередко с летальным исходом, может развиться у больного на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли препарат в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, или от степени иммуносупрессии. Панкреатит является дозозависимым осложнением. При применении суспензии необходимо учитывать данные о повышении уровня маркеров панкреатита до клинически значимого уровня даже при отсутствии симптомов.

Молочнокислый ацидоз/Тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, в т.ч. с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных аналогов при монотерапии или в комбинации с другими антивирусными препаратами, включая диданозин. В основном, данный побочный эффект наблюдался у женщин. Ожирение и длительный прием нуклеозидов могут служить факторами риска возникновения данного побочного эффекта. Лечение препаратом следует прекратить при развитии у пациентов клинических или лабораторных признаков лактацидоза или гепатотоксичности (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии явных признаков увеличения активности трансаминаз).

Периферическая невропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в ступнях ног (и, меньше, в кистях рук). На ранних стадиях заболевания эти явления менее частые. Имеется информация, что течение периферической невропатии может быть отягощено при совместном приеме антиретровирусных препаратов, включая диданозин, и гидроксикарбамида.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, анорексия, тошнота, рвота, абдоминальные боли, диарея и повышенное газообразование, гепатит, печеночная недостаточность, портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени, панкреатит, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, повышение концентрации амилазы и липазы, гипербилирубинемия, гипертрофия околоушной слюнной железы, сиалоаденит.

Со стороны нервной системы: парестезии, головная боль.

Со стороны органа зрения: сухость глаз, неврит зрительного нерва, депигментация сетчатки.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, миопатия, боль в кистях рук и ног, рабдомиолиз.

Со стороны органов кроветворения: анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.

Лабораторные показатели: гипо- и гиперкалиемия, гиперурикемия, гипо- и гипергликемия.

Дерматологические реакции: алопеция, зуд, кожная сыпь.

Прочие: анафилактоидные/аллергические реакции, астения, озноб, липодистрофия, липоатрофия.

Дети

Побочные эффекты препарата у детей и взрослых больных схожи. Развитие панкреатита у детей наблюдается в 3% случаев при приеме в дозах, не превышающих рекомендованные, и в 13% - при лечении препаратом в повышенных дозах. Нарушения зрения наблюдаются у детей в редких случаях и характеризуются изменениями в сетчатке и невритом зрительного нерва.

Со стороны системы кроветворения: наиболее часто - кровотечение (3.5%), чаще всего развивающееся во время инфузии. Серьезные кровотечения (любые внутричерепные, угрожающие жизни или кровотечения, требовавшие переливания ≥3 упаковок эритроцитарной массы в день в течение 2 дней) встречались с частотой 2.4%.

У пациентов, получающих Зигрис для лечения тяжелого сепсиса, отмечается множество реакций, которые могут быть следствием тяжелого сепсиса и могут быть связаны или не связаны с лечением Зигрисом. В ходе клинических исследований не было выявлено других побочных реакций, обусловленных лечением Зигрисом, и не проявляющихся кровотечением.

Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ. Диданозин (2',3'-дидеоксиинозин или ddI) - синтетический аналог нуклеозида диоксиаденозина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека и в клеточных линиях in vitro.

После попадания в клетку диданозин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит дидезоксиаденозин-трифосфат (ddATФ). При репликации нуклеиновой кислоты вируса включение 2',3'-дидеоксинуклеозида препятствует росту цепи и, тем самым, подавляет репликацию вируса. Кроме того, ddATФ подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с диоксиаденозин 5-трифосфата (dATФ) за связывание с активными участками фермента, предотвращая синтез провирусной ДНК.

Антикоагулянт. Активированный протеин С оказывает антитромботическое действие путем ингибирования Va и VIIIa факторов свертывания крови. Данные, полученные в условиях in vitro, указывают на то, что активированный протеин С оказывает непрямое профибринолитическое действие, благодаря своей способности подавлять ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1) и ограничивать выработку активированного тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза. Кроме того, данные экспериментов in vitro указывают на то, что активированный протеин С обладает противовоспалительным действием, обусловленным подавлением фактора некроза опухолей, синтезируемого моноцитами, блокированием адгезии лейкоцитов к селектинам, а также ограничением тромбин-индуцированной воспалительной реакции в эндотелии сосудов микроциркуляторного русла.

