Видекс и Прилар

• лечение ВИЧ-инфекции (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).

Препарат назначают внутрь.

Капсулы

Рекомендованная суточная доза зависит от массы тела.

Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая, натощак.

Таблетки жевательные или для приготовления суспензии для приема внутрь и порошок для приготовления раствора для приема внутрь для детей

Рекомендованная суточная доза зависит от массы тела. Таблетки или порошок принимают 1-2 раза/сут. При приеме препарата 2 раза/сут интервал между дозами должен составлять 12 ч.

Подобрать необходимую дозу можно комбинацией таблеток разных дозировок, избегая возможную передозировку антацидами или фенилаланином, содержащимися в таблетках. Каждая доза препарата должна состоять, по крайней мере, из 2 таблеток, но не более 4 таблеток, в сумме не превышающих рекомендованную дозу. Дети младше 1 года должны получать 1 таблетку на прием, которая обеспечивала бы достаточное количество антацидов для этой возрастной группы.

Детям до 3 лет таблетки рекомендуется назначать только в виде суспензии. Таблетки принимают, по крайней мере, за 30 мин до или через 2 ч после еды. Таблетку следует тщательно разжевать или растворить в не менее чем 30 мл воды, тщательно перемешивая до получения однородной суспензии. Детям рекомендованную дозу, равную 1 таблетке, растворяют в 15 мл воды. Для коррекции вкуса можно добавить около 30 мл (для взрослых) или 15 мл (для детей) яблочного сока без мякоти.

После приготовления полученную суспензию следует перемешать и выпить целиком. Полученная суспензия стабильна в течение 1 ч при хранении при комнатной температуре (17-23°С).

Новорожденным и детям до 8 мес суточная доза рассчитывается в зависимости от площади поверхности тела и составляет 100 мг/м² 2 раза/сут с интервалом 12 ч.

Детям старше 8 мес суточная доза составляет 120 мг/м² 2 раза/сут с интервалом 12 ч.

Порошок для приготовления раствора для приема внутрь для детей

Порошок следует принимать, по крайней мере, за 30 мин до или через 2 ч после еды только в смеси с антацидами, содержащими алюминия и магния гидроксиды (оксиды). Антацидные препараты разделяют на три группы (А, В и С) в зависимости от содержания в них этих действующих веществ. В первой колонке указано содержание магния гидроксида (оксида) (в мг) на 5 мл препарата, во второй - количество алюминия гидроксида, которое должно содержаться в препарате, в третьей - группа, к которой относится препарат.

Перед приготовлением раствора следует определить, к какой группе относится принимаемый пациентом антацидный препарат.

* - если содержание магния гидроксида попадает между указанными значениями, применять препарат возможно в том случае, когда минимальное содержание алюминия гидроксида компенсирует сниженное содержание магния гидроксида.

• например, препарат содержит 325 мг магния гидроксида и достаточное количество алюминия гидроксида, то препарат относится к группе А. Минимальное содержание алюминия гидроксида рассчитывают следующим образом: снижение содержания магния гидроксида на 1 мг требует увеличения содержания алюминия гидроксида минимум на 0.5 мг. В нашем примере: снижение содержания магния гидроксида на 75 мг (с 400 мг до 325 мг) требует минимального увеличения содержания алюминия гидроксида на 37.5 мг (если округлять - на 38 мг). Поэтому, содержание алюминия гидроксида в препарате должно быть минимум 438 мг.
• например, препарат содержит 175 мг магния гидроксида и достаточное количество алюминия гидроксида, препарат относится к группе В. Минимальное содержание алюминия гидроксида рассчитывают следующим образом: снижение содержания магния гидроксида на 1 мг требует увеличения содержания алюминия гидроксида минимум на 0.25 мг. В нашем примере: снижение содержания магния гидроксида на 75 мг (с 250 мг до 175 мг) требует минимального увеличения содержания алюминия гидроксида на 18.75 мг (если округлять - на 19 мг). Поэтому, содержание алюминия гидроксида в препарате должно быть минимум 219 мг.
• например, если препарат содержит 85 мг магния гидроксида и достаточное количество алюминия гидроксида, препарат относится к группе С. Минимальное содержание алюминия гидроксида рассчитывают следующим образом: снижение содержания магния гидроксида на 1 мг требует увеличения содержания алюминия гидроксида минимум на 0.25 мг. В нашем примере: снижение содержания магния гидроксида на 40 мг (с 125 мг до 85 мг) требует минимального увеличения содержания алюминия гидроксида на 10 мг. Поэтому, содержание алюминия гидроксида в препарате должно быть минимум 110 мг.

** - если препарат содержит алюминия оксид, проводят пересчет его содержания на алюминия гидроксид: 1 мг алюминия оксида соответствует 1.53 мг алюминия гидроксида.

Приготовление раствора с препаратами группы А

Добавить 100 мл воды до метки 100 мл, содержащейся на этикетке флакона, при этом образуется раствор с концентрацией диданозина 20 мг/мл. Хорошо перемешать. Добавить суспензию антацида до метки 200 мл, содержащейся на этикетке флакона. Концентрация диданозина в суспензии составляет 10 мг/мл. Хорошо перемешать.

Приготовление раствора с препаратами группы В

Добавить 100 мл суспензии антацида до метки 100 мл, содержащейся на этикетке флакона, при этом образуется суспензия с концентрацией диданозина 20 мг/мл. Хорошо перемешать. Добавить суспензию антацида до метки 200 мл, содержащейся на этикетке флакона. Концентрация диданозина в суспензии составляет 10 мг/мл. Хорошо перемешать.

Приготовление раствора с препаратами группы С

Добавить 100 мл суспензии антацида до метки 100 мл, содержащейся на этикетке флакона. Хорошо перемешать. Добавить суспензию антацида до метки 200 мл, содержащейся на этикетке флакона. Хорошо перемешать. Перенести полученную суспензию в стеклянный или пластиковый флакон подходящего размера и добавить к ней еще 200 мл суспензии антацида. Концентрация диданозина в полученной суспензии - 5 мг/мл, полученной суспензии хватит на половину дней меньше, чем при использовании антацидов группы А и В.

Приготовленную смесь хранить в плотно закрытой бутылке в холодильнике (от 2° до 8°С) в течение не более 30 дней. Перед применением взбалтывать. Неиспользованный препарат после 30 дней хранения выбрасывают.

Взрослым с нарушенной функцией почек рекомендуется снижение дозы и/или увеличение интервалов между дозами в зависимости от клиренса креатинина (КК).

^а - каждая доза препарата должна состоять, по крайней мере, из 2 таблеток, но не более 4 таблеток, в сумме не превышающих рекомендованную дозу. Подобрать дозу можно комбинацией таблеток разных дозировок.

