Визанна и Джардинс

• лечение эндометриоза.

Сахарный диабет 2 типа

Для терапии сахарного диабета 2 типа у взрослых пациентов с неадекватным гликемическим контролем в дополнение к диетотерапии и физическим упражнениям:

• в качестве монотерапии;
• в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин.

Препарат показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском* в комбинации со стандартной терапией сердечно-сосудистых заболеваний с целью снижения:

• общей смертности за счет снижения сердечно-сосудистой смертности;
• сердечно-сосудистой смертности или госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

* Высокий сердечно-сосудистый риск определен как наличие хотя бы одного из следующих заболеваний и/или состояний: ИБС (инфаркт миокарда в анамнезе, шунтирование коронарных артерий, ИБС с поражением одного коронарного сосуда, ИБС с поражением нескольких коронарных сосудов); ишемический или геморрагический инсульт в анамнезе; заболевания периферических артерий (с симптоматикой или без).

Сердечная недостаточность

Препарат показан взрослым пациентам с сердечной недостаточностью (функциональные классы II-IV по классификации NYHA) и сниженной фракцией выброса, с или без сахарного диабета 2 типа:

• для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности;
• для замедления снижения функции почек.

Для приема внутрь.

До начала приема препарата Визанна необходимо прекратить применение гормональной контрацепции. Если контрацепция необходима, то следует использовать негормональные методы контрацепции (например, барьерный метод).

Начало приема препарата Визанна возможно в любой день менструального цикла. Препарат принимают по 1 таб./сут без перерыва, предпочтительно в одно и то же время каждый день, при необходимости запивая водой или другой жидкостью. Таблетки необходимо принимать непрерывно вне зависимости от кровотечений из влагалища. После завершения приема таблеток из одной упаковки начинают прием таблеток из следующей, не делая перерыва в приеме препарата.

При пропуске таблеток и в случае рвоты и/или диареи (если это происходит в пределах 3-4 ч после приема таблетки) эффективность препарата Визанна может снижаться. В случае пропуска одной или нескольких таблеток женщине следует принять 1 таблетку, как только она об этом вспомнит, а затем на следующий день продолжить прием таблеток в обычное время. Вместо таблетки, которая не абсорбировалась вследствие рвоты или диареи, также следует принять 1 таблетку.

Связь приема препарата с приемом пищи отсутствует.

Пациентки детского возраста

Препарат Визанна не показан к применению у детей до наступления менархе.

Безопасность и эффективность препарата Визанна были продемонстрированы в ходе неконтролируемого клинического исследования в течение 12 месяцев, в котором приняло участие 111 женщин-подростков (12-18 лет) с клинически подозреваемым или подтвержденным эндометриозом (см. разделы "Особые указания", "Фармакологическое действие").

Пациентки пожилого возраста

Нет соответствующих оснований для применения препарата Визанна у пациенток пожилого возраста.

Пациентки с нарушением функции печени

Препарат Визанна противопоказан при тяжелых заболеваниях печени в настоящее время или в анамнезе (см. раздел "Противопоказания").

Пациентки с нарушением функции почек

Нет данных, свидетельствующих о необходимости изменения дозы у пациенток с нарушением функции почек.

Монотерапия или комбинированная терапия сахарного диабета 2 типа

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг (1 таблетка дозировкой 10 мг) 1 раз/сут.

В случае если суточная доза 10 мг не обеспечивает адекватного гликемического контроля, доза может быть увеличена до 25 мг (1 таблетка дозировкой 25 мг) 1 раз/сут.

Максимальная суточная доза составляет 25 мг.

При совместном применении препарата Джардинс с производными сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины/инсулина из-за риска развития гипогликемии.

Терапия сердечной недостаточности

Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 10 мг 1 раз/сут.

Рекомендации в случае пропуска приема препарата

При пропуске дозы пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в течение одних суток.

Применение препарата в особых группах пациентов

Применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью при СКФ <30 мл/мин/1.73 м² противопоказано. Пациентам с СКФ ≥30 мл/мин/1.73 м² коррекции дозы не требуется. Эмпаглифлозин не должен применяться у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или у находящихся на гемодиализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется. Экспозиция эмпаглифлозина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени увеличивается. Клинические данные по применению эмпаглифлозина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничены, в связи с чем применение препарата у таких пациентов не рекомендуется.

Безопасность и эффективность эмпаглифлозина у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Коррекции дозы эмпаглифлозина в зависимости от возраста не требуется. У пациентов в возрасте 75 лет и старше следует учитывать повышенный риск гиповолемии. У пациентов в возрасте 85 лет и старше начинать терапию не рекомендуется в связи с ограниченным опытом применения.

Способ применения

Таблетки следует принимать внутрь, запивая водой. Препарат Джардинс можно принимать независимо от приема пищи в любое время дня.

Применение препарата Визанна противопоказано при наличии любого из перечисленных ниже состояний, часть из которых является общей для всех препаратов, содержащих только гестагенный компонент. Если какое-либо из данных состояний разовьется на фоне применения препарата Визанна, лечение препаратом следует немедленно прекратить:

• острый тромбофлебит, венозные тромбоэмболии в настоящее время;
• заболевания сердца и артерий, в основе которых лежат атеросклеротические поражения сосудов (в т.ч. ИБС, инфаркт миокарда, инсульт и транзиторная ишемическая атака) в настоящее время или в анамнезе;
• сахарный диабет с сосудистыми поражениями;
• тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (при отсутствии нормализации функциональных проб печени);
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные или подозреваемые гормонозависимые злокачественные опухоли, в т.ч. рак молочной железы;
• кровотечения из влагалища неясного генеза;
• холестатическая желтуха беременных в анамнезе;
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 12 лет (до наступления менархе);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ.