Механизм, благодаря которому дротрекогин альфа снижает смертность пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, до конца не выяснен. У пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, инфузия дротрекогина альфа в течение 48 или 96 ч приводила к дозозависимому снижению уровня D-димера и IL-6. По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у пациентов, получавших дротрекогин альфа, наблюдалось более быстрое снижение уровня D-димера, ИАП-1, уровня тромбин-антитромбина, протромбина F1.2, IL-6, более быстрое повышение протеина С и антитромбина, а также нормализация уровня плазминогена. Основываясь на длительности инфузии, было установлено, что максимальное фармакодинамическое действие дротрекогина альфа на уровень D-димера наблюдается к концу 96 часа инфузии в дозе 24 мкг/кг/ч.

Всасывание

AUC диданозина в плазме крови и С_max в плазме крови при приеме капсул и таблеток равны. По сравнению с таблетками, скорость всасывания препарата из капсул ниже, значение С_max при приеме капсул составляет 60% от значения С_max при приеме таблеток. Т_max составляет примерно 2 ч для капсул и 0.67 ч для таблеток.

Таблетки и порошок для приготовления раствора для приема внутрь для детей должны приниматься, по крайней мере, за 30 мин до или через 2 ч после еды. Если препарат принимать раньше, чем через 2 ч после приема пищи, значения С_max и AUC уменьшаются приблизительно на 55%. При приеме препарата во время еды биодоступность диданозина снижается примерно на 50%.

Капсулы следует принимать натощак, по крайней мере, за 1.5 ч до или 2 ч после еды. При применении капсул с жирной пищей значения С_max и AUC уменьшаются на 46% и 19% соответственно.

Метаболизм

Метаболизм диданозина у человека не изучен. По данным исследований на животных предполагается, что у человека он происходит по пути метаболизма эндогенных пуринов.

Выведение

После приема внутрь T_1/2 препарата составляет в среднем 1.6 ч, в моче обнаруживается приблизительно 20% принятой дозы. Почечный клиренс составляет 50% от общего клиренса (800 мл/мин), что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении диданозина через почки наряду с гломерулярной фильтрацией.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После приема внутрь T_1/2 увеличивается в среднем от 1.4 ч у больных с нормальной функцией почек до 4.1 ч у больных с тяжелыми нарушениями функции почек. В перитонеальной диализной жидкости диданозин не обнаруживается, в то время как во время гемодиализа через 3-4 ч концентрации диданозина составляют 0.6-7.4% от введенной дозы. Абсолютная биодоступность не изменяется у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, однако, клиренс диданозина снижается пропорционально клиренсу креатинина.

Метаболизм диданозина зависит от степени нарушения функции печени.

Во время изучения фармакокинетики у детей в возрасте от 1 года до 17 лет всасываемость диданозина изменялась в широком диапазоне. Несмотря на это, значения C_max и AUC возрастали пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность диданозина при приеме препарата внутрь составляла приблизительно 36% после первой дозы и 47% в стационарном состоянии.

T_1/2 составляет в среднем около 0.8 ч. После первой пероральной дозы концентрации диданозина в моче составляли 18% и 21% в стационарном состоянии. Почечный клиренс около 243 мл/м²/ мин, что составило 46%о от общего клиренса из организма. Как и у взрослых, у детей наблюдалась активная тубулярная секреция. При приеме препарата внутрь в течение 26 дней кумуляции диданозина у детей не наблюдается.

Всасывание и распределение

Дротрекогин альфа и эндогенный человеческий активированный протеин С инактивируются эндогенными ингибиторами протеазы плазмы. Концентрация активированного протеина С в плазме у здоровых субъектов и у пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, обычно ниже уровня минимально определяемой концентрации.

У пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, инфузия дротрекогина альфа (активированного) в дозе от 12 мкг/кг/ч до 30 мкг/кг/ч быстро создает C_ss, которая пропорциональна интенсивности инфузии. Средний клиренс дротрекогина альфа составляет 40 л/ч (от 27 до 52 л/ч). Средняя C_ss, равная 45 нг/мл (от 35 до 62 нг/мл), достигалась в течение 2 ч от начала инфузии. У большинства пациентов концентрация дротрекогина альфа в плазме падала ниже предела количественного определения, равного 10 нг/мл, в течение 2 ч с момента прекращения инфузии.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У взрослых пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, были выявлены минимальные различия в значениях плазменного клиренса дротрекогина альфа (активированного) в зависимости от возраста, пола, выраженности нарушений функций печени или почек; изменение дозы при этом не требовалось.

Плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) у пациентов с тяжелым сепсисом, был приблизительно на 50% выше, чем у здоровых субъектов.

У несептических пациентов, находящихся на гемодиализе, средний плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) при введении препарата не в дни проведения гемодиализа составлял 30±8 л/ч. У несептических пациентов, у которых проводился перитонеальный диализ, плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) составлял 23±4 л/ч. Такие показатели плазменного клиренса практически не отличались от показателей, наблюдавшихся у здоровых субъектов – (28±9 л/ч) (n=190).

По-видимому, показатели фармакокинетики дротрекогина альфа (активированного) при дозе 24 мкг/кг/ч не различаются у детей и взрослых, страдающих тяжелым сепсисом.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения диданозина при беременности у человека не проводилось. Применение при беременности возможно только при наличии четких показаний, в тех случаях, когда потенциальная польза терапии для матери превышает имеющийся риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли диданозин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Отсутствуют данные о возможном повреждающем действии Зигриса на плод при назначении препарата беременным женщинам и о влиянии препарата на репродуктивную функцию. Назначать Зигрис при беременности следует только при наличии четких показаний.

Отсутствуют данные о возможности выведения Зигриса с грудным молоком или системном всасывании после попадания препарата в ЖКТ. В связи с тем, что многие лекарственные препараты выводятся с грудным молоком, а также с вероятностью побочных реакций со стороны вскармливаемого ребенка, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата, учитывая важность продолжения лечения данным препаратом для матери.

Детям необходимо проводить периодическое офтальмологическое исследование.

У детей в возрасте до 3 лет и массой тела до 25 кг применяют диданозин с осторожностью, в соответствующих дозах и лекарственных формах.

С осторожностью применяют диданозин при указании в анамнезе на панкреатит.

При лечении следует регулярно контролировать уровень амилазы, трансаминаз, билирубина, картину периферической крови, показатели функции почек, содержание T-лимфоцитов.

При применении диданозина мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.

Нуклеозидные аналоги (в т.ч. диданозин) могут в различной степени влиять на митохондриальную функцию клеток. Терапия с применением диданозина ассоциирована с тяжелыми побочными эффектами, включая лактоацидоз, липоатрофию, полинейропатию, в основе которых лежит развитие митохондриальной токсичности.

Ввиду потенциального риска развития тяжелых и/или жизнеугрожающих побочных эффектов, особенно лактоацидоза, нарушений функции печени, панкреатита и периферической нейропатии, противопоказано совместное применение диданозина и ставудина.

При одновременном применении диданозина с лекарственными препаратами с токсическим действием на периферическую нервную систему или поджелудочную железу риск проявления этих токсических эффектов значительно возрастает.

При одновременном применении пентамидина в/в или препаратов, повышающих активность диданозина (гидроксикарбамид, аллопуринол), терапию диданозином рекомендуется приостановить.

Нарушения зрения. Случаи нарушения функции сетчатки и развития ретробульбарного неврита были отмечены при применении диданозина. Необходимо периодически проверять зрение и отмечать любые нарушения зрения, такие как измененное восприятие цвета или расплывчатое видение предметов. Детям следует проводить обследование сетчатки каждые 6 мес или при появлении каких-либо изменений зрения. Решение об изменении терапии может быть принято на основании обследования пациента и оценки соотношения польза/риск.

Заболевания печени. Эффективность и безопасность диданозина у пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе не установлены. Во время комбинированной антиретровирусной терапии у таких пациентов, в т.ч. у пациентов с активным хроническим гепатитом, частота нарушений функции печени, включая тяжелые и потенциально опасные для жизни, возрастает. В случае ухудшения состояния таких пациентов, а также при увеличении активности ферментов печени выше клинически значимого уровня терапия диданозином должна быть приостановлена или отменена.