^b - больным с массой тела < 60 кг и КК < 10 мл/мин следует назначить другую лекарственную форму.

Больные, находящиеся на диализе, должны принимать суточную дозу препарата после диализа. Необходимости в дополнительной дозе препарата нет.

Детям с нарушенной функцией почек точные рекомендации по корректировке дозы препарата отсутствуют. Возможно снижение дозы и/или увеличение интервала между приемами препарата.

Для пожилых больных необходим тщательный подбор дозы в виду возможного снижения функции почек. Необходимо проводить контроль функции почек и соответственно корректировку дозы препарата.

Для больных с нарушенной функцией печени может потребоваться снижение дозы препарата. Точных рекомендаций по изменению дозы препарата при нарушенной функции печени нет. Во время лечения препаратом необходимо исследовать уровень ферментов печени. При клинически значимом превышении уровня ферментов печени необходимо приостановить лечение препаратом. При быстро повышающемся уровне аминотрансфераз может потребоваться прекращение или приостановка лечения любыми нуклеозидными аналогами.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи.

Взрослым назначают по 1 капс. 1 раз/сут.

Дозу препарата подбирают после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов - рамиприла и амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией. Данная комбинация с фиксированными дозами активных компонентов не применяется для начальной терапии. Если пациентам необходима коррекция дозы, ее следует проводить только с помощью титрования доз активных компонентов при монотерапии. Только после этого возможно применение комбинированного препарата с фиксированными дозами активных компонентов в нижеприведенных комбинациях.

При терапевтической необходимости доза препарата может быть изменена на основании индивидуального титрования доз отдельных компонентов: 5 мг амлодипина + 5 мг рамиприла или 5 мг амлодипина + 10 мг рамиприла или 10 мг амлодипина + 5 мг рамиприла или 10 мг амлодипина + 10 мг рамиприла.

Максимальная суточная доза препарата составляет 10 мг амлодипина + 10 мг рамиприла; превышение максимальной дозы не рекомендуется. Дозировки 10 мг амлодипина + 5 мг рамиприла (по амлодипину) и 5 мг амлодипина + 10 мг рамиприла (по рамиприлу) являются максимальными суточными дозами.

У пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью выведение амлодипина и рамиприла и его метаболитов замедлено. Поэтому у таких пациентов необходимо регулярно контролировать содержание креатинина и калия в плазме крови. Препарат можно назначать пациентам с КК ≥60 мл/мин. При КК <60 мл/мин, а также пациентам с артериальной гипертензией, находящимся на гемодиализе, препарат рекомендуется назначать только если они получали рамиприл в дозе 2.5 мг или 5 мг как оптимальную поддерживающую дозу по ходу титрования индивидуальной дозы. Нет необходимости титрования индивидуальной дозы амлодипина у пациентов с нарушением функции почек. Препарат противопоказан пациентам с КК <20 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью выраженности почечной недостаточности.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с печеночной недостаточностью из-за отсутствия рекомендаций по дозированию препарата у таких пациентов. Препарат рекомендуется только пациентам, получавшим рамиприл в дозе 2.5 мг как оптимальную поддерживающую дозу по ходу титрования индивидуальной дозы.

Повышенная чувствительность к диданозину; одновременное применение с аллопуринолом, рибавирином; одновременное применение со ставудином; период грудного вскармливания.

С осторожностью: у больных с повышенным риском развития панкреатита, с панкреатитом в анамнезе, у пациентов с факторами риска развития молочнокислого ацидоза (ожирение, длительное лечение нуклеотидными аналогами), при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, с периферической нейропатией в анамнезе, у пациентов принимающих нейротоксичные лекарственные препараты (повышенный риск развития периферической нейропатии), у пожилых больных, при лечении больных с нарушенной функцией почек нескорректированными дозами препарата, у пациентов с заболеваниями органа зрения (ввиду опасности развития неврита и изменений сетчатки). С особенной осторожностью следует применять у больных с нарушенной функцией печени ввиду риска развития тяжелой гепатомегалии со стеатозом. Пациентам с массой тела < 60 кг и клиренсом креатинина < 10 мл/мин рекомендовано применение в виде соответствующих лекарственных форм.

Амлодипин

• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД <90 мм рт.ст.);
• шок (включая кардиогенный);
• обструктивный процесс, затрудняющий выброс крови из левого желудочка (например, клинически значимый стеноз аорты);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не определены);
• повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина.

Рамиприл

• ангионевротический отек в анамнезе (наследственный или идиопатический, а также связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ);
• артериальная гипотензия (систолическое АД <90 мм рт.ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики;
• гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана, или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• острая стадия инфаркта миокарда у пациентов с такими заболеваниями, как тяжелая сердечная недостаточность (IV ФК по NYHA), опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца, "легочное" сердце;
• декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность (опыт клинического применения недостаточен);
• первичный гиперальдостеронизм;
• гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК <20 мл/мин/1.73 м²);
• гемодиализ (опыт клинического применения недостаточен);
• нефропатия, лечение которой проводится ГКС, НПВС, иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими средствами (опыт клинического применения недостаточен);
• гемодиализ или гемофильтрация с применением некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития реакций повышенной чувствительности);
• аферез ЛПНП с применением декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности);
• десенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам насекомых (пчел, ос);
• одновременное применение препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с нарушением функции почек (КК <60 мл/мин) и пациентов с сахарным диабетом;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (опыт клинического применения недостаточен);
• повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ.

Амлодипин+рамиприл

• почечная недостаточность тяжелой степени (КК <20 мл/мин/1.73 м²);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (опыт клинического применения недостаточен);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять комбинацию амлодипин+рамиприл при атеросклеротических поражениях коронарных и церебральных артерий (опасность чрезмерного снижения АД); повышении активности РААС, при котором при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек; выраженной, особенно злокачественной, артериальной гипертензии; хронической сердечной недостаточности, особенно тяжелой или по поводу которой принимаются другие лекарственные средства с антигипертензивным действием; хронической сердечной недостаточности неишемической этиологии III-IV ФК по классификации NYHA; аортальном стенозе; митральном стенозе; СССУ; артериальной гипотензии; гемодинамически значимом одностороннем стенозе почечной артерии (при наличии обеих почек); предшествующем применении диуретиков; нарушениях водно-электролитного баланса, уменьшении ОЦК (в т.ч. на фоне применения диуретиков, бессолевой диеты, диареи, рвоты, обильного потоотделения); гиперкалиемии, гипонатриемии; одновременном применении с препаратами, содержащими алискирен (при двойной блокаде РААС повышается риск резкого снижения АД, гиперкалиемии и ухудшения функции почек); нарушениях функции печени (недостаточность опыта применения; возможно как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла); наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС; нарушении функции почек (КК >20 мл/мин); состоянии после трансплантации почки; наличии единственной функционирующей почки; реноваскулярной гипертензии; системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. СКВ, склеродермия); сопутствующей терапии препаратами, способными вызвать изменения в картине периферической крови (в т.ч. аллопуринолом, прокаинамидом) - возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза; сахарном диабете - риск развития гиперкалиемии; одновременном применении дантролена, эстрамустина, калийсберегающих диуретиков и препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, препаратов лития; хирургическом вмешательстве/общей анестезии; проведении гемодиализа с применением высокопроточных мембран (например, AN69 ); у пациентов пожилого возраста - риск усиления антигипертензивного действия.