С осторожностью

Депрессия в анамнезе, внематочная беременность в анамнезе, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, мигрень с аурой, сахарный диабет без сосудистых поражений, гиперлипидемия, тромбофлебит глубоких вен в анамнезе, венозные тромбоэмболии в анамнезе (см. раздел "Особые указания").

• гиперчувствительность к эмпаглифлозину и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (в состав препарата входит лактозы моногидрат);
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• почечная недостаточность при СКФ <30 мл/мин/1.73 м²;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст старше 85 лет;
• возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

• пациенты с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных препаратов со случаями артериальной гипотензии в анамнезе);
• при заболеваниях ЖКТ, приводящих к потере жидкости;
• возраст старше 75 лет;
• применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином;
• инфекции мочеполовой системы;
• диета с низким содержанием углеводов;
• диабетический кетоацидоз в анамнезе;
• низкая секреторная активность β-клеток поджелудочной железы.

Побочные эффекты возникают чаще в первые месяцы приема препарата Визанна, и со временем их число уменьшается. К наиболее частым побочным эффектам относятся: кровотечения из влагалища (включая мажущие выделения, метроррагии, меноррагии, нерегулярные кровотечения), головная боль, дискомфорт в молочных железах, снижение настроения и акне.

В таблице 1 приводятся нежелательные лекарственные реакции (НЛР), распределенные по классам системы органов. Побочные эффекты в каждой частотной группе представлены в порядке убывания частоты. Частота определяется как часто (от ≥1/100 до <1/10) и нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).

Таблица 1. Распределенные по категориям показатели относительной частоты женщин с НЛР

Общий профиль безопасности

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа. Общая частота нежелательных реакций у пациентов, получавших эмпаглифлозин или плацебо, в клинических исследованиях была сходной. Наиболее частой нежелательной реакцией была гипогликемия, отмечавшаяся при применении эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулина (см. описание отдельных нежелательных реакций).

Пациенты с сердечной недостаточностью. Наиболее частой нежелательной реакцией была гиповолемия (в группе пациентов, применявших эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 10.6%, в группе плацебо: 9.9%). Тяжелая гипогликемия отмечалась только у пациентов с сахарным диабетом.

Общий профиль безопасности применения препарата Джардинс у пациентов с сердечной недостаточностью был схож с таковым у пациентов с сахарным диабетом. Новые нежелательные реакции зарегистрированы не были.

Нежелательные реакции (НР), наблюдавшиеся у пациентов, получавших эмпаглифлозин в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены ниже в таблице 1. НР распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000); выделяются также НР, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Таблица 1. НР, зарегистрированные в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде наблюдения

¹ Дополнительная информация для пациентов с сахарным диабетом приведена в подразделах ниже.
² На основании данных пострегистрационного применения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин или плацебо в виде монотерапии, а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину, в случае добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (± метформин) и в случае добавления эмпаглифлозина к линаглиптину+метформин. В случае применения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины, и в случае применения эмпаглифлозина в комбинации с инсулином (± метформин и ± производное сульфонилмочевины) частота развития гипогликемии была выше, чем при применении плацебо в той же комбинации.

Тяжелая гипогликемия (состояние, требующее медицинского вмешательства)

Частота развития случаев тяжелой гипогликемии была низкой (<1%) и сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо в качестве монотерапии, а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину (± производные сульфонилмочевины), в случае добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (± метформин) и в случае добавления эмпаглифлозина к линаглиптину + метформин. В случае применения эмпаглифлозина в комбинации с базальным инсулином (± метформин и ± производное сульфонилмочевины) частота развития гипогликемии была выше, чем при применении плацебо в той же комбинации.

Увеличение мочевыделения

Наблюдалось увеличение мочевыделения (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 3.5%, в дозе 25 мг: 3.3%), в сравнении с плацебо (1.4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1%). Увеличение мочевыделения было в основном легкой или средней интенсивности.

Инфекции мочевыводящих путей

Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо (7.0% и 7.2% соответственно), но выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг (8.8%). Так же, как и в случае применения плацебо, инфекции мочевыводящих путей на фоне приема эмпаглифлозина чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.

Генитальные инфекции

Частота развития таких НР, как кандидозный вульвовагинит, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций, была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 4.0%, в дозе 25 мг: 3.9%), чем при применении плацебо (1.0%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Инфекции половых путей были легкой и средней степени тяжести.

Гиповолемия

Частота развития гиповолемии (которая выражалась снижением АД, ортостатической артериальной гипотензией, дегидратацией, обмороком) была сходной в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 0.6%, в дозе 25 мг: 0.4%) и плацебо (0.3%). У пациентов старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг (2.3%) и плацебо (2.1%), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4.3%).

