Видора и Неотигазон

• контрацепция.

• тяжелые формы псориаза, в т.ч. псориатическая эритродермия, локализованный или генерализованный пустулезный псориаз;
• тяжелые дискератозы, такие, как врожденный ихтиоз; красный волосяной лишай; болезнь Дарье; другие тяжелые нарушения ороговения, резистентные к традиционным видам терапии.

Внутрь. Таблетки принимают целиком, не разжевывая, с небольшим количеством воды.

Назначают по 1 таблетке в сутки, по порядку, обозначенному на блистере, начиная с активных таблеток (21 таблетка желтого цвета) и заканчивая таблетками плацебо (7 таблеток белого цвета) желательно в одно и то же время суток, непрерывно в течение 28 дней. Во время приема неактивных таблеток (плацебо, таблетки белого цвета) наблюдается менструальноподобное кровотечение. Оно обычно начинается на 2-3 день после приема последней активной таблетки и может не закончиться до начала приема таблеток из новой упаковки. Прием препарата из каждой последующей упаковки начинается без перерыва на следующий день, как только заканчиваются таблетки в предыдущей упаковке.

При отсутствии приема каких-либо контрацептивных препаратов в предыдущем месяце прием препарата Видора следует начинать в первый день менструального цикла (в первый день менструального кровотечения). Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.

Переход с другого комбинированного гормонального контрацептива (КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Предпочтительно начинать прием препарата на следующий день после приема последней активной таблетки/драже, но не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва в приеме (для препаратов, содержащих 21 таблетку/драже) или после приема последней неактивной таблетки/драже (для препаратов, содержащих 28 таблеток/драже в упаковке). Прием таблеток препарата Видора следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

Переход с гормональных контрацептивов, содержащих только гестагены ("мини-пили", инъекционных форм, подкожных имплантатов и внутриматочных систем с контролируемым высвобождением гестагена)

При переходе с "мини-пили" можно начинать прием препарата в любой день (без перерыва), с имплантата или внутриматочной системы с гестагеном - в день удаления имплантата или внутриматочной системы, с инъекционной формы - со дня, когда должна была быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток Видора .

После аборта в I триместре беременности

Можно начинать прием препарата немедленно. При соблюдении этого условия нет необходимости в дополнительной контрацептивной защите.

После родов или аборта во II триместре беременности

Рекомендуется начинать прием препарата на 21-28 день после родов, при отсутствии грудного вскармливания, или аборта. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток препарата Видора . В случае наличия полового контакта до начала приема препарата должна быть исключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.

Прием пропущенных неактивных таблеток (плацебо)

Если пропущен прием таблеток плацебо (белых таблеток из последнего ряда блистерной упаковки), никаких мер принимать не требуется. Непринятые таблетки необходимо выбросить, чтобы избежать непреднамеренного увеличения продолжительности периода приема таблеток плацебо.

Прием пропущенных активных таблеток

Если пропущен прием активных (желтых) таблеток и опоздание в приеме очередной таблетки составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Пропущенную таблетку следует принять как можно скорее. Далее таблетки следует принимать в обычном режиме.

Если опоздание в приеме очередной таблетки составило более 12 ч (интервал с момента приема последней таблетки больше 36 ч), контрацептивная защита может быть снижена. Чем больше таблеток пропущено подряд, и чем ближе этот пропуск к 7-дневному перерыву в приеме препарата, тем выше вероятность наступления беременности, поскольку 7 дней непрерывного приема препарата требуются для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Для таких ситуаций могут быть даны следующие рекомендации.

На 1 неделе приема препарата - пропущенную таблетку следует принять как можно скорее (как только женщина вспомнит), даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Далее таблетки следует принимать в обычном режиме. Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции в течение последующих 7 дней. Если половой контакт имел место в течение недели перед пропуском в приеме очередной таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности.

На 2 неделе приема препарата - пропущенную таблетку следует принять как можно скорее (как только женщина вспомнит), даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Далее таблетки следует принимать в обычном режиме. Если в течение 7 дней, предшествующих первому пропуску в приеме, все таблетки принимались правильно, нет необходимости использовать дополнительные меры контрацепции. В противном случае, а также в случае пропуска двух и более таблеток, необходимо использовать дополнительный барьерный метод контрацепции в течение последующих 7 дней.

На 3 неделе приема препарата - в случае пропуска на 3 неделе приема препарата, необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). В случае пропуска таблеток не следует принимать более двух активных таблеток в один день. Далее таблетки следует принимать в обычном режиме, пока не закончатся активные таблетки в упаковке. Неактивные таблетки следует выбросить и незамедлительно начать прием таблеток из следующей упаковки, т.е. без перерыва. Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции в течение следующих 7 дней.