Панкреатит является тяжелым токсическим эффектом применения препарата. Панкреатит различной степени тяжести нередко с летальным исходом, может развиться у больного на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли препарат в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, или от степени иммуносупрессии. Панкреатит является дозозависимым осложнением. При применении суспензии необходимо учитывать данные о повышении уровня маркеров панкреатита до клинически значимого уровня даже при отсутствии симптомов.

Молочнокислый ацидоз/Тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, в т.ч. с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных аналогов при монотерапии или в комбинации с другими антивирусными препаратами, включая диданозин. В основном, данный побочный эффект наблюдался у женщин. Ожирение и длительный прием нуклеозидов могут служить факторами риска возникновения данного побочного эффекта. Лечение препаратом следует прекратить при развитии у пациентов клинических или лабораторных признаков лактацидоза или гепатотоксичности (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии явных признаков увеличения активности трансаминаз).

Периферическая невропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в ступнях ног (и, меньше, в кистях рук). На ранних стадиях заболевания эти явления менее частые. Имеется информация, что течение периферической невропатии может быть отягощено при совместном приеме антиретровирусных препаратов, включая диданозин, и гидроксикарбамида.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, анорексия, тошнота, рвота, абдоминальные боли, диарея и повышенное газообразование, гепатит, печеночная недостаточность, портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени, панкреатит, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, повышение концентрации амилазы и липазы, гипербилирубинемия, гипертрофия околоушной слюнной железы, сиалоаденит.

Со стороны нервной системы: парестезии, головная боль.

Со стороны органа зрения: сухость глаз, неврит зрительного нерва, депигментация сетчатки.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, миопатия, боль в кистях рук и ног, рабдомиолиз.

Со стороны органов кроветворения: анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.

Лабораторные показатели: гипо- и гиперкалиемия, гиперурикемия, гипо- и гипергликемия.

Дерматологические реакции: алопеция, зуд, кожная сыпь.

Прочие: анафилактоидные/аллергические реакции, астения, озноб, липодистрофия, липоатрофия.

Дети

Побочные эффекты препарата у детей и взрослых больных схожи. Развитие панкреатита у детей наблюдается в 3% случаев при приеме в дозах, не превышающих рекомендованные, и в 13% - при лечении препаратом в повышенных дозах. Нарушения зрения наблюдаются у детей в редких случаях и характеризуются изменениями в сетчатке и невритом зрительного нерва.

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - обморок, астения, гипестезия, парестезия, периферическая невропатия, тремор, бессонница, лабильность настроения, необычные сновидения, нервозность, депрессия, тревога; редко - судороги, апатия; очень редко - атаксия, амнезия, зарегистрированы отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.

Со стороны органов чувств: нечасто - звон в ушах, нарушение зрения, диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, извращение вкуса; очень редко - паросмия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения; нечасто - чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, васкулит; редко - развитие или усугубление сердечной недостаточности; очень редко - нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боли в грудной клетке, мигрень.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в брюшной полости, тошнота; нечасто - рвота, изменения режима дефекации (включая запор, метеоризм), диспепсия, диарея, анорексия, сухость во рту, жажда; редко - гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко - гастрит, панкреатит, гипербилирубинемия, желтуха (обычно холестатическая), повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия, импотенция; очень редко - дизурия, полиурия.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, судороги мышц, миалгия, артроз; редко - миастения.

Дерматологические реакции: нечасто - кожный зуд, сыпь, алопеция, повышенное потоотделение; редко - дерматит; очень редко - ксеродермия, нарушение пигментации кожи.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, многоформная эритема, крапивница.

Прочие: часто - ощущение жара и приливов крови к коже лица, повышенная утомляемость, периферические отеки (лодыжек и стоп); нечасто - недомогание, боль в спине, гинекомастия, увеличение/снижение массы тела, озноб; очень редко - "холодный" пот.

Рамиприл

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия; редко - лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, снижение гемоглобина, тромбоцитопения; частота неизвестна - угнетение костномозгового кроветворения, панцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение содержания калия в крови; частота неизвестна - снижение концентрации натрия в крови, синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, ощущение "легкости" в голове; нечасто - головокружение, агевзия, дисгевзия, парестезия; редко - тремор, нарушение равновесия; частота неизвестна - ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушение психомоторных реакций, паросмия.

Со стороны психики: нечасто - подавленное настроение, тревога, нервозность, двигательное беспокойство, нарушения сна, включая сонливость; редко - спутанность сознания; частота неизвестна - нарушение концентрации внимания.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушения зрения, включая нечеткость зрительного восприятия; редко - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха: редко - нарушения слуха, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, синкопальные состояния; нечасто - "приливы" крови к коже лица, ишемия миокарда, включая развитие приступа стенокардии или инфаркт миокарда, тахикардия, аритмии (появление или усиление), ощущение сердцебиения; редко - возникновение или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений, васкулит; частота неизвестна - синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы: часто - сухой кашель (усиливающийся по ночам и в положении лежа), бронхит, синусит, одышка; нечасто - бронхоспазм, включая утяжеление течения бронхиальной астмы, заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто - воспалительные реакции в желудке и кишечнике, расстройства пищеварения, ощущение дискомфорта в области живота, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; нечасто - анорексия, снижение аппетита, панкреатит, в т.ч. и с летальным исходом (случаи панкреатита с летальным исходом при приеме ингибиторов АПФ наблюдались крайне редко), повышение активности ферментов поджелудочной железы в плазме крови, интестинальный ангионевротический отек, боли в животе, гастрит, запор, сухость во рту, повышение активности печеночных ферментов и содержания конъюгированного билирубина в плазме крови; редко - глоссит, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения; частота неизвестна - афтозный стоматит, острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (летальный исход наблюдался крайне редко).