Снижение СКФ и повышение концентрации креатинина в плазме крови

Общая частота снижения СКФ и повышения концентрации креатинина в плазме крови были схожи при применении эмпаглифлозина и плацебо (повышение концентрации креатинина в плазме крови: эмпаглифлозин 10 мг 0.6%, эмпаглифлозин 25 мг 0.1%, плацебо 0.5%; снижение СКФ: эмпаглифлозин 10 мг 0.1%, эмпаглифлозин 25 мг 0%, плацебо 0.3%). Наблюдалось начальное транзиторное повышение концентрации креатинина в плазме крови (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0.02 мг/дл, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 0.01 мг/дл) и начальное транзиторное снижение расчетной СКФ (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 1.34 мл/мин/1.73 м², эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 1.37 мл/мин/1.73 м²). В долгосрочных исследованиях эти изменения обычно были обратимыми при продолжении лечения или после прекращения приема препарата.

Фармакодинамика

Диеногест является производным нортестостерона, характеризуется антиандрогенной активностью, составляющей примерно 1/3 от активности ципротерона ацетата. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке человека, обладая лишь 10% относительного сродства прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест характеризуется мощным прогестагенным эффектом in vivo. Диеногест не обладает существенной андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.

Диеногест воздействует на эндометриоз путем подавления трофических эффектов эстрогенов в отношении эутопического и эктопического эндометрия, вследствие снижения продукции эстрогенов в яичниках и уменьшения их концентрации в плазме.

При продолжительном применении вызывает начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов.

Данные по эффективности

Преимущество препарата Визанна по сравнению с плацебо в отношении тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, было продемонстрировано в клиническом исследовании, в которое были включены 198 пациенток, продолжительностью 3 месяца. Тазовую боль, ассоциированную с эндометриозом, оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ, 0–100 мм). Через 3 месяца лечения препаратом Визанна была показана статистически достоверная разница в сравнении с плацебо (Δ=12.3 мм; 95% ДИ: 6.4-18.1; p<0.0001), а также клинически значимое уменьшение боли по сравнению с исходными показателями (среднее = 27.4 мм ± 22.9).

Через 3 месяца лечения у 37.3% пациенток отмечено уменьшение интенсивности тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, на 50% и более без повышения дозы дополнительного обезболивающего средства, которое они принимали (плацебо: 19.8%); у 18.6% пациенток отмечено уменьшение интенсивности тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, на 75% и более без повышения дозы дополнительного обезболивающего средства, которое они принимали (плацебо: 7.3%).

В продленной открытой фазе данного плацебо-контролируемого исследования наблюдалось устойчивое уменьшение тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, при продолжительности лечения до 15 месяцев.

Результаты плацебо-контролируемого исследования были подтверждены данными, полученными в ходе 6-месячного исследования в сравнении с агонистом ГнРГ, включавшем 252 пациентки с эндометриозом.

В трех исследованиях, в которых в общей сложности приняло участие 252 пациентки, получавших суточную дозу диеногеста 2 мг, было продемонстрировано существенное уменьшение эндометриоидных очагов через 6 месяцев лечения.

В небольшом исследовании (n=8 на каждую дозовую группу) было показано, что суточная доза в виде 1 мг диеногеста вызывает подавление овуляции после 1 месяца лечения. Контрацептивная эффективность препарата Визанна не была изучена в более масштабных исследованиях.

Данные по безопасности

Уровень эндогенных эстрогенов умеренно подавляется во время лечения препаратом Визанна.

Минеральная плотность костной ткани (МПК) оценивалась у 21 взрослой пациентки до начала лечения и через 6 месяцев применения препарата, снижения среднего показателя МПК отмечено не было.

У 29 пациентов, получавших лейпрорелин ацетат (ЛА), через тот же период времени было отмечено снижение в среднем на 4.04% ± 4.84 (Δ между группами = 4.29%; 95% ДИ: 1.93-6.66; р<0.0003).

Данные по безопасности у подростков

Безопасность препарата Визанна в отношении МПК была исследована в неконтролируемом клиническом исследовании в течение 12 месяцев у 111 пациенток (12-18 лет, после менархе) с клинически подозреваемым или подтвержденным эндометриозом. Среднее относительное изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника (позвонки L2-L4) у 103 пациенток по сравнению с исходным показателем составило -1.2%. У группы пациенток, у которых наблюдалось снижение МПК, через 6 месяцев после окончания лечения в рамках периода продолженного наблюдения данный параметр снова был измерен, и анализ показал повышение уровня МПК до -0.6%.

Во время применения препарата Визанна продолжительностью до 15 месяцев значительного влияния препарата на стандартные лабораторные параметры, включая гематологию, химический состав крови, показатели ферментов печени, липидов и гликозилированного гемоглобина, не наблюдалось.

Данные по безопасности длительного применения

Для изучения частоты возникновения или ухудшения клинически значимой депрессии и возникновения анемии было проведено длительное наблюдательное постмаркетинговое исследование с активным контролем. Всего в исследование было включено 27840 женщин с впервые назначенной гормональной терапией по поводу эндометриоза с последующим наблюдением в течение 7 лет.

В общей сложности 3023 женщины начали прием диеногеста в дозе 2 мг, а 3371 пациентка начала прием других одобренных препаратов для лечения эндометриоза. Общее скорректированное отношение рисков новых случаев анемии по сравнению с пациентками, получавшими диеногест, и пациентками, получавшими другие одобренные препараты для лечения эндометриоза, составило 1.1 (95% ДИ: 0.4-2.6).

Скорректированное отношение рисков развития депрессии при сравнении диеногеста и других одобренных препаратов для лечения эндометриоза составило 1.8 (95% ДИ: 0.3-9.4). Нельзя исключить повышенный риск депрессии у пациенток, принимавших диеногест, по сравнению с пациентками, принимавшими другие одобренные препараты для лечения эндометриоза.