Вероятнее всего, кровотечения "отмены" не будет до конца второй упаковки, но могут наблюдаться мажущие кровянистые выделения или маточное кровотечение "отмены" в дни приема препарата из второй упаковки. Если женщина пропускала прием активных таблеток, и во время приема неактивных таблеток кровотечения "отмены" не наступило, необходимо исключить беременность.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание может быть неполным, поэтому следует принять дополнительные меры контрацепции. Если в течение 4 ч после приема активной (желтой) таблетки произошла рвота или была диарея, следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток. Если женщина не хочет менять обычную схему приема и переносить начало менструальноподобного кровотечения на другой день недели, дополнительную активную таблетку следует принять из другой упаковки.

Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения

Чтобы отсрочить наступление менструальноподобного кровотечения, женщине следует продолжить прием таблеток из следующей упаковки препарата Видора , пропустив неактивные таблетки из текущей упаковки. Таким образом, цикл приема препарата может быть продлен, по желанию, на любой срок, пока не закончатся активные таблетки из второй упаковки. На фоне приема препарата из второй упаковки могут отмечаться мажущие выделения или "прорывные" маточные кровотечения. Регулярный прием препарата Видора возобновляется после окончания приема неактивных таблеток.

Чтобы перенести начало менструальноподобного кровотечения на другой день недели, женщине следует сократить длительность приема неактивных таблеток на желаемое количество дней. Чем короче интервал, тем выше риск, что у нее не будет кровотечения "отмены", и в дальнейшем появятся мажущие выделения и "прорывные" кровотечения во время приема таблеток из второй упаковки.

Особые клинические группы

Дети. Препарат Видора показан только после наступления менархе. Имеющиеся данные не предполагают коррекции дозы у данной группы пациенток.

Пациенты пожилого возраста. Препарат Видора не показан после наступления менопаузы.

Нарушения функции печени. Препарат Видора противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функциональных проб печени не нормализуются.

Нарушения функции почек. Препарат Видора противопоказан женщинам с тяжелой почечной недостаточностью.

Из-за индивидуальных различий во всасывании и скорости метаболизма ацитретина дозу нужно подбирать индивидуально. Капсулы лучше принимать один раз/сут во время еды или с молоком. Далее приводятся ориентировочные рекомендации.

Взрослые

Начальная суточная доза: 25 мг (т.е. 1 капс. по 25 мг) или 30 мг/сут (3 капс. по 10 мг) в течение 2-4 недель.

Поддерживающая доза зависит от клинической эффективности и переносимости препарата. Как правило, оптимальный терапевтический эффект достигается при суточной дозе 30 мг, принимаемой еще в течение 6-8 недель. В некоторых случаях бывает необходимо увеличить дозу до максимальной, равной 75 мг/сутки (т.е. 3 капс. по 25 мг).

После достаточного регресса псориатических поражений лечение больных псориазом можно прекратить. Рецидивы лечат как указано выше.

При дискератозах обычно требуется поддерживающая терапия, которую проводят как можно меньшими дозами. Они могут быть ниже 20 мг/сут и не должны превышать 50 мг/сут.

Дети

Учитывая возможность тяжелых побочных явлений, при длительном лечении следует тщательно сопоставить возможный риск с ожидаемым терапевтическим эффектом. Ацитретин нужно назначать только при неэффективности всех других методов лечения.

Суточная доза зависит от массы тела и составляет около 0.5 мг/кг. В некоторых случаях на ограниченное время могут потребоваться более высокие дозы, до I мг/кг/сут (не более 35 мг/сут). Поддерживающая доза должна быть как можно меньшей, учитывая возможные побочные реакции при длительном лечении.

Комбинированная терапия

Если Неотигазон применяется в комбинации с другими видами лечения, бывает возможно уменьшить его дозу, в зависимости от индивидуальной реакции больного.

При лечении Неотигазоном можно продолжать применять обычное наружное лечение; оно не влияет на действие Неотигазона.

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
• тромбозы (венозные и артериальные) в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, мерцательная аритмия, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• наличие множественных или выраженных факторов риска венозного или артериального тромбоза, в т.ч. осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий;
• неконтролируемая артериальная гипертензия, длительная иммобилизация, объемное хирургическое вмешательство, хирургические операции на нижних конечностях, обширные травмы, курение в возрасте старше 35 лет, ожирение с ИМТ более 30 кг/м²;
• наследственная или приобретенная предрасположенность к венозным или артериальным тромбозам, такая как резистентность к активированному протеину С (АПС), недостаточность антитромбина III , недостаточность протеина С, недостаточность протеина S, гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в настоящее время или в анамнезе;
• сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
• печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функциональных проб печени и в течение 3 месяцев после возвращения этих показателей в норму);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• тяжелая или острая почечная недостаточность;
• выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• беременность или подозрение на нее;
• период грудного вскармливания;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Если какие-либо из перечисленных выше заболеваний или состояний развиваются впервые на фоне приема препарата, то его следует немедленно отменить.

