Визанна и Дигоксин

• лечение эндометриоза.

Хроническая сердечная недостаточность при декомпенсированных клапанных пороках сердца, атеросклеротическом кардиосклерозе, перегрузке миокарда при артериальной гипертензии, особенно при наличии постоянной формы тахисистолической мерцательной аритмии или трепетания предсердий. Пароксизмальные наджелудочковые аритмии (мерцательная аритмия, трепетание предсердий, наджелудочковая тахикардия).

Для приема внутрь.

До начала приема препарата Визанна необходимо прекратить применение гормональной контрацепции. Если контрацепция необходима, то следует использовать негормональные методы контрацепции (например, барьерный метод).

Начало приема препарата Визанна возможно в любой день менструального цикла. Препарат принимают по 1 таб./сут без перерыва, предпочтительно в одно и то же время каждый день, при необходимости запивая водой или другой жидкостью. Таблетки необходимо принимать непрерывно вне зависимости от кровотечений из влагалища. После завершения приема таблеток из одной упаковки начинают прием таблеток из следующей, не делая перерыва в приеме препарата.

При пропуске таблеток и в случае рвоты и/или диареи (если это происходит в пределах 3-4 ч после приема таблетки) эффективность препарата Визанна может снижаться. В случае пропуска одной или нескольких таблеток женщине следует принять 1 таблетку, как только она об этом вспомнит, а затем на следующий день продолжить прием таблеток в обычное время. Вместо таблетки, которая не абсорбировалась вследствие рвоты или диареи, также следует принять 1 таблетку.

Связь приема препарата с приемом пищи отсутствует.

Пациентки детского возраста

Препарат Визанна не показан к применению у детей до наступления менархе.

Безопасность и эффективность препарата Визанна были продемонстрированы в ходе неконтролируемого клинического исследования в течение 12 месяцев, в котором приняло участие 111 женщин-подростков (12-18 лет) с клинически подозреваемым или подтвержденным эндометриозом (см. разделы "Особые указания", "Фармакологическое действие").

Пациентки пожилого возраста

Нет соответствующих оснований для применения препарата Визанна у пациенток пожилого возраста.

Пациентки с нарушением функции печени

Препарат Визанна противопоказан при тяжелых заболеваниях печени в настоящее время или в анамнезе (см. раздел "Противопоказания").

Пациентки с нарушением функции почек

Нет данных, свидетельствующих о необходимости изменения дозы у пациенток с нарушением функции почек.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Как и для всех сердечных гликозидов, дозу следует подбирать с осторожностью, индивидуально для каждого пациента в зависимости от основного заболевания, функции почек, наличия сопутствующих заболеваний, мышечной массы тела, возраста, приема других лекарственных препаратов и ответа на терапию.

Общие указания

1. При предсердных аритмиях необходимы более высокие дозы, чем при лечении сердечной недостаточности.
2. Дозу следует подбирать в расчете на мышечную массу тела, без учета массы жировой ткани, поскольку дигоксин не распределяется в жировую ткань.
3. Если возможно, целесообразен мониторинг КК для оценки функции почек.
4. При выборе дозы дигоксина для новорожденных и детей помимо массы тела важным фактором является возраст.

При подборе дозы следует принять во внимание водно-солевой баланс, степень оксигенации тканей, функцию щитовидной железы, сопутствующие заболевания и одновременный прием других лекарственных препаратов.

Взрослые и дети старше 10 лет

Терапия дигоксином может быть начата как с поддерживающей, так и с нагрузочной дозы, в зависимости от необходимости быстрого достижения терапевтического эффекта.

Быстрая дигитализация с применением нагрузочной дозы

Если это целесообразно с медицинской точки зрения, быстрая дигитализация может быть достигнута рядом способов, например, от 750 до 1500 мкг (от 0.75 до 1.5 мг) в виде разовой дозы. Там, где срочность меньше или риск токсичности, например, у пожилых людей, пероральную нагрузочную дозу следует вводить в разделенных дозах с интервалом в 6 ч, причем примерно половина общей дозы назначается в качестве первой дозы.

Медленная дигитализация

Общая нагрузочная доза составляет 0.25-0.75 мг/сут (1-3 таб./сут) в течение 5-7 дней с последующим переходом на поддерживающее лечение.

Поддерживающая терапия

У пациентов с нормальной функцией почек поддерживающая суточная доза составляет 0.125-0.25 мг (0.5-1 таб.). При необходимости, особенно у пациентов с высокой мышечной массой тела, суточную дозу дигоксина можно увеличить до 0.5 мг (2 таб.).