Фармакодинамика

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2) с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности фермента (IC₅₀), равной 1.3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина к SGLT2 в 5000 раз превышает селективность к натрийзависимому переносчику глюкозы 1 типа (SGLT1), ответственному за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Кроме того, было установлено, что эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях.

SGLT2 является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2) путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование SGLT2 у пациентов с СД 2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.

В ходе 4-недельных клинических исследований было установлено, что у пациентов с СД 2 выведение глюкозы почками увеличивалось сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина; этот эффект продолжался на протяжении 24 ч. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца лечения, составляя при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз/сут, в среднем, около 78 г/сут. У пациентов с СД 2 увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин (в дозе 10 мг и 25 мг) уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как в случае приема натощак, так и после еды.

Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния β-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина, что способствует низкому риску возможного развития гипогликемии. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции β-клеток, включая индекс НОМА-β (модель оценки гомеостаза-β) и отношение проинсулина к инсулину. Кроме того, дополнительное выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела.

Глюкозурия, наблюдающаяся во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать умеренному снижению АД.

В клинических исследованиях, где применялся эмпаглифлозин в виде монотерапии; комбинированной терапии с метформином; комбинированной терапии с метформином у пациентов с впервые выявленным СД 2; комбинированной терапии с метформином и производными сульфонилмочевины; комбинированной терапии с пиоглитазоном ± метформин; комбинированной терапии с линаглиптином у пациентов с впервые выявленным СД 2; комбинированной терапии с линаглиптином, добавлявшимся к терапии метформином; комбинированной терапии с линаглиптином в сравнении с плацебо у пациентов с неадекватным гликемическим контролем на фоне приема линаглиптина и метформина; комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом (данные 2-летнего исследования); комбинированной терапии с инсулином (режим многократных инъекций инсулина) ± метформин; комбинированной терапии с базальным инсулином; комбинированной терапии с ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), метформином ± другой гипогликемический пероральный лекарственный препарат было доказано статистически значимое снижение гликированного гемоглобина (HbA_1c), уменьшение концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижение АД и массы тела.

В ходе клинического исследования изучалось влияние препарата Джардинс на частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 и высоким сердечно-сосудистым риском (определенным как наличие хотя бы одного из следующих заболеваний и/или состояний: ИБС (инфаркт миокарда в анамнезе, шунтирование коронарных артерий, ИБС с поражением одного коронарного сосуда, ИБС с поражением нескольких коронарных сосудов), ишемический или геморрагический инсульт в анамнезе, заболевания периферических артерий с симптоматикой или без), получающих стандартную терапию, которая включала гипогликемические препараты и препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве первичной конечной точки оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда без летального исхода и инсульта без летального исхода. Дополнительными заранее определенными конечными точками были выбраны сердечно-сосудистая смерть, общая смертность, развитие нефропатии или прогрессирующее ухудшение нефропатии, госпитализация по поводу сердечной недостаточности.

Эмпаглифлозин улучшал общую выживаемость за счет снижения случаев сердечно-сосудистой смерти и снижал риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Также в ходе клинического исследования было показано, что препарат Джардинс снижал риск возникновения нефропатии или прогрессирующего ухудшения нефропатии.

У пациентов с исходной макроальбуминурией установлено, что препарат Джардинс существенно чаще по сравнению с плацебо приводил к устойчивой нормо- или микроальбуминурии (отношение рисков 1.82 [95% ДИ 1.40; 2.37]).

Эмпаглифлозин также снижает реабсорбцию натрия и увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам. Это может оказывать влияние на ряд физиологических функций, включая, помимо прочего, усиление обратной канальцево-клубочковой связи и снижение внутриклубочкового давления, снижение как пред-, так и постнагрузки на сердце, а также снижение симпатической активности.

Всасывание

После перорального применения диеногест быстро и практически полностью всасывается. C_max в плазме крови, составляющая 47 нг/мл, достигается примерно через 1.5 ч после разового перорального приема. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется дозозависимостью.

Распределение

Диеногест связывается с альбумином в плазме и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), а также с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). 10% от общей концентрации вещества в плазме крови находится в виде свободного стероида, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином.

Кажущийся объем распределения диеногеста (V_d/F) составляет 40 л.

Метаболизм

Диеногест почти полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования с образованием нескольких практически неактивных метаболитов. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным ферментом, участвующим в метаболизме диеногеста, является CYP3A4. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест.

Скорость метаболического клиренса (Cl/F) из плазмы крови составляет 64 мл/мин.

Выведение

Концентрация диеногеста в плазме крови снижается двухфазно. T_1/2 в терминальной фазе составляет приблизительно 9-10 ч. После приема внутрь в дозе 0.1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов почками и через кишечник в соотношении примерно 3:1. T_1/2 метаболитов при их экскреции почками составляет 14 ч. После перорального приема приблизительно 86% полученной дозы выводится в течение 6 дней, причем основная часть выводится за первые 24 ч, преимущественно почками.

Равновесная концентрация

Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПГ. Концентрация диеногеста в сыворотке крови после ежедневного приема возрастает примерно в 1.24 раза, достигая равновесной концентрации через 4 дня приема. Фармакокинетика диеногеста после многократного применения препарата Визанна может быть спрогнозирована на основе фармакокинетики после разового применения.

Фармакокинетика эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2.