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность со смертельным исходом были отмечены у ВИЧ-инфицированных пациентов во время комбинированной антиретровирусной терапии совместно с гидроксикарбамидом. Случаи нарушения функции печени со смертельным исходом отмечались у таких пациентов при применении комбинации гидроксикарбамид, диданозин и ставудин, в связи с чем совместное применение этих препаратов противопоказано.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом во время комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть признаки воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Данный синдром наблюдался в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Возможно возникновение признаков цитомегаловирусных ретинитов, генерализованных или очаговых микобактериальных инфекций и пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci. При необходимости назначают соответствующую терапию.

Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Г Грейвса), возникавшие при восстановлении иммунитета, однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии.

Липоатрофия. Ввиду развития митохондриальной токсичности применение диданозина может быть причиной уменьшения количества подкожной жировой клетчатки, особенно в области лица, конечностей, ягодиц. Масштаб и тяжесть развития липоатрофии связаны с кумулятивным действием диданозина, и часто липоатрофия является необратимой даже после отмены диданозина. Необходимо осуществлять контроль на предмет развития липоатрофии. В случае развития симптомов липоатрофии терапия диданозином должна быть прекращена.

Вес тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии могут наблюдаться увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в плазме крови, в некоторых случаях, например, в отношении липидов, это является показателем эффективности терапии, касательно увеличения массы тела - нет доказательств такой зависимости.

Панкреатит. Панкреатит является тяжелым токсическим эффектом применения диданозина. Панкреатит различной степени тяжести, нередко с летальным исходом, может развиться у больного на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли диданозин в виде монотерапии и в комбинации с другими препаратами, или от степени иммуносупрессии. Панкреатит является дозозависимым осложнением. Пациенты, принимающие диданозин в комбинации со ставудином, гидроксикарбамидом, подвержены более высокому риску развития данного побочного эффекта. Риск развития панкреатита возрастает у пожилых пациентов, у пациентов с панкреатитом в анамнезе, с нарушением функции почек при отсутствии соответствующей корректировки дозы диданозина, а также у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией.

У пациентов с факторами риска развития панкреатита диданозин следует применять с осторожностью.

При появлении симптомов панкреатита лечение диданозином следует приостановить, а при подтверждении диагноза лечение следует прекратить. При клинически значимом превышении содержания биохимических маркеров, даже при отсутствии симптомов панкреатита, лечение также следует приостановить.

Лактоацидоз/Тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией. Лактоацидоз/тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, в т.ч. с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы при монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая диданозин. В основном, данный побочный эффект наблюдался у женщин. Ожирение и длительный прием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы могут служить факторами риска возникновения данного побочного эффекта. У беременных женщин риск развития лактоацидоза с летальным исходом возрастает при приеме диданозина в комбинации со ставудином или другими антиретровирусными препаратами. Особую осторожность следует соблюдать также при применении диданозина у пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе, однако случаи развития лактоацидоза и стеатоза отмечались у пациентов без каких-либо известных факторов риска.

При появлении клинически подтвержденных симптомов симптоматической гиперлактатемии, гепатотоксичности или лактоацидоза (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии явных признаков увеличения активности печеночных трансаминаз) с изменением или без изменения лабораторных показателей, лечение диданозином следует приостановить. При значительном превышении активности ферментов печени и билирубина лечение следует прекратить.

Портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени. Сообщалось о случаях портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени, включая случаи, приводящие к трансплантации печени, а также к смертельным исходам. Несвязанная с циррозом печени портальная гипертензия, вызванная приемом диданозина, была подтверждена у пациентов с неподтвержденным вирусным гепатитом. Первые признаки и симптомы портальной гипертензии появлялись в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала терапии диданозином. Общие признаки развития портальной гипертензии включали повышение активности ферментов печени, варикозное расширение вен пищевода, кровавая рвота, асцит, спленомегалия. Пациентов, получающих диданозин, следует регулярно обследовать на наличие ранних признаков портальной гипертензии. Прием диданозина следует прекратить при появлении у пациента признаков портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени.

Периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в стопах и, реже, в кистях. Эти явления встречаются чаще на поздних стадиях заболевания, у пациентов с нейропатией в анамнезе или с предшествующей нейротоксической терапией, включая ставудин. При появлении явлений периферической нейропатии следует прекратить терапию диданозином.