При переходе на поддерживающую терапию равновесная концентрация дигоксина в плазме крови достигается на 6-7 день терапии.

Поддерживающую и нагрузочную дозы следует снижать при нарушении функции почек, гипокалиемии, гипотиреозе и низкой мышечной массе тела.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У пожилых пациентов нагрузочная и поддерживающая дозы должны быть снижены. Поддерживающая суточная доза 0.125-0.25 мг обычно обеспечивает достаточный терапевтический эффект у данной категории пациентов.

Дети в возрасте от 3 до 10 лет

Подбор дозы требует индивидуального подхода. Ниже приведены средние значения доз для разных возрастных категорий.

Нагрузочные дозы для детей с нормальной функцией почек и мышечной массой тела:

• дети от 3 до 5 лет: 30-40 мкг/кг массы тела;
• дети от 5 до 10 лет: 20-35 мкг/кг массы тела.

В качестве первой дозы принимают 1/2 нагрузочной дозы. Затем, тщательно мониторируя состояние пациента, с учетом переносимости и ответа на лечение, применяют оставшуюся дозу равными частями каждые 6-8 ч.

Поддерживающая терапия

Поддерживающая доза составляет 25-35% от нагрузочной дозы.

Дополнительные указания для пациентов:

1. Применять препарат только так, как назначено, не менять дозу самостоятельно.
2. Каждый день применять препарат в строгом соответствии с рекомендациями врача.
3. Если пропущен прием очередной дозы препарата, ее необходимо принять сразу же, как только появится возможность.
4. Если пациент не принимал препарат более 2 суток, об этом необходимо сообщить врачу.
5. Перед хирургическими операциями или при оказании неотложной помощи необходимо предупредить медперсонал о приеме дигоксина.
6. Без консультации с лечащим врачом нежелательно применение других лекарственных средств.

Применение препарата Визанна противопоказано при наличии любого из перечисленных ниже состояний, часть из которых является общей для всех препаратов, содержащих только гестагенный компонент. Если какое-либо из данных состояний разовьется на фоне применения препарата Визанна, лечение препаратом следует немедленно прекратить:

• острый тромбофлебит, венозные тромбоэмболии в настоящее время;
• заболевания сердца и артерий, в основе которых лежат атеросклеротические поражения сосудов (в т.ч. ИБС, инфаркт миокарда, инсульт и транзиторная ишемическая атака) в настоящее время или в анамнезе;
• сахарный диабет с сосудистыми поражениями;
• тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (при отсутствии нормализации функциональных проб печени);
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные или подозреваемые гормонозависимые злокачественные опухоли, в т.ч. рак молочной железы;
• кровотечения из влагалища неясного генеза;
• холестатическая желтуха беременных в анамнезе;
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 12 лет (до наступления менархе);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ.

С осторожностью

Депрессия в анамнезе, внематочная беременность в анамнезе, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, мигрень с аурой, сахарный диабет без сосудистых поражений, гиперлипидемия, тромбофлебит глубоких вен в анамнезе, венозные тромбоэмболии в анамнезе (см. раздел "Особые указания").

• тяжелые формы желудочковой аритмии (фибрилляция желудочков или желудочковая тахикардия);
• интоксикация сердечными гликозидами;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (без сопутствующей фибрилляции предсердий и хронической сердечной недостаточности);
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта с фибрилляцией предсердий (препарат наперстянки может спровоцировать желудочковую тахикардию или фибрилляцию желудочков);
• AV-блокада II степени и преходящая полная AV-блокада;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 3 лет (в связи с твердой лекарственной формой);
• гиперчувствительность к препаратам наперстянки, действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

С осторожностью: AV-блокада I степени, указания на приступы Морганьи-Адамса-Стокса в анамнезе, желудочковая экстрасистолия, повышенная чувствительность каротидного синуса, синдром слабости синусового узла (СССУ), брадикардия; острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия; тяжелые заболевания легких, гипоксия (включая гипоксию на фоне тяжелых заболеваний легких и сердца); сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом (артериовенозный шунт, анемия, инфекционные заболевания, гипертиреоз); гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия в сочетании с фибрилляцией предсердий и хронической сердечной недостаточностью; нарушения диастолической функции (рестриктивная кардиомиопатия, амилоидоз сердца, тампонада сердца); выраженная дилатация полостей сердца, "легочное" сердце; хронический констриктивный перикардит, миокардит; при проведении электрической кардиоверсии; гипотиреоз; электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипокальциемия); почечная и печеночная недостаточность; беременность, пожилой возраст.