Всасывание

После приема внутрь эмпаглифлозин быстро всасывался, C_max эмпаглифлозина в плазме крови достигалась через 1.5 ч. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы: с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой.

После приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз/сут средняя величина AUC в период равновесной концентрации в плазме крови составляла 4740 нмоль×ч/л, а величина C_max - 687 нмоль/л.

Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2 была, в целом, аналогичной.

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Распределение

Кажущийся V_d в период равновесной плазменной концентрации составлял приблизительно 73.8 л. После приема внутрь здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] связывание с белками плазмы составляло 86%.

Метаболизм

Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронидация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются 3 глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).

Выведение

Т_1/2 составлял примерно 12.4 ч. При применении эмпаглифлозина 1 раз/сут C_ss в плазме крови достигалась после пятой дозы. После перорального применения меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 96% дозы (через кишечник - 41%, почками - 54%). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой (60≤СКФ<90 мл/мин/1.73 м²), средней (30≤СКФ<60 мл/мин/1.73 м²) и тяжелой (СКФ<30 мл/мин/1.73 м²) степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 18%, 20%, 66% и 48% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности C_max эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени C_max эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ, что приводило к увеличению воздействия препарата.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались примерно на 23%, 47% и 75% соответственно, а значения C_max примерно на 4%, 23% и 48% соответственно (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).

ИМТ, пол, раса и возраст не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети. Исследования фармакокинетики эмпаглифлозина у детей и подростков до 18 лет не проводились.

Беременность

Опыт применения диеногеста беременными женщинами очень ограничен. В исследованиях на животных репродуктивной токсичности, генотоксичности и канцерогенности при применении препарата не выявлено. Препарат Визанна не должен назначаться беременным женщинам, в связи с отсутствием необходимости лечения эндометриоза в период беременности.

Период грудного вскармливания

Прием препарата Визанна в период грудного вскармливания не рекомендован, т.к. исследования на животных указывают на выделение диеногеста с грудным молоком. Решение о прекращении грудного вскармливания или об отказе от приема Визанны принимается исходя из оценки соотношения пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.

Клинические данные о применении эмпаглифлозина во время беременности отсутствуют.

Применение препарата Джардинс в период беременности противопоказано.

Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина в молоко лактирующих животных. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании. Применение эмпаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения препарата Джардинс грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказан в детском возрасте до 12 лет (до наступления менархе).

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

Нет соответствующих оснований для применения препарата Визанна у пациенток пожилого возраста.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск обезвоживания. У таких пациентов, получавших эмпаглифлозин, более часто (по сравнению с пациентами, получавшими плацебо) отмечались нежелательные реакции, вызванные гиповолемией.

Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому назначать препарат Джардинс пациентам данной возрастной группы не рекомендуется.

Перед началом применения препарата Визанна необходимо исключить беременность. Во время применения препарата Визанна при необходимости контрацепции пациенткам рекомендуется применять негормональные контрацептивные методы (например, барьерный).

Фертильность

Согласно имеющимся данным, во время приема препарата Визанна у большинства пациенток происходит подавление овуляции. Однако Визанна не является контрацептивом.

Контрацептивная эффективность не изучалась у препарата Визанна, однако, как было показано в исследовании, у 20 женщин доза диеногеста 2 мг подавляла овуляцию через 1 месяц лечения.

Согласно имеющимся данным, физиологический менструальный цикл восстанавливается в пределах 2 месяцев после прекращения приема препарата Визанна.

Вероятность наступления эктопической беременности выше у пациенток, принимающих с целью контрацепции препараты, содержащие только гестагенный компонент, по сравнению с пациентками, принимающими комбинированные пероральные контрацептивы. Таким образом, для женщин с внематочной беременностью в анамнезе или при непроходимости маточных труб следует оценивать соотношение пользы и риска перед применением препарата Визанна.

Поскольку Визанна представляет собой препарат только с гестагенным компонентом, можно предположить, что особые предостережения и меры предосторожности при использовании других препаратов такого типа действительны и в отношении препарата Визанна, хотя не все из них подтверждены в процессе клинических исследований препарата Визанна.

При наличии или усугублении любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска, перед началом или продолжением приема препарата Визанна следует провести индивидуальную оценку соотношения пользы и риска.

Нарушения кровообращения

В процессе эпидемиологических исследований было получено недостаточно фактов, подтверждающих наличие связи между использованием препаратов только с гестагенным компонентом и повышенным риском инфаркта миокарда или тромбоэмболии сосудов головного мозга. Риск сердечно-сосудистых эпизодов и нарушений мозгового кровообращения связан, скорее, с увеличением возраста, артериальной гипертензией и курением. Риск развития инсульта у женщин с артериальной гипертензией может немного повышаться на фоне приема препаратов только с гестагенным компонентом.

Некоторые исследования указывают на возможность статистически незначимого повышения риска венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии) в связи с применением препаратов только с гестагенным компонентом. К общепризнанным факторам риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) относятся соответствующий семейный анамнез (ВТЭ у брата, сестры или у одного из родителей в относительно раннем возрасте), возраст, ожирение, продолжительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство или серьезная травма. В случае длительной иммобилизации рекомендуется прекратить прием препарата Визанна (при плановой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и возобновить применение препарата только через 2 недели после полного восстановления двигательной способности.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

При развитии или подозрении на развитие артериального или венозного тромбоза прием препарата следует немедленно прекратить.