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, увеличение выделения количества мочи, усиление ранее существовавшей протеинурии, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - преходящая импотенция за счет эректильной дисфункции, снижение либидо; частота неизвестна - гинекомастия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные судороги, миалгия; нечасто - артралгия.

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь, в частности, макуло-папулезная; нечасто - кожный зуд, гипергидроз; редко - эксфолиативный дерматит, онихолизис; очень редко - реакции фотосенсибилизации; частота неизвестна - пемфигус, утяжеление течения псориаза, псориазоподобный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция.

Аллергические реакции: нечасто - ангионевротический отек, в т.ч. и с летальным исходом (отек гортани может вызвать обструкцию дыхательных путей, приводящую к летальному исходу); редко - крапивница; частота неизвестна - анафилактические или анафилактоидные реакции (при ингибировании АПФ увеличивается количество анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых), токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Прочие: часто - боли в груди, чувство усталости; нечасто - периферические отеки, повышение температуры тела; редко - астения (слабость); частота неизвестна - повышение титра антинуклеарных антител.

Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ. Диданозин (2',3'-дидеоксиинозин или ddI) - синтетический аналог нуклеозида диоксиаденозина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека и в клеточных линиях in vitro.

После попадания в клетку диданозин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит дидезоксиаденозин-трифосфат (ddATФ). При репликации нуклеиновой кислоты вируса включение 2',3'-дидеоксинуклеозида препятствует росту цепи и, тем самым, подавляет репликацию вируса. Кроме того, ddATФ подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с диоксиаденозин 5-трифосфата (dATФ) за связывание с активными участками фермента, предотвращая синтез провирусной ДНК.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий блокатор кальциевых каналов (амлодипин) и ингибитор АПФ (рамиприл).

Амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим эффектом на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол: при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на миокард, снижает потребность миокарда в кислороде, расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением). У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, увеличивает время до наступления приступа стенокардии и ишемической депрессии сегмента ST на ЭКГ, снижает частоту приступов стенокардии и потребление нитроглицерина и других нитратов.

Оказывает длительный дозозависимый гипотензивный эффект. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении лежа и стоя). Ортостатическая гипотензия при назначении амлодипина встречается достаточно редко. Не вызывает снижения фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при лечении пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

Рамиприл - ингибитор АПФ. Рамиприлат, образующийся при участии печеночных ферментов, активный метаболит рамиприла, является длительно действующим ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (АПФ, кининаза II). В плазме крови и в тканях фермент кининаза II катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество - ангиотензин II, а также способствует разрушению брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов и снижению АД. Повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях обуславливает кардиопротекторное и эндотелиопротекторное действие рамиприла за счет активации простагландиновой системы и, соответственно, увеличения синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксида азота в эндотелиоцитах.

Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке. При снижении содержания ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови. Предполагается, что развитие некоторых нежелательных реакций (в частности, сухого кашля) связано с повышением активности брадикинина.

У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла приводит к снижению АД в положении лежа на спине и стоя, без компенсаторного увеличения ЧСС. Рамиприл значительно снижает ОПСС, практически не вызывая изменений в почечном кровотоке и СКФ. Антигипертензивное действие начинает проявляться через 1-2 ч после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3-6 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 неделе регулярного приема препарата и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома отмены).

У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью рамиприл снижает ОПСС (уменьшение постнагрузки на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка, что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.

При диабетической и недиабетической нефропатии применение рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и, благодаря этому, уменьшает потребность в процедурах гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает степень выраженности альбуминурии.

У пациентов с высоким риском развития заболеваний сердечно-сосудистой системы вследствие наличия сосудистых поражений (диагностированная ИБС, облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) или сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, увеличение содержания общего холестерина, снижение содержания холестерина ЛПВП, курение) добавление рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития инфаркта миокарда, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин. Кроме этого, рамиприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в процедурах реваскуляризации, замедляет возникновение или прогрессирование хронической сердечной недостаточности.

У пациентов с сердечной недостаточностью, развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда (2-9 сутки), при приеме рамиприла, начиная с 3 по 10 сутки острого инфаркта миокарда, снижается риск смертности (на 27%), риск внезапной смерти (на 30%), риск прогрессирования хронической сердечной недостаточности до тяжелой - III-IV ФК по классификации NYHA резистентной к терапии (на 27%), вероятность последующей госпитализации из-за развития сердечной недостаточности (на 26%).

В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом, как с артериальной гипертензией, так и с нормальными показателями АД, рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии.

Всасывание

AUC диданозина в плазме крови и С_max в плазме крови при приеме капсул и таблеток равны. По сравнению с таблетками, скорость всасывания препарата из капсул ниже, значение С_max при приеме капсул составляет 60% от значения С_max при приеме таблеток. Т_max составляет примерно 2 ч для капсул и 0.67 ч для таблеток.

Таблетки и порошок для приготовления раствора для приема внутрь для детей должны приниматься, по крайней мере, за 30 мин до или через 2 ч после еды. Если препарат принимать раньше, чем через 2 ч после приема пищи, значения С_max и AUC уменьшаются приблизительно на 55%. При приеме препарата во время еды биодоступность диданозина снижается примерно на 50%.

Капсулы следует принимать натощак, по крайней мере, за 1.5 ч до или 2 ч после еды. При применении капсул с жирной пищей значения С_max и AUC уменьшаются на 46% и 19% соответственно.

Метаболизм

Метаболизм диданозина у человека не изучен. По данным исследований на животных предполагается, что у человека он происходит по пути метаболизма эндогенных пуринов.

Выведение

После приема внутрь T_1/2 препарата составляет в среднем 1.6 ч, в моче обнаруживается приблизительно 20% принятой дозы. Почечный клиренс составляет 50% от общего клиренса (800 мл/мин), что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении диданозина через почки наряду с гломерулярной фильтрацией.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После приема внутрь T_1/2 увеличивается в среднем от 1.4 ч у больных с нормальной функцией почек до 4.1 ч у больных с тяжелыми нарушениями функции почек. В перитонеальной диализной жидкости диданозин не обнаруживается, в то время как во время гемодиализа через 3-4 ч концентрации диданозина составляют 0.6-7.4% от введенной дозы. Абсолютная биодоступность не изменяется у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, однако, клиренс диданозина снижается пропорционально клиренсу креатинина.

Метаболизм диданозина зависит от степени нарушения функции печени.

Во время изучения фармакокинетики у детей в возрасте от 1 года до 17 лет всасываемость диданозина изменялась в широком диапазоне. Несмотря на это, значения C_max и AUC возрастали пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность диданозина при приеме препарата внутрь составляла приблизительно 36% после первой дозы и 47% в стационарном состоянии.