С осторожностью

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии: курение, ожирение с ИМТ менее 30 кг/м², дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, неосложненные пороки клапанного аппарата сердца, наличие тромбозов и тромбоэмболии в семейном анамнезе (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников); возраст старше 35 лет у некурящих женщин;
• заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет без сосудистых нарушений, СКВ, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона, язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен;
• наследственный ангионевротический отек;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания печени легкой и средней степени тяжести;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (в т.ч. желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время
  беременности в анамнезе, хорея Синденхема, хлоазма, послеродовый период).

• тяжелая печеночная и почечная недостаточность;
• выраженная хроническая гиперлипидемия;
• беременность. Неотигазон обладает сильным тератогенным действием и не должен назначаться беременным. Это же относится и ко всем женщинам, способным к деторождению, если только они не применяют надежные противозачаточные средства за 4 недели до начала лечения, в ходе лечения и в течение двух лет после его завершения;
• гиперчувствительность к препарату (ацитретину или наполнителям) или к другим ретиноидам.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1000), очень редко (≥1/10 000).

*Венозная или артериальная тромбоэмболия включает следующие нозологические формы: окклюзия периферических глубоких вен, тромбоз и тромбоэмболия/окклюзия легочных сосудов, тромбоз, тромбоэмболия и инфаркт/инфаркт миокарда/церебральный инфаркт и инсульт.

Следующие побочные реакции были зарегистрированы у женщин, применяющих КОК, с очень редкой частотой возникновения или с отсроченными симптомами, которые, как полагают, могут быть связаны с приемом КОК:

• рак молочной железы;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные);
• панкреатит у женщин с гипертриглицеридемией;
• появление или ухудшение состояний, связь которых с приемом КОК окончательно не установлена: порфирия, эпилепсия, миома матки, СКВ, герпес во время беременности, хорея Сиденхема, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; холелитиаз;
• нарушение функции печени;
• изменение толерантности к глюкозе и развитие инсулинорезистентности;
• хлоазма;
• болезнь Крона, язвенный колит.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком прием эстрогенов может вызывать или усугублять его симптомы.

Побочные реакции отмечаются у большинства больных, принимающих Неотигазон. Однако они обычно исчезают после уменьшения дозы или отмены препарата. Иногда в начале лечения наблюдается обострение симптомов заболевания.

Самыми частыми побочными действиями являются симптомы гипервитамииоза А, например, сухость губ, которую можно устранить применением жирного крема; хейлит и трещины в уголках рта, сухость и воспаление слизистых оболочек и переходного эпителия; иногда - носовые кровотечения, ринит и офтальмологические нарушения (ксерофтальмия, коньюктивит), а также непереносимость контактных линз; редко - язвы роговицы. Наблюдались также случаи жажды и сухости во рту, иногда - стоматит, гингивит и нарушение вкусовых ощущений, увеличение частоты вульвовагинитов, вызванных Candida albicans .

Может возникать истончение и шелушение кожи по всему телу, особенно на ладонях и подошвах. Описаны частые случаи "клейкости" кожи, дерматита, экземы и зуда, выпадения волос, ломкости ногтей и паронихии. Есть отдельные сообщения о возникновении буллезных высыпаний и изменении структуры волос; редко развиваются реакции фотосенсибилизации. После отмены Неотигазона эти побочные действия, как правило, обратимы.

Имеются отдельные сообщения о головных болях, хотя повышение внутричерепного давления отмечается редко. При появлении сильных головных болей, тошноты, рвоты и нарушения зрения Неотигазон нужно немедленно отменить, а больного направить к невропатологу. Иногда отмечалось нарушение темновой адаптации.

Могут возникнуть боли в мышцах, костях и суставах. Поддерживающая терапия может приводить к увеличению уже имевшихся гиперостозов позвоночника, появлению новых гиперостозов и кальциноза мягких тканей, как это наблюдается при длительном системном применении и других ретиноидов.

Описаны случаи появления периферических отеков и приливов, редко развиваются желудочно-кишечные расстройства, гепатит, желтуха, временное и, как правило, обратимое повышение активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы.

При лечении большими дозами Неотигазона возникало обратимое повышение триглицеридов и холестерина сыворотки, особенно у больных группы высокого риска (с нарушениями липидного обмена, сахарным диабетом, ожирением, алкоголизмом). Если данные нарушения персистируют, нельзя исключить повышенный риск атерогенеза.