Побочные эффекты возникают чаще в первые месяцы приема препарата Визанна, и со временем их число уменьшается. К наиболее частым побочным эффектам относятся: кровотечения из влагалища (включая мажущие выделения, метроррагии, меноррагии, нерегулярные кровотечения), головная боль, дискомфорт в молочных железах, снижение настроения и акне.

В таблице 1 приводятся нежелательные лекарственные реакции (НЛР), распределенные по классам системы органов. Побочные эффекты в каждой частотной группе представлены в порядке убывания частоты. Частота определяется как часто (от ≥1/100 до <1/10) и нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).

Таблица 1. Распределенные по категориям показатели относительной частоты женщин с НЛР

Нежелательные эффекты перечислены в соответствии с классом системы органов и частотой возникновения. Частоту нежелательных реакций в соответствии с MedDRA определяли как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Фармакодинамика

Диеногест является производным нортестостерона, характеризуется антиандрогенной активностью, составляющей примерно 1/3 от активности ципротерона ацетата. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке человека, обладая лишь 10% относительного сродства прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест характеризуется мощным прогестагенным эффектом in vivo. Диеногест не обладает существенной андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.

Диеногест воздействует на эндометриоз путем подавления трофических эффектов эстрогенов в отношении эутопического и эктопического эндометрия, вследствие снижения продукции эстрогенов в яичниках и уменьшения их концентрации в плазме.

При продолжительном применении вызывает начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов.

Данные по эффективности

Преимущество препарата Визанна по сравнению с плацебо в отношении тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, было продемонстрировано в клиническом исследовании, в которое были включены 198 пациенток, продолжительностью 3 месяца. Тазовую боль, ассоциированную с эндометриозом, оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ, 0–100 мм). Через 3 месяца лечения препаратом Визанна была показана статистически достоверная разница в сравнении с плацебо (Δ=12.3 мм; 95% ДИ: 6.4-18.1; p<0.0001), а также клинически значимое уменьшение боли по сравнению с исходными показателями (среднее = 27.4 мм ± 22.9).

Через 3 месяца лечения у 37.3% пациенток отмечено уменьшение интенсивности тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, на 50% и более без повышения дозы дополнительного обезболивающего средства, которое они принимали (плацебо: 19.8%); у 18.6% пациенток отмечено уменьшение интенсивности тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, на 75% и более без повышения дозы дополнительного обезболивающего средства, которое они принимали (плацебо: 7.3%).

В продленной открытой фазе данного плацебо-контролируемого исследования наблюдалось устойчивое уменьшение тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, при продолжительности лечения до 15 месяцев.

Результаты плацебо-контролируемого исследования были подтверждены данными, полученными в ходе 6-месячного исследования в сравнении с агонистом ГнРГ, включавшем 252 пациентки с эндометриозом.

В трех исследованиях, в которых в общей сложности приняло участие 252 пациентки, получавших суточную дозу диеногеста 2 мг, было продемонстрировано существенное уменьшение эндометриоидных очагов через 6 месяцев лечения.

В небольшом исследовании (n=8 на каждую дозовую группу) было показано, что суточная доза в виде 1 мг диеногеста вызывает подавление овуляции после 1 месяца лечения. Контрацептивная эффективность препарата Визанна не была изучена в более масштабных исследованиях.

Данные по безопасности

Уровень эндогенных эстрогенов умеренно подавляется во время лечения препаратом Визанна.

Минеральная плотность костной ткани (МПК) оценивалась у 21 взрослой пациентки до начала лечения и через 6 месяцев применения препарата, снижения среднего показателя МПК отмечено не было.

У 29 пациентов, получавших лейпрорелин ацетат (ЛА), через тот же период времени было отмечено снижение в среднем на 4.04% ± 4.84 (Δ между группами = 4.29%; 95% ДИ: 1.93-6.66; р<0.0003).

Данные по безопасности у подростков

Безопасность препарата Визанна в отношении МПК была исследована в неконтролируемом клиническом исследовании в течение 12 месяцев у 111 пациенток (12-18 лет, после менархе) с клинически подозреваемым или подтвержденным эндометриозом. Среднее относительное изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника (позвонки L2-L4) у 103 пациенток по сравнению с исходным показателем составило -1.2%. У группы пациенток, у которых наблюдалось снижение МПК, через 6 месяцев после окончания лечения в рамках периода продолженного наблюдения данный параметр снова был измерен, и анализ показал повышение уровня МПК до -0.6%.