С особой осторожностью (в связи с повышенным риском развития кровотечений) следует назначать Зигрис при сопутствующем лечении гепарином (≥15 единиц/кг/ч); при количестве тромбоцитов <30 000 x 10⁶ /л (даже если число тромбоцитов увеличилось после трансфузии); при протромбиновом времени-МНО >3.0; после (в течение 6 недель) недавно перенесенного желудочно-кишечного кровотечения; если в течение 3 дней перед назначением Зигриса проводилась тромболитическая терапия; при приеме в течение 7 предшествующих дней пероральных антикоагулянтов или ингибиторов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, ацетилсалициловой кислоты в дозе >650 мг/сут или других антиагрегантов; при наличии в анамнезе (в течение 3 предшествующих месяцев) ишемического инсульта; при наличии внутричерепных сосудистых аномалий или аневризм, геморрагического диатеза; при тяжелом хроническом заболевании печени; при любых других состояниях, при которых высок риск развития кровотечений или могут возникнуть трудности остановки кровотечения, обусловленные его локализацией.

Наиболее частым из серьезных побочных эффектов, отмечающихся при лечении Зигрисом, является кровотечение. Каждый пациент, которому предполагается назначение Зигриса, должен быть тщательно обследован, а ожидаемый эффект от лечения должен быть сопоставим с возможным риском применения препарата.

При возникновении клинически значимых кровотечений следует немедленно прекратить инфузию Зигриса. Продолжать использование других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, следует, соблюдая особую осторожность. При достижении адекватных показателей гемостаза может быть рассмотрен вопрос о продолжении применения Зигриса.

Лечение Зигрисом следует прекратить за 2 ч до хирургического вмешательства или других процедур, связанных с повышенным риском развития кровотечений. При достижении адекватных показателей гемостаза введение Зигриса может быть начато спустя 12 ч после объемных инвазивных процедур и хирургических операций или возобновлено немедленно после неосложненных менее инвазивных вмешательств.

У большинства пациентов с тяжелым сепсисом присутствует коагулопатия, которая обычно связана с увеличением активированного частичного тромбопластического времени (АЧТВ) и протромбинового времени (ПВ). Зигрис может увеличивать АЧТВ в различной степени. В связи с этим, значение АЧТВ не может использоваться для оценки выраженности коагулопатии в ходе инфузии Зигриса. На значения ПВ Зигрис оказывает минимальное влияние, поэтому величина ПВ может использоваться для оценки выраженности коагулопатии у данной категории больных.

Как и при применении других белковых препаратов, при применении Зигриса существует вероятность потенциальной иммуногенности. Частота образования антител у пациентов, получавших Зигрис, не была достоверно определена в связи с тем, что чувствительность методов анализа недостаточно высока для выявления всех случаев выработки антител.

Зигрис не назначался повторно пациентам, страдающим тяжелым сепсисом.

Не было выявлено различий в эффективности и безопасности применения препарата у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Зигриса у новорожденных (гестационный возраст 38 недель) и у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась. Данные об эффективности Зигриса у взрослых пациентов с тяжелым сепсисом и высоким риском смерти не могут быть экстраполированы на детей с тяжелым сепсисом.

В педиатрической практике оценка безопасности и эффективности Зигриса у пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, не проводилась, в связи с этим рекомендации по дозированию препарата отсутствуют.

При применении препарата Видекс в комбинации с другими препаратами со сходной токсичностью (например, со ставудином) риск развития описанных побочных эффектов значительно возрастает.

Аллопуринол не рекомендуется применять одновременно с препаратом Видекс. Риск развития панкреатита возрастает пропорционально увеличению концентрации препарата Видекс.

При применении препарата Видекс в форме таблеток или порошка для приготовления раствора для приема внутрь для детей у больных с опиоидной зависимостью на фоне длительного лечения метадоном наблюдается уменьшение значения AUC диданозина (на 57%). При одновременном применении препаратов дозу препарата Видекс следует повышать.

При совместном применении с тенофовиром наблюдается снижение концентрации диданозина в плазме крови, поэтому дозу препарата необходимо корректировать.