Низкодозированный комбинированный монофазный гормональный контрацептивный препарат, содержащий этинилэстрадиол и дроспиренон. Контрацептивный эффект препарата основывается на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются торможение овуляции, повышение вязкости секрета шейки матки, в результате чего он становится непроницаемым для сперматозоидов.

При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий число беременностей у 100 женщин, применяющих контрацептивный препарат в течение года) составляет менее 1. При пропуске таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

В терапевтической дозе дроспиренон также обладает антиандрогенными и слабыми антиминералокортикоидными свойствами. Лишенный эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности, дроспиренон имеет фармакологический профиль, сходный с таковым у естественного прогестерона. Обладая антиандрогенной активностью, способствует снижению продукции секрета сальных желез и улучшению клинического течения у женщин с акне (acne vulgaris). Это следует учитывать при выборе контрацептивного препарата, особенно женщинам с гормонозависимой задержкой жидкости, а также женщинам с акне и себореей. В комбинации с этинилэстрадиолом улучшает липидный профиль и повышает концентрацию ЛПВП.

Препарат Видора регулирует менструальноподобные кровотечения, способствуя уменьшению выраженности болевых ощущений и объема менструальноподобных кровотечений, снижая один из факторов риска развития железодефицитной анемии. Кроме того, есть данные о том, что при применении комбинированных пероральных контрацептивов (КОК) снижается риск развития рака эндометрия и рака яичников.

Системный ретиноид.

Ацитретин, действующее вещество препарата Неотигазон, - синтетический ароматический аналог ретиноевой кислоты. В доклинических исследованиях по переносимости ацитретина мутагенного или канцерогенного действия обнаружено не было; отсутствовали также указания на его прямую гепатотоксичность. Ацитретин оказывал на животных выраженное тератогенное действие.

Клинические исследования подтвердили, что при псориазе и нарушениях ороговения ацитретин нормализует процессы пролиферации, дифференцировки и кератинизации клеток эпидермиса, причем его побочные действия, в целом, вполне переносимы. Действие препарата является чисто симптоматическим; его механизм остается, в основном, неизвестным.

Этинилэстрадиол

Всасывание

При пероральном приеме быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного приема внутрь С_max составляет 88-100 нг/мл, Т_max 1-2 ч. Метаболизируется во время всасывания и при "первом прохождении" через печень. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 60%. Сопутствующий прием пищи снижает биодоступность примерно у 25% добровольцев.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 98.5%. Этинилэстрадиол индуцирует синтез ГСПГ в печени. Кажущийся V_d этинилэстрадиола составляет около 5 л/кг.

C_ss достигается в течение второй половины цикла приема препарата.

Этинилэстрадиол в небольшом количестве проникает в грудное молоко (0.02% от принятой дозы).

Метаболизм

Около 50-60% этинилэстрадиола подвергается пресистемной конъюгации в слизистой оболочке тонкого кишечника и печени (эффект "первого прохождения"). Основной путь метаболизма - ароматическое гидроксилирование, в результате чего образуются гидроксилированные и метилированные метаболиты, как свободные, так и в виде конъюгатов с глюкуроновой и/или серной кислотами. Часть этинилэстрадиола, конъюгированного с глюкуроновой кислотой, после выведения с желчью повторно всасывается в кишечнике (кишечно-печеночная рециркуляция).

Выведение

Метаболизируется полностью (практически не выводится в неизмененном виде). Скорость метаболического клиренса из плазмы крови составляет 5 мл/мин/кг. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6, T_1/2 составляет около 24 ч.

Дроспиренон

Всасывание

При пероральном приеме быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного приема внутрь С_max в плазме крови составляет около 35 нг/мл, Т_max в плазме крови 1-2 ч. Биодоступность 76-85%. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

Связывается с альбумином плазмы крови и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Концентрация свободного дроспиренона не превышает 3-5% от получаемой дозы. Индуцированное эстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона с белками плазмы. Средний кажущийся V_d - 3.7±1.2 л/кг.

C_ss дроспиренона в плазме крови достигается между 7 и 14 днем лечения и составляет приблизительно 60 нг/мл. Дальнейшее увеличение концентрации отмечается приблизительно между 1 и 6 циклами приема препарата, последующего увеличения концентрации не наблюдается.

Метаболизм

Метаболизируется в печени практически без вовлечения системы цитохрома Р450. Метаболиты в плазме крови, в основном, представлены кислотными формами дроспиренона, образующимися в результате разрыва лактонного кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфатом. Метаболизируется практически полностью.

Выведение

Скорость метаболического клиренса 1.5±0.2 мл/мин/кг. Метаболиты выводятся через кишечник и почками в соотношении 1.2:1.4. T_1/2 метаболитов составляет около 40 ч.