Во время применения препарата Визанна продолжительностью до 15 месяцев значительного влияния препарата на стандартные лабораторные параметры, включая гематологию, химический состав крови, показатели ферментов печени, липидов и гликозилированного гемоглобина, не наблюдалось.

Данные по безопасности длительного применения

Для изучения частоты возникновения или ухудшения клинически значимой депрессии и возникновения анемии было проведено длительное наблюдательное постмаркетинговое исследование с активным контролем. Всего в исследование было включено 27840 женщин с впервые назначенной гормональной терапией по поводу эндометриоза с последующим наблюдением в течение 7 лет.

В общей сложности 3023 женщины начали прием диеногеста в дозе 2 мг, а 3371 пациентка начала прием других одобренных препаратов для лечения эндометриоза. Общее скорректированное отношение рисков новых случаев анемии по сравнению с пациентками, получавшими диеногест, и пациентками, получавшими другие одобренные препараты для лечения эндометриоза, составило 1.1 (95% ДИ: 0.4-2.6).

Скорректированное отношение рисков развития депрессии при сравнении диеногеста и других одобренных препаратов для лечения эндометриоза составило 1.8 (95% ДИ: 0.3-9.4). Нельзя исключить повышенный риск депрессии у пациенток, принимавших диеногест, по сравнению с пациентками, принимавшими другие одобренные препараты для лечения эндометриоза.

Сердечный гликозид, содержится в наперстянке шерстистой. Оказывает положительное инотропное действие, которое связано с ингибирующим влиянием на Na⁺-K⁺-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов, что приводит к увеличению внутриклеточного содержания ионов натрия и снижению - ионов калия. Вследствие этого происходит повышение внутриклеточного содержания кальция, ответственного за сократимость кардиомиоцитов, что приводит к увеличению силы сокращений миокарда. Улучшает работу сердца, при этом удлиняет диастолу. Систола становится более короткой и энергетически экономичной. В результате увеличения сократимости миокарда увеличиваются ударный объем и минутный объем. Уменьшаются конечно-систолический объем и конечно-диастолический объем сердца, что наряду с повышением тонуса миокарда приводит к уменьшению его размеров и, таким образом, снижению потребности миокарда в кислороде. Уменьшает чрезмерную симпатическую активность путем повышения чувствительности кардиопульмональных барорецепторов.

Оказывает отрицательное хронотропное действие. Урежение ЧСС в значительной степени связано с кардио-кардиальным рефлексом и происходит в результате прямого и опосредованного действия на регуляцию сердечного ритма. Прямое действие заключается в снижении автоматизма синусового узла. Большое значение в формировании отрицательного хронотропного действия имеет изменение рефлекторной регуляции сердечного ритма: у больных с мерцательной тахиаритмией происходит блокада проведения наиболее слабых импульсов; повышение тонуса n.vagus в результате рефлекса с рецепторов дуги аорты и каротидного синуса при повышении минутного объема крови; снижение давления в устье полых вен и правом предсердии (как следствие увеличения сократимости миокарда левого желудочка, более полного его опорожнения, снижения давления в легочной артерии и гемодинамической разгрузки правых отделов сердца), устранение рефлекса Бейнбриджа и рефлекторной активации симпатоадреналовой системы (в ответ на увеличение минутного объема крови).

Уменьшает скорость проведения возбуждения через AV-узел и удлиняет эффективный рефрактерный период, благодаря увеличению активности блуждающего нерва или путем прямого действия на AV-узел, или за счет симпатолитического эффекта. В средних дозах не влияет на скорость проведения и рефрактерность проводящей системы Гиса-Пуркинье.

Оказывает прямое вазоконстрикторное действие, которое наиболее четко проявляется в случае, если не реализуется положительное инотропное действие. В то же время косвенный вазодилатирующий эффект (в ответ на повышение минутного объема крови и снижение излишней симпатической стимуляции сосудистого тонуса), как правило, превалирует над прямым вазоконстрикторным действием, в результате чего снижается ОПСС.

Повышает вентиляцию легких в ответ на вызываемую гипоксией стимуляцию хеморецепторов. Способствует нормализации функции почек и повышению диуреза.

Обладает выраженной способностью к кумуляции (материальной).

В высоких дозах повышает автоматизм синусового узла, что приводит к образованию эктопических очагов возбуждения и развитию аритмии.

В субтоксических или токсических дозах отмечается положительное батмотропное действие, проявляющееся в развитии различных (в т.ч. и опасных для жизни нарушений сердечного ритма) из-за электрической нестабильности кардиомиоцитов, в которых, вследствие блокады Na⁺-K⁺-насоса, снижается концентрация внутриклеточного K⁺ и повышается концентрация внутриклеточного Na⁺ и происходит сближение потенциала покоя с пороговым.