Делавирдин или индинавир следует принимать за 1 ч до приема препарата Видекс в форме таблеток или порошка для приготовления раствора для приема внутрь для детей. В присутствии препарата Видекс значение AUC делавирдина или индинавира значительно возрастает. Лекарственного взаимодействия между индинавиром и препаратом Видекс в капсулах не выявлено.

В специальных исследованиях многократного применения дозы препарата Видекс одновременно с невирапином, рифабутином, фоскарнетом, ритонавиром, ставудином и зидовудином и однократного применения дозы препарата Видекс одновременно с лоперамидом, метоклопрамидом, ранитидином, сульфаметоксазолом, триметопримом лекарственного взаимодействия не выявлено.

Кетоконазол или итраконазол, на всасываемость которых при пероральном приеме влияет кислотность желудочного сока, следует принимать за 2 ч до приема препарата Видекс в форме таблеток или порошка для приготовления раствора для приема внутрь для детей. Капсулы Видекс не содержат антацидов, поэтому риск взаимодействия этих препаратов отсутствует.

При приеме препарата Видекс в форме таблеток или порошка для приготовления раствора для приема внутрь для детей за 2 ч до приема ганцикловира или одновременно с ним показатель AUC в стационарном состоянии диданозина увеличивается в среднем до 111%. Незначительное уменьшение AUC в стационарном состоянии (на 21%) ганцикловира отмечалось в тех случаях, когда больные принимали Видекс за 2 ч до ганцикловира. Изменений почечного клиренса ни для одного из этих двух препаратов не наблюдалось. Неизвестно, связаны ли эти изменения с изменениями безопасности применения препарата Видекс или эффективности применения ганцикловира. Нет данных, подтверждающих усиление диданозином миелосупрессивных эффектов ганцикловира.

Концентрации антибиотиков тетрациклинового ряда и некоторых антибиотиков фторхинолонового ряда (например, ципрофлоксацин), в плазме крови снижаются в присутствии антацидов, т.к. образуют хелатные соединения. Поэтому таблетки Видекс, содержащие антациды, или порошок для приготовления раствора для приема внутрь для детей, растворенный в суспензии антацидов, следует принимать, по крайней мере, за 6 ч до или через 2 ч после приема ципрофлоксацина. Капсулы Видекс не содержат антацидов, поэтому риск взаимодействия с антибиотиками тетрациклинового и фторхинолонового рядов отсутствует.

Рибавирин может увеличивать уровень внутриклеточных трифосфатов диданозина и потенциально увеличивать риск побочных эффектов. При совместном применении диданозина с рибавирином в комбинации со ставудином или без него сообщалось о случаях печеночной недостаточности с летальным исходом, а также о случаях панкреатита, периферической невропатии и системной гиперлактатемии/молочнокислого ацидоза. Совместного применения диданозина и рибавирина следует избегать, если потенциальная польза применения не перевешивает риск возникновения побочных эффектов.

Менее 5% диданозина находится в связанном состоянии с белками плазмы крови, указывая на малую вероятность лекарственных взаимодействий с участием механизма вытеснения из мест связывания.

У пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, изучение взаимодействия Зигриса с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Следует соблюдать осторожность при применении Зигриса в комбинации с другими лекарственными препаратами, оказывающими влияние на гемостаз. Сопутствующее применение гепарина в низких дозах с профилактической целью не влияло на безопасность применения Зигриса.

Антидота при передозировке диданозина нет.

Симптомы: панкреатит, периферическая невропатия, гиперурикемия, нарушения функции печени.

Лечение: диданозин не удаляется из организма при перитонеальном диализе и очень мало - при гемодиализе. Во время проведения сеансов гемодиализа продолжительностью 3-4 ч удаляется приблизительно 25-30% диданозина от общей концентрации диданозина, циркулирующей в крови к началу проведения гемодиализа.

Симптомы: в большинстве случаев (пациенты получили дозу в 60 раз превышающую рекомендованную дозу), не отмечалось побочных реакций. В остальных случаях наблюдались известные побочные эффекты препарата и осложнения, связанные с сепсисом.

Лечение: немедленное прекращение инфузии препарата и установление тщательного контроля за возможными кровотечениями. Антидоты неизвестны.