Фармакокинетика в особых случаях

Почечная недостаточность. C_ss дроспиренона в плазме крови у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) сопоставимы с таковыми у женщин с нормальной функцией почек. У женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) концентрация дроспиренона в плазме крови, в среднем, на 37% выше, чем у женщин с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность. У женщин с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) AUC сопоставима с соответствующим показателем у здоровых женщин с близкими значениями С_max в фазах абсорбции и распределения. T_1/2 дроспиренона у женщин с нарушением функции печени средней степени тяжести в 1.8 раз выше, чем у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. У женщин с нарушением функции печени средней степени тяжести отмечено снижение клиренса дроспиренона примерно на 50% по сравнению с женщинами с нормальной функцией печени. Фармакокинетика при тяжелой печеночной недостаточности не изучалась.

Всасывание

C_max ацитретина в плазме наблюдаются через 1-4 ч после приема. Наилучшая биодоступность ацитретина достигается при приеме препарата во время еды. Биодоступность разовой дозы составляет около 60%, однако она подвержена значительным индивидуальным колебаниям (36-95%).

Распределение

Ацитретин обладает выраженной липофильностью и легко проникает в ткани. Его связывание с белками превышает 99%. В исследованиях на животных ацитретин проходил через плацентарный барьер в количествах, способных вызвать пороки развития у плода. Липофильные свойства ацитретина заставляют предполагать, что он в значительных количествах попадает в грудное молоко.

Метаболизм

Ацитретин метаболизируется путем изомеризации в 13-цис-изомер (цис-ацитретин), а также путем образования глюкуронидов и отщепления боковой цепи.

Выведение

Исследования с многократным приемом препарата больными в возрасте от 21 до 70 лет показали, что T_1/2 ацитретина составляет около 50 ч, а его основного метаболита в плазме, цис-ацитретина, который также является тератогенным,- 60 ч. Учитывая наибольшую продолжительность T_1/2 ацитретина (96 ч) и цис-ацитретина (123 ч) у этих больных, а также исходя из их линейной кинетики, можно прогнозировать, что более 99% препарата выведется из организма в течение 36 дней после прекращения длительного лечения. Более того, в пределах 36 дней после прекращения лечения концентрации ацитретина и цис-ацитретина в плазме уменьшались ниже предела чувствительности метода (< 6 нг/мл). Ацитретин выводится исключительно в форме метаболитов, примерно в равных количествах через почки и желчные пути.

Применение препарата Видора противопоказано во время беременности.

Если беременность выявляется во время приема препарата Видора , препарат следует сразу же отменить. Однако обширные эпидемиологические исследования не выявили повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавших половые гормоны до беременности, или тератогенного действия в случаях, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.

В то же время, данные о результатах приема дроспиренона+этинилэстрадиола при беременности ограничены, что не позволяет сделать какие-либо выводы о негативном влиянии препарата на беременность, здоровье плода и новорожденного. В настоящее время какие-либо значимые эпидемиологические данные отсутствуют.

Применение препарата Видора противопоказано в период грудного вскармливания. КОК могут уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому их применение не рекомендуется до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может выделяться с грудным молоком.

Беременность

Неотигазон высокотератогенен. Он противопоказан не только беременным женщинам, которые могут забеременеть во время лечения или в течение 2 лет после его прекращения, но и всем женщинам, потенциально способным к деторождению. Риск рождения ребенка с пороками развития особенно высок, если Неотигазон принимают до или во время беременности, вне зависимости от дозы и продолжительности терапии Действие Неотигазона на плод всегда сопряжено с риском врожденных пороков развития.

Неотигазон противопоказан любой женщине, способной к деторождению, если только не удовлетворяются каждое из следующих условий:

1. Больная страдает тяжелым нарушением ороговения, резистентным к стандартным видам лечения.
2. Можно быть уверенным в том, что больная понимает и выполняет указания врача.
3. Больная в состоянии аккуратно и беспрерывно применять предусмотренные противозачаточные средства.
4. Абсолютно необходимо, чтобы каждая женщина, способная к деторождению, применяла эффективные противозачаточные средства без перерывов в течение 4 недель до начала лечения, в процессе лечения и в течение двух лет после завершения лечения Неотигазоном.
5. Лечение не должно начинаться ранее 2-го или 3-го дня следующего нормального менструального цикла.
6. За две недели до начала лечения должен быть получен отрицательный результат обследования на беременность. Во время лечения рекомендуется проводить дополнительные обследования на беременность не реже 1 раза/месяц.
7. До начала лечения Неотигазоном врач должен подробно, устно и письменно, проинформировать женщин, способных к деторождению, о необходимых мерах предосторожности, опасности очень тяжелых пороков развития плода и возможных последствиях наступления беременности во время лечения Неотигазоном или в течение 2 лет после его окончания.
8. Те же самые эффективные и непрерывные противозачаточные меры должны применяться каждый раз при повторении курса лечения, независимо от его продолжительности, и соблюдаться в течение двух лет после окончания курса .
9. Если, несмотря на все меры предосторожности, во время лечения Неотигазоном или в течение 2 лет после его окончания наступит беременность, существует большой риск тяжелых пороков развития плода (например, грыжи головного мозга).