Опухоли

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований выявил небольшое увеличение относительного риска (ОР=1.24) развития рака молочной железы у женщин, использовавших на момент исследования пероральные контрацептивы, преимущественно эстроген-гестагенные препараты. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения использования комбинированных пероральных контрацептивов (КОК). Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, некоторое увеличение количества подобных диагнозов у женщин, принимающих КОК в настоящий момент или использовавших КОК ранее, невелико по отношению к общему показателю риска возникновения рака молочной железы. Риск выявления рака молочной железы у женщин, использующих гормональные контрацептивы только с прогестагенным компонентом, возможно, сходен по величине с соответствующим риском в связи с применением КОК. Однако данные, относящиеся к препаратам только с гестагенным компонентом, основаны на гораздо меньших по численности популяциях принимающих их женщин и поэтому менее убедительны, чем данные по КОК. Установить причинно-следственную связь на основе этих исследований не представляется возможным. Выявленная картина возрастания риска может обусловливаться более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, биологическим действием пероральных контрацептивов или сочетанием обоих факторов. У женщин, применявших гормональные контрацептивы, диагностируются более ранние клинические стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне использования гормональных веществ, подобных тому, которое содержится в препарате Визанна, отмечались доброкачественные, и еще реже - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. Если у женщины, принимающей препарат Визанна, имеют место сильные боли в верхней части живота, увеличена печень или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, то при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Изменение характера кровотечений

У большинства женщин прием препарата Визанна влияет на характер менструальных кровотечений.

На фоне применения препарата Визанна могут усиливаться маточные кровотечения, например, у женщин с аденомиозом или лейомиомой матки. Обильные и продолжительные по времени кровотечения могут приводить к анемии (в некоторых случаях тяжелой). В таких случаях следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Визанна.

Изменения минеральной плотности костной ткани (МПК)

При применении препарата Визанна у подростков (12-18 лет) в течение 12 месяцев лечения было отмечено снижение МПК поясничного отдела в среднем на 1.2%. После прекращения лечения МПК у данных пациенток снова увеличилась.

Снижение МПК вызывает особые опасения в подростковом возрасте и в старшем подростковом возрасте, поскольку это особенно важный период для роста костей. Неизвестно, влияет ли снижение МПК на максимальную костную массу у данной популяции и повышает ли риск переломов в дальнейшем.

Таким образом, врач должен рассмотреть пользу препарата по отношению к возможным рискам для каждой пациентки, также принимая во внимание возможность возникновения факторов риска развития остеопороза (например, дисметаболическая остеопатия, семейный анамнез остеопороза, низкий ИМТ или расстройства пищевого поведения, длительное применение лекарств, которые могут уменьшить костную массу, например, противосудорожные лекарственные средства или глюкокортикоиды, предшествующие переломы вследствие незначительной травмы, злоупотребление алкоголем и/или курение).

Женщинам любого возраста важно принимать кальций и витамин D, вне зависимости от соблюдения определенной диеты или применения витаминных добавок.

У взрослых пациенток снижения МПК отмечено не было.

Другие состояния

Пациентки с депрессией в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Если депрессия рецидивирует в серьезной форме, препарат следует отменить.

В целом, Визанна, по всей видимости, не влияет на АД у женщин с нормальным АД. Однако если на фоне приема препарата Визанна возникает стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, рекомендуется отменить препарат и назначить антигипертензивное лечение.

При рецидиве холестатической желтухи и/или холестатического зуда, впервые возникших на фоне беременности или предшествующего применения половых стероидов, препарат Визанна необходимо отменить.

Визанна может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Женщины, страдающие сахарным диабетом, в особенности при наличии сахарного диабета беременных в анамнезе, во время приема препарата Визанна нуждаются в тщательном наблюдении.

В некоторых случаях может иметь место хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, склонным к развитию хлоазмы, в период приема препарата Визанна следует избегать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения.

Во время применения препарата Визанна могут возникать персистирующие фолликулы яичников (часто называемые функциональными кистами яичников). Большинство таких фолликулов носит асимптоматический характер, хотя некоторые могут сопровождаться болями в области таза.

Лактоза

В 1 таблетке препарата Визанна содержится 63 мг лактозы моногидрата. Находящимся на безлактозной диете пациенткам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы lapp или глюкозо-галактозная мальабсорбция, следует учитывать содержащийся в препарате Визанна объем лактозы.

Медицинское обследование

Перед началом или возобновлением приема препарата Визанна следует подробно ознакомиться с историей болезни пациентки и провести физикальное и гинекологическое обследование. Частота и характер таких обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики при необходимом учете индивидуальных особенностей каждой пациентки (но не реже чем 1 раз в 3-6 месяцев) и должны включать измерение АД, оценку состояния молочных желез, брюшной полости и тазовых органов, включая цитологическое исследование эпителия шейки матки.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не отмечено отрицательного влияния препарата Визанна на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, однако пациентки, у которых в течение периода адаптации (первые 3 месяца применения препарата) отмечаются нарушения концентрации внимания, должны соблюдать осторожность.

Применение препарата Джардинс противопоказано у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Кетоацидоз

При применении эмпаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом сообщалось о случаях кетоацидоза, серьезного и опасного для жизни состояния, требующего срочной госпитализации, в т.ч. с летальным исходом. В некоторых из этих случаев проявления были атипичными и выражались в умеренном повышении концентрации глюкозы крови (не более 14 ммоль/л (250 мг/дл)).