T_1/2 составляет в среднем около 0.8 ч. После первой пероральной дозы концентрации диданозина в моче составляли 18% и 21% в стационарном состоянии. Почечный клиренс около 243 мл/м²/ мин, что составило 46%о от общего клиренса из организма. Как и у взрослых, у детей наблюдалась активная тубулярная секреция. При приеме препарата внутрь в течение 26 дней кумуляции диданозина у детей не наблюдается.

Амлодипин

После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется, время достижения C_max в плазме крови после приема внутрь - 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина. V_d составляет приблизительно 21 л/кг. Связывание с белками плазмы крови - около 97.5%. Препарат проникает через ГЭБ. C_ss составляет 5-15 нг/мл и достигается через 7-8 дней постоянного приема амлодипина.

Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 10% неизмененного вещества и 60% метаболитов выводится почками, 20% - через кишечник. T_1/2 из плазмы крови составляет около 35-50 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз/сут. Общий клиренс - 0.43 л/ч/кг. Амлодипин не удаляется при гемодиализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью и тяжелой хронической сердечной недостаточностью T_1/2 увеличивается до 56-60 ч. У пациентов с почечной недостаточностью T_1/2 из плазмы крови увеличивается до 60 ч. У пациентов пожилого возраста, страдающих хронической сердечной недостаточностью, отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T_1/2 до 65 ч.

Рамиприл

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ (50-60%). Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на степень всасывания. Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2.5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность рамиприлата после приема внутрь рамиприла в дозе 2.5 мг и 5 мг составляет приблизительно 45% (по сравнению с его биодоступностью после в/в введения в тех же дозах).

После приема рамиприла внутрь C_max в плазме крови рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 ч соответственно. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с T_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 3 ч, затем промежуточная фаза с T_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 ч, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и T_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла внутрь в дозе 2.5 мг и более, C_ss рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом назначении препарата "эффективный" T_1/2 в зависимости от дозы составляет 13-17 ч.

Связывание с белками плазмы крови рамиприла составляет приблизительно 73%, рамиприлата - 56%. После в/в введения V_d рамиприла и рамиприлата составляют приблизительно 90 и 500 л соответственно.

Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом, в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого, в результате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. Рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты.

После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радиоактивности выводится через кишечник и около 60% - почками. После в/в введения рамиприла 50-60% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. После в/в введения рамиприлата около 70% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприлата и его метаболитов, иначе говоря, при в/в введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится через кишечник с желчью, минуя почки (50% и 30% соответственно). После приема внутрь рамиприла в дозе 5 мг у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выделяются почками и через кишечник в течение первых 24 ч после приема.

Приблизительно 80-90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10-20% от общего количества, а содержание в моче неизмененного рамиприла составляет приблизительно 2%.

При нарушениях функции почек с КК менее 60 мл/мин выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью после 2 недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1.5-1.8-кратное увеличение концентраций рамиприлата в плазме крови и AUC.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения диданозина при беременности у человека не проводилось. Применение при беременности возможно только при наличии четких показаний, в тех случаях, когда потенциальная польза терапии для матери превышает имеющийся риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли диданозин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Детям необходимо проводить периодическое офтальмологическое исследование.

У детей в возрасте до 3 лет и массой тела до 25 кг применяют диданозин с осторожностью, в соответствующих дозах и лекарственных формах.

С осторожностью применяют диданозин при указании в анамнезе на панкреатит.

При лечении следует регулярно контролировать уровень амилазы, трансаминаз, билирубина, картину периферической крови, показатели функции почек, содержание T-лимфоцитов.

При применении диданозина мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.

Нуклеозидные аналоги (в т.ч. диданозин) могут в различной степени влиять на митохондриальную функцию клеток. Терапия с применением диданозина ассоциирована с тяжелыми побочными эффектами, включая лактоацидоз, липоатрофию, полинейропатию, в основе которых лежит развитие митохондриальной токсичности.

Ввиду потенциального риска развития тяжелых и/или жизнеугрожающих побочных эффектов, особенно лактоацидоза, нарушений функции печени, панкреатита и периферической нейропатии, противопоказано совместное применение диданозина и ставудина.

При одновременном применении диданозина с лекарственными препаратами с токсическим действием на периферическую нервную систему или поджелудочную железу риск проявления этих токсических эффектов значительно возрастает.

При одновременном применении пентамидина в/в или препаратов, повышающих активность диданозина (гидроксикарбамид, аллопуринол), терапию диданозином рекомендуется приостановить.

Нарушения зрения. Случаи нарушения функции сетчатки и развития ретробульбарного неврита были отмечены при применении диданозина. Необходимо периодически проверять зрение и отмечать любые нарушения зрения, такие как измененное восприятие цвета или расплывчатое видение предметов. Детям следует проводить обследование сетчатки каждые 6 мес или при появлении каких-либо изменений зрения. Решение об изменении терапии может быть принято на основании обследования пациента и оценки соотношения польза/риск.

Заболевания печени. Эффективность и безопасность диданозина у пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе не установлены. Во время комбинированной антиретровирусной терапии у таких пациентов, в т.ч. у пациентов с активным хроническим гепатитом, частота нарушений функции печени, включая тяжелые и потенциально опасные для жизни, возрастает. В случае ухудшения состояния таких пациентов, а также при увеличении активности ферментов печени выше клинически значимого уровня терапия диданозином должна быть приостановлена или отменена.

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность со смертельным исходом были отмечены у ВИЧ-инфицированных пациентов во время комбинированной антиретровирусной терапии совместно с гидроксикарбамидом. Случаи нарушения функции печени со смертельным исходом отмечались у таких пациентов при применении комбинации гидроксикарбамид, диданозин и ставудин, в связи с чем совместное применение этих препаратов противопоказано.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом во время комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть признаки воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Данный синдром наблюдался в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Возможно возникновение признаков цитомегаловирусных ретинитов, генерализованных или очаговых микобактериальных инфекций и пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci. При необходимости назначают соответствующую терапию.

Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Г Грейвса), возникавшие при восстановлении иммунитета, однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии.

Липоатрофия. Ввиду развития митохондриальной токсичности применение диданозина может быть причиной уменьшения количества подкожной жировой клетчатки, особенно в области лица, конечностей, ягодиц. Масштаб и тяжесть развития липоатрофии связаны с кумулятивным действием диданозина, и часто липоатрофия является необратимой даже после отмены диданозина. Необходимо осуществлять контроль на предмет развития липоатрофии. В случае развития симптомов липоатрофии терапия диданозином должна быть прекращена.