Кормление грудью

Неотигазон нельзя назначать кормящим матерям.

Препарат показан только после наступления менархе.

Препарат не показан после наступления менопаузы.

Перед началом применения препарата, следует исключить беременность и рекомендуется пройти тщательное общемедицинское и гинекологическое обследование, включая обследование молочных желез и цитологическое исследование шейки матки. Кроме того, следует исключить нарушение со стороны системы свертывания крови. В случае длительного применения, профилактические контрольные обследования необходимо проходить не реже 1 раза в 6 месяцев.

Следует предупредить женщину, что препарат не предохраняет от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

В ряде эпидемиологических исследований выявлено повышение частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии при приеме КОК. Наибольший риск развития этих осложнений существует в первый год приема препарата (особенно в первые 3 месяца) или возобновления приема после 4-недельного перерыва. Применение любого КОК может осложниться развитием венозной тромбоэмболии (ВТЭ), проявляющейся как тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии. Приблизительная частота ВТЭ у женщин, принимающих пероральные контрацептивы с низкой дозой эстрогенов (менее 50 мкг этинилэстрадиола), составляет до 4 на 10 000 женщин в год в сравнении с 0.5-3 на 10 000 женщин, не применяющих пероральные контрацептивы.

Лекарственные препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтиндрон, имеют низкий риск развития венозной тромбоэмболии. У препаратов, в состав которых входит дроспиренон, риск развития тромбоэмболических осложнений в 2 раза выше, в связи с этим, прежде чем женщине будет рекомендовано применение препарата Видора , она должна быть предупреждена об этом повышенном риске.

На 10 000 женщин, принимающих КОК с дроспиреноном, ВТЭ развиваются примерно у 9-12 в течение 1 года, а у женщин, принимающих КОК с левоноргестелом - только у 5-7. Однако частота ВТЭ, развивающейся при приеме КОК, меньше, чем частота, связанная с беременностью.

У женщин, принимающих КОК, описаны крайне редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например, печеночных, мезентериальных, почечных артерий и вен, центральной вены сетчатки и ее ветвей. Связь с приемом КОК не доказана.

Женщина должна прекратить прием препарата и обратиться к врачу при развитии симптомов венозного или артериального тромбоза, которые могут включать одностороннюю боль в нижних конечностях и/или отек; внезапную сильную боль в груди; с иррадиацией или без в левую руку; внезапную одышку; внезапный кашель; любую необычную, сильную, длительную головную боль; усиление частоты и тяжести мигрени; внезапную частичную или полную потерю зрения; диплопию; нечленораздельную речь или афазию; головокружение; потерю сознания или обморок с эпилептическим припадком или без него; слабость или очень значительную потерю чувствительности, внезапно появившуюся с одной стороны или в одной части тела; двигательные нарушения; симптомокомплекс "острый живот".

Риск тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается: с возрастом, у курящих (с увеличением количества выкуриваемых сигарет или повышением возраста риск в дальнейшем повышается, особенно у женщин старше 35 лет), при наличии семейного анамнеза (т.е. венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте), ожирения (ИМТ более чем 30 кг/м²); дислипопротеинемии, артериальной гипертензии, заболеваний клапанов сердца, фибрилляции предсердий; длительной иммобилизации; временного обездвиживания, включая авиаперелеты в течение более 4 ч; серьезного хирургического вмешательства; любой операции на нижних конечностях или обширной травмы - в этих ситуациях необходимо прекратить прием препарата; в случае планируемого оперативного вмешательства - за 4 недели до него и не возобновлять прием в течение 2 недель после окончания иммобилизации.

Следует учитывать повышенный риск тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, СКВ, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения КОК (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этих лекарственных препаратов.

К биохимическим параметрам, которые могут быть признаком наследственной или приобретенной предрасположенности к венозному или артериальному тромбозу, относятся: резистентность к АПС, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеинов С и S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При рассмотрении соотношения риск/преимущество врач должен принять во внимание, что адекватное лечение этих заболеваний может уменьшить связанный с ними риск тромбоза и что риск тромбоза, связанный с беременностью, выше, чем при применении КОК.

О повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении КОК было сообщено в некоторых эпидемиологических исследованиях. Его связь с приемом КОК не доказана.

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований продемонстрировал, что имеется несколько повышенный относительный риск (RR=1.24) развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые на момент исследования применяли КОК. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы (у женщин, применяющих КОК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших), биологическими эффектами КОК или сочетанием обоих этих факторов.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие опухолей печени. В случае появлении сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.