Риск развития кетоацидоза должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, выраженная жажда, затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость.

При появлении таких симптомов пациент должен быть незамедлительно госпитализирован и обследован на предмет кетоацидоза, независимо от показателей концентрации глюкозы в крови. При диагностированном кетоацидозе или подозрении на него терапия эмпаглифлозином должна быть немедленно прекращена, пациента следует обследовать и начинать проведение соответствующей терапии.

Перед началом применения эмпаглифлозина следует определить наличие в анамнезе пациента факторов риска, предрасполагающих к кетоацидозу. К числу пациентов, у которых возможен более высокий риск развития кетоацидоза при приеме препарата Джардинс , относятся пациенты, находящиеся на диете с очень низким содержанием углеводов (в этом случае данная комбинация может еще больше увеличить продукцию кетонов в организме), пациенты с острыми заболеваниями, пациенты с заболеваниями поджелудочной железы, предполагающими дефицит инсулина (например, сахарный диабет 1 типа, панкреатит в анамнезе или операции на поджелудочной железе), при снижении дозы инсулина (включая неэффективную работу инсулиновой помпы), пациенты, злоупотребляющие алкоголем, пациенты с выраженной дегидратацией и пациенты с кетоацидозом в анамнезе. У таких пациентов препарат Джардинс следует применять с осторожностью. У пациентов, получающих терапию эмпаглифлозином, следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема препарата Джардинс в клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (например, длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства). В таких ситуациях рекомендуется проведение мониторинга содержания кетонов (предпочтительнее в крови, чем в моче), даже если прием препарата Джардинс был прекращен.

Клинические исследования показали, что лечение эмпаглифлозином не приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска. Применение эмпаглифлозина в дозе 25 мг не приводит к удлинению интервала QT.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

При применении ингибиторов SGLT2, включая эмпаглифлозин, у пациентов и женского и мужского пола, сообщалось о случаях некротизирующего фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье), редкой, но серьезной и опасной для жизни некротизирующей инфекции. Серьезные исходы включали госпитализацию, множественные хирургические вмешательства и смерть.

В случае если у пациента, принимающего препарат Джардинс , развиваются такие симптомы как боль или болезненная чувствительность, покраснение, отек в области гениталий или промежности, лихорадка, недомогание, его необходимо обследовать на предмет наличия некротизирующего фасциита. При подозрении на некротизирующий фасциит применение препарата Джардинс должно быть прекращено и назначена срочная терапия антибиотиками широкого спектра и, в случае необходимости, иссечение некротических тканей.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Применение препарата у пациентов с СКФ <30 мл/мин/1.73 м² противопоказано.

Мониторирование функции почек

Рекомендуется контролировать функцию почек перед назначением Джардинс и периодически во время лечения (как минимум, 1 раз в год), а также перед назначением сопутствующей терапии, которая может отрицательно повлиять на функцию почек.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск обезвоживания, поэтому препарат Джардинс следует назначать с осторожностью в данной возрастной группе пациентов. У таких пациентов, получавших эмпаглифлозин, более часто (по сравнению с пациентами, получавшими плацебо) отмечались нежелательные реакции, обусловленные гиповолемией.

Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому назначать препарат Джардинс пациентам старше 85 лет не рекомендуется.

Применение у пациентов с риском развития гиповолемии

Согласно механизму действия, прием препарата Джардинс может приводить к умеренному снижению АД. Поэтому следует применять препарат с осторожностью в тех случаях, когда снижение АД нежелательно, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; у пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет.

В случае если у пациента, принимающего препарат Джардинс , развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях ЖКТ), следует тщательно мониторировать состояние пациента, АД, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема препарата.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

Случаи развития осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит и уросепсис, отмечались у пациентов, принимавших эмпаглифлозин. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение терапии эмпаглифлозином.

Лабораторный анализ мочи

Согласно механизму действия, у пациентов, принимающих препарат Джардинс , определяется глюкоза в моче.

Увеличение частоты ампутации нижних конечностей

В долгосрочных клинических исследованиях другого ингибитора SGLT2 наблюдалось увеличение частоты ампутаций нижних конечностей (преимущественно пальцев стоп). Неизвестно, вызывает ли терапия другими ингибиторами SGLT2 данное осложнение. Пациентам с сахарным диабетом, в т.ч. получающим препарат Джардинс , следует рекомендовать постоянный профилактический уход за стопами в обязательном порядке.

Поражение печени

В ходе клинических исследований были получены сообщения о случаях поражения печени у пациентов, получавших эмпаглифлозин. Причинно-следственная взаимосвязь между применением эмпаглифлозина и поражением печени не установлена.

Повышение уровня гематокрита

Наблюдались случаи повышения уровня гематокрита на фоне терапии эмпаглифлозином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Клинических исследований по влиянию эмпаглифлозина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, т.к. при применении препарата Джардинс (особенно в комбинации с производным сульфонилмочевины и/или инсулином) может развиться гипогликемия.

Влияние других лекарственных средств на препарат Визанна

Гестагены, в т.ч. диеногест, метаболизируются преимущественно с участием изоферментов системы P450 3A4 (CYP3A4), расположенной как в слизистой кишечника, так и в печени. Следовательно, индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм гестагенных препаратов.

Повышенный клиренс половых гормонов, обусловленный индукцией ферментов, может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата Визанна, а также вызывать побочные эффекты, например, изменение характера маточных кровотечений.