Вес тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии могут наблюдаться увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в плазме крови, в некоторых случаях, например, в отношении липидов, это является показателем эффективности терапии, касательно увеличения массы тела - нет доказательств такой зависимости.

Панкреатит. Панкреатит является тяжелым токсическим эффектом применения диданозина. Панкреатит различной степени тяжести, нередко с летальным исходом, может развиться у больного на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли диданозин в виде монотерапии и в комбинации с другими препаратами, или от степени иммуносупрессии. Панкреатит является дозозависимым осложнением. Пациенты, принимающие диданозин в комбинации со ставудином, гидроксикарбамидом, подвержены более высокому риску развития данного побочного эффекта. Риск развития панкреатита возрастает у пожилых пациентов, у пациентов с панкреатитом в анамнезе, с нарушением функции почек при отсутствии соответствующей корректировки дозы диданозина, а также у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией.

У пациентов с факторами риска развития панкреатита диданозин следует применять с осторожностью.

При появлении симптомов панкреатита лечение диданозином следует приостановить, а при подтверждении диагноза лечение следует прекратить. При клинически значимом превышении содержания биохимических маркеров, даже при отсутствии симптомов панкреатита, лечение также следует приостановить.

Лактоацидоз/Тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией. Лактоацидоз/тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, в т.ч. с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы при монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая диданозин. В основном, данный побочный эффект наблюдался у женщин. Ожирение и длительный прием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы могут служить факторами риска возникновения данного побочного эффекта. У беременных женщин риск развития лактоацидоза с летальным исходом возрастает при приеме диданозина в комбинации со ставудином или другими антиретровирусными препаратами. Особую осторожность следует соблюдать также при применении диданозина у пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе, однако случаи развития лактоацидоза и стеатоза отмечались у пациентов без каких-либо известных факторов риска.

При появлении клинически подтвержденных симптомов симптоматической гиперлактатемии, гепатотоксичности или лактоацидоза (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии явных признаков увеличения активности печеночных трансаминаз) с изменением или без изменения лабораторных показателей, лечение диданозином следует приостановить. При значительном превышении активности ферментов печени и билирубина лечение следует прекратить.

Портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени. Сообщалось о случаях портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени, включая случаи, приводящие к трансплантации печени, а также к смертельным исходам. Несвязанная с циррозом печени портальная гипертензия, вызванная приемом диданозина, была подтверждена у пациентов с неподтвержденным вирусным гепатитом. Первые признаки и симптомы портальной гипертензии появлялись в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала терапии диданозином. Общие признаки развития портальной гипертензии включали повышение активности ферментов печени, варикозное расширение вен пищевода, кровавая рвота, асцит, спленомегалия. Пациентов, получающих диданозин, следует регулярно обследовать на наличие ранних признаков портальной гипертензии. Прием диданозина следует прекратить при появлении у пациента признаков портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени.

Периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в стопах и, реже, в кистях. Эти явления встречаются чаще на поздних стадиях заболевания, у пациентов с нейропатией в анамнезе или с предшествующей нейротоксической терапией, включая ставудин. При появлении явлений периферической нейропатии следует прекратить терапию диданозином.

При лечении артериальной гипертензии амлодипин можно сочетать с приемом тиазидных диуретиков, альфа- и бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, нитратов пролонгированного действия, сублингвальным нитроглицерином, НПВС, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

При лечении стенокардии амлодипин можно назначать в комбинации с другими антиангинальными средствами, в т.ч. у пациентов, рефрактерных к лечению нитратами и/или бета-адреноблокаторами в адекватных дозах.

Амлодипин не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови и может применяться при лечении пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Амлодипин можно назначать в тех случаях, когда пациент предрасположен к вазоспазму/вазоконстрикции.

Пациентам с малой массой тела, невысокого роста и пациентам с выраженным нарушением функций печени может потребоваться меньшая доза.

Во время лечения необходим контроль массы тела и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Перед началом лечения рамиприлом необходимо устранить гипонатриемию и гиповолемию. Пациентам, ранее принимавшим диуретики, необходимо их отменить или, по крайней мере, снизить их дозу за 2-3 дня до начала приема рамиприла (в этом случае следует регулярно контролировать состояние пациентов с хронической сердечной недостаточностью, в связи с возможностью развития у них декомпенсации при увеличении ОЦК).

После приема первой дозы препарата, а также при увеличении его дозы и/или дозы диуретиков (особенно "петлевых"), необходимо обеспечить регулярное медицинское наблюдение за пациентом в течение не менее 8 ч для своевременного принятия соответствующих мер в случае чрезмерного снижения АД.

Если рамиприл используется впервые или в высокой дозе у пациентов с повышенной активностью РААС, следует регулярно контролировать АД, особенно в начале лечения, т.к. у таких пациентов имеется повышенный риск чрезмерного снижения АД. При злокачественной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, особенно в острой стадии инфаркта миокарда, лечение с применением рамиприла следует начинать только в условиях стационара. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью прием препарата может привести к развитию выраженного снижения АД, которое в ряде случаев сопровождается олигурией или азотемией и редко - развитием острой почечной недостаточности.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов пожилого возраста, т.к. они могут быть особенно чувствительны к ингибиторам АПФ; в начальной фазе лечения рекомендуется контролировать показатели функции почек.

У пациентов, для которых снижение АД может представлять определенный риск (например, у пациентов с атеросклеротическим сужением коронарных или мозговых артерий), лечение следует начинать под строгим медицинским наблюдением.

Следует соблюдать осторожность при физической нагрузке и/или жаркой погоде из-за риска повышенного потоотделения и дегидратации с развитием артериальной гипотензии вследствие уменьшения ОЦК и снижения содержания натрия в крови.

Во время лечения не рекомендуется употреблять алкоголь.

Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного возникновения выраженной артериальной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить препарат.

У пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, наблюдались случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, глотки или гортани. При возникновении отечности в области лица (губы, веки) или языка, либо нарушении глотания или дыхания, пациенту следует немедленно прекратить прием препарата. Ангионевротический отек, локализующийся в области языка, глотки или гортани (возможные симптомы: нарушение глотания или дыхания), может угрожать жизни и требует проведения неотложных мер по его купированию: п/к введение 0.3-0.5 мг или в/в капельное введение 0.1 мг эпинефрина (под контролем АД, ЧСС и ЭКГ) с последующим применением ГКС (в/в, в/м, или внутрь); также рекомендуется в/в введение антигистаминных средств (антагонистов гистаминовых H₁- и Н₂-рецепторов), а в случае недостаточности инактиваторов фермента С₁-эстеразы можно рассмотреть вопрос о необходимости введения в дополнение к эпинефрину ингибиторов фермента C₁-эстеразы. Пациент должен быть госпитализирован, наблюдение за ним необходимо проводить до полного купирования симптомов, но не менее 24 ч.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдались случаи ангионевротического отека кишечника, который проявлялся болями в животе с тошнотой и рвотой или без них; в некоторых случаях одновременно наблюдался и ангионевротический отек лица. При появлении у пациента на фоне лечения ингибиторами АПФ вышеописанных симптомов следует при проведении дифференциального диагноза рассматривать и возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Лечение, направленное на десенсибилизацию к яду насекомых (пчелы, осы), и одновременный прием ингибиторов АПФ могут инициировать анафилактические и анафилактоидные реакции (например, снижение АД, одышку, рвоту, аллергические кожные реакции), которые могут иногда быть опасными для жизни. На фоне лечения ингибиторами АПФ реакции повышенной чувствительности на яд насекомых (например, пчел, ос) развиваются быстрее и протекают тяжелее. Если необходимо проведение десенсибилизации к яду насекомых, ингибитор АПФ следует временно заменить соответствующим лекарственным средством другого класса.

При применении ингибиторов АПФ были описаны опасные для жизни, быстро развивающиеся анафилактоидные реакции, иногда вплоть до развития шока во время проведения гемодиализа или плазмофильтрации с применением определенных высокопроточных мембран (например, полиакрилнитрильных мембран). Необходимо избегать совместного использования рамиприла и такого рода мембран (например, для срочного гемодиализа или гемофильтрации). В данном случае предпочтительно применение других мембран или исключение приема ингибитора АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе ЛПНП с применением декстрана сульфата. Поэтому данный метод не следует применять у пациентов, получающих ингибитор АПФ.

У пациентов с нарушениями функции печени реакция на лечение препаратами рамиприла может быть усиленной или ослабленной. Кроме этого, у пациентов с тяжелым циррозом печени с отеками и/или асцитом возможна значительная активация РААС, поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологическое) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибитора АПФ. Применение ингибитора АПФ у пациентов, подвергающихся обширному хирургическому вмешательству и/или общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, если используются средства для общей анестезии с гипотензивным действием. Это связано с блокированием образования ангиотензина II на фоне компенсаторного повышения активности ренина. В таком случае следует увеличить ОЦК. Рекомендуется прекратить прием ингибитора АПФ за 24 ч до хирургического вмешательства.

На основании результатов эпидемиологических исследований предполагается, что одновременный прием ингибиторов АПФ и инсулина, а также гипогликемических средств для приема внутрь может приводить к развитию гипогликемии. Наибольший риск развития наблюдается в течение первых недель комбинированной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов с сахарным диабетом требуется регулярный контроль гликемии, особенно во время первого месяца терапии ингибиторами АПФ.

Рекомендуется вести тщательное наблюдение за новорожденными, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторами АПФ, для выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих средств. У таких новорожденных имеется риск развития олигурии и неврологических расстройств, возможно, из-за снижения почечного и мозгового кровотока вследствие снижения АД, вызываемого ингибиторами АПФ.

На фоне терапии ингибиторами АПФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможном ятрогенном характере этого симптома.

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приема ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Рамиприл, как и другие ингибиторы АПФ, возможно оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Контроль лабораторных показателей до и во время лечения рамиприлом (до 1 раза в месяц в первые 3-6 мес лечения) включает:

• контроль функции почек (определение содержания креатинина в сыворотке). При лечении ингибиторами АПФ в первые недели лечения и в последующем рекомендуется проводить контроль функции почек. Особенно тщательный контроль требуется пациентам с сердечной недостаточностью, нарушением функции почек, после трансплантации почек, пациентам с реноваскулярными заболеваниями, включая пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии при наличии двух почек (у таких пациентов даже незначительное повышение уровня сывороточного креатинина может быть показателем снижения функции почек);
• контроль содержания электролитов. Рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови. Особенно тщательный мониторинг содержания калия в сыворотке крови требуется пациентам с нарушениями функции почек, значимыми нарушениями водно-электролитного баланса, хронической сердечной недостаточностью;
• контроль гематологических показателей (содержание гемоглобина, количества лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитарная формула). Рекомендуется контролировать показатели общего анализа крови для выявления возможной лейкопении. Более регулярный мониторинг рекомендуется в начале лечения и у пациентов с нарушением функции почек, а также у пациентов с заболеваниями соединительной ткани или у пациентов, получающих одновременно другие лекарственные средства, способные изменять картину периферической крови. Контроль количества лейкоцитов необходим для раннего выявления лейкопении, что особенно важно у пациентов с повышенным риском ее развития, а также при первых признаках развития инфекции. При выявлении нейтропении (число нейтрофилов менее 2000/мкл) требуется прекращение лечения рамиприлом. При появлении симптомов, обусловленных лейкопенией (например, лихорадки, увеличения лимфатических узлов, тонзиллита), необходим срочный контроль картины периферической крови. В случае появления признаков кровоточивости (мельчайших петехий, красно-коричневых высыпаний на коже и слизистых оболочках) необходим также контроль числа тромбоцитов в периферической крови;
• определение активности печеночных ферментов, концентрации билирубина в крови. При появлении желтухи или значимого повышения активности печеночных ферментов лечение рамиприлом следует прекратить и обеспечить врачебное наблюдение за пациентом.

С осторожностью применять у пациентов, получающих диуретики, вследствие риска нарушения водно-электролитного баланса. У этих пациентов следует контролировать функцию почек и содержание калия в крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение, особенно в начале лечения, и у пациентов, принимающих диуретические лекарственные средства, снижение концентрации внимания). После первой дозы, а также после значительного повышения дозы не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с техническим оборудованием в течение нескольких часов.

При применении препарата Видекс в комбинации с другими препаратами со сходной токсичностью (например, со ставудином) риск развития описанных побочных эффектов значительно возрастает.

Аллопуринол не рекомендуется применять одновременно с препаратом Видекс. Риск развития панкреатита возрастает пропорционально увеличению концентрации препарата Видекс.

При применении препарата Видекс в форме таблеток или порошка для приготовления раствора для приема внутрь для детей у больных с опиоидной зависимостью на фоне длительного лечения метадоном наблюдается уменьшение значения AUC диданозина (на 57%). При одновременном применении препаратов дозу препарата Видекс следует повышать.

При совместном применении с тенофовиром наблюдается снижение концентрации диданозина в плазме крови, поэтому дозу препарата необходимо корректировать.

Делавирдин или индинавир следует принимать за 1 ч до приема препарата Видекс в форме таблеток или порошка для приготовления раствора для приема внутрь для детей. В присутствии препарата Видекс значение AUC делавирдина или индинавира значительно возрастает. Лекарственного взаимодействия между индинавиром и препаратом Видекс в капсулах не выявлено.