Дроспиренон хорошо переносится при применении у пациенток с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью).

Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые при беременности или во время предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КОК.

Дроспиренон характеризуется хорошей переносимостью при применении у женщин с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.

Выведение К⁺ может быть снижено у пациенток с почечной недостаточностью. В клиническом исследовании прием дроспиренона не оказывал влияния на концентрацию К⁺ в плазме крови у пациенток с легкой или средней степенью тяжести почечной недостаточности. Т.к. теоретически риск развития гиперкалиемии существует в случаях, когда концентрация К⁺ в плазме крови до лечения соответствовала ВГН и при одновременном приеме калийсберегающих препаратов, рекомендуется контролировать концентрацию К⁺ в плазме крови в первом цикле приема препарата у пациенток с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и с концентрацией К⁺ в плазме крови на ВГН до начала приема и, особенно, при сопутствующем применении калийсберегающих препаратов.

У женщин с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом повышается риск развития панкреатита во время приема КОК.

Хотя небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимые повышения отмечались редко. Взаимосвязь между приемом КОК и клинически значимым повышением АД не установлена. Тем не менее, если во время приема КОК развивается стойкое, клинически значимое повышение АД, необходима отмена препарата и лечение артериальной гипертензии. Прием КОК может быть продолжен после консультации врача, если с помощью гипотензивной терапии АД нормализовалось.

Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, применяющих КОК. Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема КОК.

Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ-излучения.

Препарат может влиять на биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также количество транспортных белков плазмы, таких как КСГ и липидо/липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена, свертываемости крови и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений.

Вследствие антиминералокортикоидной активности дроспиренон повышает концентрацию ренина и альдостерона плазмы крови.

На фоне приема КОК возможно ухудшение течения эндогенной депрессии и эпилепсии.

Применение препарата Видора в качестве КОК может быть особенно полезно женщинам с гормонозависимой задержкой жидкости, а также женщинам с угревой сыпью (акне) и себореей.

Эффективность КОК может быть снижена при пропуске таблеток, рвоте и диарее или в результате лекарственного взаимодействия.

На фоне приема КОК могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или кровотечение "прорыва"), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений является значимой только после 3-4 месяцев контрацепции.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У некоторых женщин во время перерыва в приеме таблеток может не развиться кровотечение "отмены". Если прием КОК проводился в соответствии с указаниями, то беременность маловероятна. Тем не менее, если до этого прием КОК проводился нерегулярно, или если отсутствуют подряд два кровотечения "отмены", то до продолжения приема препарата необходимо исключить беременность.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не выявлено влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Неотигазон может назначаться только врачами, имеющими опыт применения системных ретиноидов и понимающих риск тератогенного действия ацитретина.

Женщины детородного возраста в ходе лечения Неотигазоном не должны употреблять алкоголь, поскольку имеются клинические данные о том, что при одновременном приеме ацитретина и алкоголя в организме может образовываться этретинат. Механизм этого метаболического превращения не установлен, поэтому неясно, могут ли в нем участвовать и другие вещества. Приема этанола следует избегать на протяжении 2 месяцев после прекращения терапии ацитретином.

Женщинам детородного возраста нельзя переливать кровь от больных, получающих Неотигазон. Следовательно, во время лечения Неотигазоном и в течение года после его завершения донорство крови запрещено.

Следует контролировать функцию печени до начала лечения Неотигазоиом, каждые 1-2 недели в течение первого месяца после начала лечения, а затем - через каждые 3 месяца. Если результаты анализов указывают на патологию, контроль следует проводить еженедельно. Если функция печени не нормализуется или ухудшается дальше, Неотигазон нужно отменить. В этом случае рекомендуется продолжать контролировать функцию печени на протяжении, по крайней мере, еще 3 месяцев.

Необходимо контролировать уровень холестерина и триглицеридов сыворотки натощак, особенно у больных группы риска (нарушения липидного обмена, сахарный диабет, ожирение, алкоголизм) и при длительном лечении.

У больных сахарным диабетом ретиноиды могут улучшить или ухудшить толерантность к глюкозе, поэтому на ранних этапах лечения концентрацию глюкозы в крови следует проверять чаще обычного.

Взрослым, получающим длительную терапию Неотигазоном, следует регулярно проводить соответствующие обследования, учитывая возможность аномалий окостенения (см. "Побочные действия"). При возникновении таких нарушений следует обсудить с больным вопрос о продолжении лечения, тщательно соотнеся возможный риск и пользу от применения препарата.

У детей нужно внимательно следить за параметрами роста и развитием костей.