Снижение клиренса половых гормонов в связи с ингибированием ферментов может увеличивать экспозицию диеногеста и вызывать побочные реакции.

Вещества, повышающие клиренс половых гормонов (снижение эффективности путем индукции ферментов): фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, а также, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Индукция ферментов, как правило, отмечается через несколько дней после начала терапии, максимальная индукция отмечается в течение нескольких недель и затем может сохраняться в течение 4 недель после прекращения терапии.

Эффект индуктора CYP3A4 рифампицина изучался у здоровых женщин в постменопаузе. При одновременном приеме рифампицина с таблетками, содержащими эстрадиола валерат/диеногест отмечалось существенное снижение C_ss и системной экспозиции диеногеста. Системная экспозиция диеногеста при C_ss, определяемая по величине AUC_{0-24 ч}, была снижена на 83%.

Вещества с вариабельным влиянием на клиренс половых гормонов. При совместном применении с половыми гормонами многие препараты для лечения ВИЧ и гепатита C и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут увеличить или снизить концентрации прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такие изменения могут быть клинически значимыми.

Вещества, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов). Диеногест является субстратом CYP3A4. Высокоактивные ингибиторы и ингибиторы CYP3A4 с умеренной активностью, например, азольные фунгициды (итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут привести к увеличению концентрации гестагена в плазме крови.

В одном исследовании, в процессе которого изучался эффект ингибиторов CYP3A4 (кетоконазола, эритромицина), концентрации эстрадиола валерата и диеногеста в плазме крови при C_ss были повышены. В случае одновременного применения с мощным ингибитором кетоконазолом величина AUC_{0-24 ч} при C_ss у диеногеста возросла в 2.86 раза. При одновременном применении с умеренным ингибитором CYP3A4 эритромицином величина AUC_{0-24 ч} у диеногеста при C_ss увеличилась в 1.62 раза. Клиническое значение этих взаимодействий не выяснено.

Влияние диеногеста на другие лекарственные препараты

Исходя из данных исследований ингибирования in vitro, клинически значимое взаимодействие препарата Визанна с другими лекарственными препаратами, которые метаболизируются при участии изоферментов системы цитохрома Р450, маловероятно.

Взаимодействие с пищевыми продуктами

Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на биодоступность препарата Визанна.

Другие виды взаимодействия

Применение гестагенов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, плазменные концентрации белков (-носителей), например, фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена и параметры свертывания.

Фармакодинамическое взаимодействие

Диуретики. Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков, что, в свою очередь, может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии.

Инсулин и препараты, усиливающие его секрецию, такие как производные сульфонилмочевины, могут увеличивать риск гипогликемии. Поэтому при одновременном применении эмпаглифлозина с инсулином и препаратами, усиливающими его секрецию, может потребоваться снижение их дозы, во избежание риска развития гипогликемии.

Фармакокинетическое взаимодействие

Оценка лекарственного взаимодействия in vitro. Эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоферменты CYP450. Основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2В7. Лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP450 и UGT, считаются маловероятными. Совместное применение с известными индукторами ферментов UGT не рекомендуется из-за потенциального риска снижения эффективности эмпаглифлозина. При необходимости применения индукторов UGT следует проводить мониторинг гликемического контроля для оценки эффективности терапии эмпаглифлозином.

Эмпаглифлозин является субстратом для гликопротеина Р (P-gp) и белка, определяющего резистентность рака молочной железы (BCRP), но в терапевтических дозах не ингибирует эти белки. На основании данных, полученных в исследованиях in vitro, считается, что способность эмпаглифлозина вступать во взаимодействия с препаратами, которые являются субстратами для P-gp, маловероятна. Эмпаглифлозин является субстратом для органических анионных переносчиков: ОАТ3, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, но не является субстратом для органических анионных переносчиков 1 (ОAT1) и органических катионных переносчиков 2 (ОСТ2). Однако лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина с препаратами, являющимися субстратами для вышеописанных белков-переносчиков, считаются маловероятными.

Оценка лекарственного взаимодействия in vivo. При совместном применении эмпаглифлозина с другими часто используемыми лекарственными препаратами клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют об отсутствии необходимости изменять дозу препарата Джардинс при одновременном его применении с часто используемыми лекарственными препаратами.

Фармакокинетика эмпаглифлозина не меняется у здоровых добровольцев в случае его совместного применения с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином и у пациентов с СД 2 в случае совместного применения с торасемидом и гидрохлоротиазидом. При совместном применении эмпаглифлозина с гемфиброзилом, рифампицином и пробенецидом отмечалось увеличение значения AUC эмпаглифлозина на 59%, 35% и 53% соответственно, однако данные изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, дигоксина, рамиприла, симвастатина, гидрохлоротиазида, торасемида и пероральных контрацептивных препаратов у здоровых добровольцев.

О серьезных нарушениях при передозировке не сообщалось.

Симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота, мажущие кровянистые выделения или метроррагия.

Лечение: специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.

Симптомы: во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы эмпаглифлозина, достигавшие 800 мг, и многократные дозы, достигавшие 100 мг (в 4 раза превышавшие максимальную суточную дозу), у пациентов с СД 2 переносились хорошо. Наблюдавшееся увеличение объема мочи не зависело от величины дозы и не имело клинического значения.

Лечение: в случае передозировки эмпаглифлозина поддерживающее лечение должно проводиться соответственно клиническому состоянию пациента. Выведение эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.