В специальных исследованиях многократного применения дозы препарата Видекс одновременно с невирапином, рифабутином, фоскарнетом, ритонавиром, ставудином и зидовудином и однократного применения дозы препарата Видекс одновременно с лоперамидом, метоклопрамидом, ранитидином, сульфаметоксазолом, триметопримом лекарственного взаимодействия не выявлено.

Кетоконазол или итраконазол, на всасываемость которых при пероральном приеме влияет кислотность желудочного сока, следует принимать за 2 ч до приема препарата Видекс в форме таблеток или порошка для приготовления раствора для приема внутрь для детей. Капсулы Видекс не содержат антацидов, поэтому риск взаимодействия этих препаратов отсутствует.

При приеме препарата Видекс в форме таблеток или порошка для приготовления раствора для приема внутрь для детей за 2 ч до приема ганцикловира или одновременно с ним показатель AUC в стационарном состоянии диданозина увеличивается в среднем до 111%. Незначительное уменьшение AUC в стационарном состоянии (на 21%) ганцикловира отмечалось в тех случаях, когда больные принимали Видекс за 2 ч до ганцикловира. Изменений почечного клиренса ни для одного из этих двух препаратов не наблюдалось. Неизвестно, связаны ли эти изменения с изменениями безопасности применения препарата Видекс или эффективности применения ганцикловира. Нет данных, подтверждающих усиление диданозином миелосупрессивных эффектов ганцикловира.

Концентрации антибиотиков тетрациклинового ряда и некоторых антибиотиков фторхинолонового ряда (например, ципрофлоксацин), в плазме крови снижаются в присутствии антацидов, т.к. образуют хелатные соединения. Поэтому таблетки Видекс, содержащие антациды, или порошок для приготовления раствора для приема внутрь для детей, растворенный в суспензии антацидов, следует принимать, по крайней мере, за 6 ч до или через 2 ч после приема ципрофлоксацина. Капсулы Видекс не содержат антацидов, поэтому риск взаимодействия с антибиотиками тетрациклинового и фторхинолонового рядов отсутствует.

Рибавирин может увеличивать уровень внутриклеточных трифосфатов диданозина и потенциально увеличивать риск побочных эффектов. При совместном применении диданозина с рибавирином в комбинации со ставудином или без него сообщалось о случаях печеночной недостаточности с летальным исходом, а также о случаях панкреатита, периферической невропатии и системной гиперлактатемии/молочнокислого ацидоза. Совместного применения диданозина и рибавирина следует избегать, если потенциальная польза применения не перевешивает риск возникновения побочных эффектов.

Менее 5% диданозина находится в связанном состоянии с белками плазмы крови, указывая на малую вероятность лекарственных взаимодействий с участием механизма вытеснения из мест связывания.

Амлодипин

Можно ожидать, что ингибиторы ферментов микросомального окисления печени (эритромицин у молодых пациентов, дилтиазем у пожилых пациентов, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) будут повышать концентрацию амлодипина в плазме крови, усиливая риск побочных эффектов, а индукторы ферментов микросомального окисления печени - уменьшать.

В отличие от других блокаторов кальциевых каналов, не было обнаружено клинически значимого взаимодействия амлодипина при совместном применении с НПВС, особенно с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия блокаторов кальциевых каналов при совместном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, верапамилом, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также повышение их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа₁-адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного эффекта обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые блокаторы кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

При совместном применении блокаторов кальциевых каналов с препаратами лития возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Не рекомендуется одновременное применение дантролена (в/в введение), индукторов CYP3А4 (например, рифампицин, препараты зверобоя продырявленного) и ингибиторов CYP3А4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые препараты группы азолов, антибиотики группы макролидов, например, эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем).

Рамиприл

При одновременном применении с солями калия, калийсберегающими диуретиками (например, амилоридом, триамтереном, спиронолактоном), с антагонистами рецепторов ангиотензина II, с триметопримом, такролимусом, циклоспорином возможно развитие гиперкалиемии (при данных комбинациях требуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови).

При одновременном применении с антигипертензивными средствами (особенно диуретиками) и другими препаратами, снижающими АД (нитратами, трициклическими антидепрессантами, средствами для общей и местной анестезии, этанолом, баклофеном, алфузозином, доксазозином, празозином, тамсулозином, теразозином) происходит потенцирование антигипертензивного эффекта. При комбинации с диуретиками следует контролировать содержание натрия в сыворотке крови.

При одновременном применении со снотворными, наркотическими и обезболивающими средствами возможно более выраженное снижение АД.

При одновременном применении с вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрином, изопротеренолом, добутамином, допамином) - уменьшение антигипертензивного действия рамиприла (требуется регулярный контроль АД).

При одновременном применении с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками, иммунодепрессантами, системными ГКС и другими средствами, которые могут влиять на гематологические показатели, увеличивается риск развития лейкопении.

При одновременном применении с солями лития повышается содержания лития в сыворотке и усиливается кардио- и нейротоксическое действие лития.

В связи с уменьшением инсулинорезистентности под влиянием рамиприла возможно усиление эффекта гипогликемических препаратов для приема внутрь (производные сульфонилмочевины, бигуаниды), инсулина, вплоть до развития гипогликемии.

При одновременном применении с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью (КК<60 мл/мин), а также с вилдаглиптином повышается частота развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

При одновременном применении с НПВС (индометацин, ацетилсалициловая кислота) возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и повышения содержания калия в сыворотке крови.

При одновременном применении с гепарином возможно повышение содержания калия в сыворотке крови.

Одновременное применение с натрия хлоридом может привести к уменьшению антигипертензивного действия рамиприла и снижению эффективности лечения симптомов хронической сердечной недостаточности.

При одновременном применении с этанолом возможно усиление симптомов вазодилатации. Рамиприл может усиливать неблагоприятное воздействие этанола на организм.

Совместное применение с эстрогенами может привести к уменьшению антигипертензивного действия рамиприла (задержка жидкости).

При проведении десенсибилизирующей терапии при повышенной чувствительности к ядам насекомых ингибиторы АПФ, включая рамиприл, увеличивают вероятность развития тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых.

Антидота при передозировке диданозина нет.

Симптомы: панкреатит, периферическая невропатия, гиперурикемия, нарушения функции печени.

Лечение: диданозин не удаляется из организма при перитонеальном диализе и очень мало - при гемодиализе. Во время проведения сеансов гемодиализа продолжительностью 3-4 ч удаляется приблизительно 25-30% диданозина от общей концентрации диданозина, циркулирующей в крови к началу проведения гемодиализа.