Из-за возможности нарушения ночного зрения больных следует предупреждать об необходимости проявления осторожности при вождении автомобиля или работе с машинами и механизмами в ночное время. Необходимо проводить тщательный мониторинг за нарушением зрения.

В настоящее время известны не все последствия применения Неотигазона, которые могут возникнуть на протяжении жизни.

Длительное лечение препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени, в результате которого повышается клиренс половых гормонов, может вести к снижению контрацептивной эффективности. К таким препаратам относятся: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, окскарбазепин, рифампицин, рифабутин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы (ритонавир), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (невирапин) и их комбинации, также потенциально могут влиять на печеночный метаболизм. Максимальная индукция ферментов обычно достигается примерно через 10 дней после начала приема этих лекарственных средств, но может сохраняться, по крайней мере, в течение 4 недель после их отмены. При одновременном приеме препаратов, влияющих на индукцию микросомальных ферментов печени и в течение 28 дней после их отмены, необходимо временно использовать барьерный метод контрацепции. В случае необходимости продолжения приема препаратов-индукторов микросомальных ферментов печени после приема последней активной таблетки из текущей упаковки препарата Видора следует пропустить прием таблеток плацебо и начать прием таблеток из новой упаковки.

Контрацептивная защита снижается на фоне приема антибиотиков пенициллинового и тетрациклинового рядов из-за уменьшения ими внутрипеченочной циркуляции эстрогенов, и как следствие, понижения концентрации этинилэстрадиола. Во время приема этих антибиотиков и в течение 7 дней после их отмены необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Т.к. основные метаболиты дроспиренона в плазме человека образуются без участия системы цитохрома Р450, ингибиторы данной ферментной системы не влияют на метаболизм дроспиренона.

Пероральные комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (циклоспорин), или снижению (ламотриджин) их концентрации в плазме и тканях.

Несмотря на то, что прием КОК влияет на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, коррекции режима дозирования гипогликемических препаратов на фоне приема КОК не требуется.

Имеется теоретическая возможность повышения концентрации калия (К⁺) в плазме крови у женщин, получающих пероральные контрацептивы одновременно с препаратами, увеличивающими концентрацию К⁺ в плазме крови: ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, некоторые НПВП (например, индометацин), калийсберегающие диуретики и антагонисты альдостерона. Однако в исследовании, оценивающем взаимодействие ингибитора АПФ с комбинацией дроспиренон+этинилэстрадиол у женщин с умеренной артериальной гипертензией, получавших эналаприл и плацебо, не было выявлено достоверного различия между сывороточными концентрациями К⁺.

На основании исследований ингибирования in vitro и изучения лекарственного взаимодействия in vivo с участием добровольцев женского пола, установлено, что дроспиренон в дозе 3 мг не влияет на метаболизм омепразола, симвастатина и мидазолама.

Из-за риска гипервитаминоза А следует избегать одновременного применения витамина А и других ретиноидов.

Поскольку как Неотигазон, так и тетрациклины могут вызывать повышение внутричерепного давления, их одновременное применение противопоказано.

Имеются сообщения о повышенном риске развития гепатита при комбинированном применении метотрексата и Тигасона (этретината), поэтому назначение метотрексата одновременно с Неотигазоном также противопоказано.

Неотигазон не влияет на связывание антикоагулянтов кумаринового ряда (варфарина) с белками.

Если Неотигазон назначают одновременно с фенитоином, следует учесть, что Неотигазон частично понижает степень связывания фенитоина с белками.

Ацитретин может уменьшить противозачаточное действие микропилей с прогестероном. Следовательно, применять микропили с прогестероном для контрацепции не следует. Иных взаимодействий между Неотигазоном и другими лекарственными средствами (например, дигоксином, циметидином, комбинированными эстроген/прогестогенными пероральными противозачаточными средствами) до настоящего времени не обнаружено.

В исследовании у здоровых добровольцев однократный прием ацитретина вместе с этиловым спиртом приводил к образованию этретината (ранее это было обнаружено in vitro ). В недавно проведенных исследованиях у некоторых больных, принимавших Неотигазон, также обнаруживалось образование этретината. До тех пор, пока это явление не получит полного объяснения, необходимо учитывать фармакокинетические особенности этретината: поскольку период его полувыведения составляет примерно 120 дней, в течение двух лет после завершения лечения необходимо пользоваться противозачаточными средствами.

Симптомы: возможны тошнота, рвота, мажущие кровянистые выделения из влагалища или метроррагия.

Лечение: специфического антидота нет, проводят симптоматическую терапию.

В случае острой передозировки Неотигазон следует немедленно отменить. Других специальных мер принимать не требуется, поскольку острая токсичность препарата мала. Симптомы передозировки идентичны таковым при остром гипервитаминозе А (головная боль, головокружение).