Всасывание

После перорального применения диеногест быстро и практически полностью всасывается. C_max в плазме крови, составляющая 47 нг/мл, достигается примерно через 1.5 ч после разового перорального приема. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется дозозависимостью.

Распределение

Диеногест связывается с альбумином в плазме и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), а также с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). 10% от общей концентрации вещества в плазме крови находится в виде свободного стероида, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином.

Кажущийся объем распределения диеногеста (V_d/F) составляет 40 л.

Метаболизм

Диеногест почти полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования с образованием нескольких практически неактивных метаболитов. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным ферментом, участвующим в метаболизме диеногеста, является CYP3A4. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест.

Скорость метаболического клиренса (Cl/F) из плазмы крови составляет 64 мл/мин.

Выведение

Концентрация диеногеста в плазме крови снижается двухфазно. T_1/2 в терминальной фазе составляет приблизительно 9-10 ч. После приема внутрь в дозе 0.1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов почками и через кишечник в соотношении примерно 3:1. T_1/2 метаболитов при их экскреции почками составляет 14 ч. После перорального приема приблизительно 86% полученной дозы выводится в течение 6 дней, причем основная часть выводится за первые 24 ч, преимущественно почками.

Равновесная концентрация

Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПГ. Концентрация диеногеста в сыворотке крови после ежедневного приема возрастает примерно в 1.24 раза, достигая равновесной концентрации через 4 дня приема. Фармакокинетика диеногеста после многократного применения препарата Визанна может быть спрогнозирована на основе фармакокинетики после разового применения.

Всасывание

Всасывание из ЖКТ вариабельно, составляет 70-80% от дозы. При приеме с пищей снижается скорость, но не изменяется степень всасывания. При приеме с большим количеством клетчатки (например, с отрубями) снижается количество всосавшегося дигоксина. Ряд кишечных бактерий метаболизируют дигоксин в неактивные производные (например, в дигидроксидигоксин), снижая ожидаемую эффективность терапии.

Распределение

Действие дигоксина развивается в интервале от 0.5 до 2 ч после приема. Максимальное действие дигоксина достигается через 2-6 ч. Способность накапливаться в тканях (кумулировать) объясняет отсутствие корреляции в начале лечения между выраженностью фармакодинамического эффекта и концентрацией его в плазме крови. C_max дигоксина в плазме крови достигается через 1-2 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 20-25%. Относительный V_d – 5 л/кг. Дигоксин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Метаболизм

Метаболизируется в печени.

Выведение

Дигоксин выводится преимущественно почками (50-70% в неизменном виде). Т_1/2 составляет 36-48 ч. Выведение и Т_1/2 определяются функцией почек, при уремии на фоне хронической почечной недостаточности Т_1/2 может удлиняться до 96-144 ч. Интенсивность выведения почками определяется величиной клубочковой фильтрации.

Дигоксин является субстратом Р-гликопротеина. Являясь эффлюксным транспортером, локализованным на апикальной мембране энтероцитов, P-гликопротеин может лимитировать абсорбцию дигоксина. P-гликопротеин в проксимальных почечных канальцах, по-видимому, является важным фактором, участвующим в выведении дигоксина почками. При незначительной хронической почечной недостаточности снижение выведения дигоксина почками компенсируется за счет печеночного метаболизма дигоксина до неактивных метаболитов. При печеночной недостаточности компенсация происходит за счет усиления выведения дигоксина почками. Диализ или гемоперфузия неэффективны.

Беременность

Опыт применения диеногеста беременными женщинами очень ограничен. В исследованиях на животных репродуктивной токсичности, генотоксичности и канцерогенности при применении препарата не выявлено. Препарат Визанна не должен назначаться беременным женщинам, в связи с отсутствием необходимости лечения эндометриоза в период беременности.

Период грудного вскармливания

Прием препарата Визанна в период грудного вскармливания не рекомендован, т.к. исследования на животных указывают на выделение диеногеста с грудным молоком. Решение о прекращении грудного вскармливания или об отказе от приема Визанны принимается исходя из оценки соотношения пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.

Беременность

Дигоксин проникает через плацентарный барьер, поэтому концентрация дигоксина в плазме крови плода аналогична концентрации в крови матери.

Дигоксин не противопоказан в период беременности, однако дозы дигоксина и контроль терапии у беременных женщин могут быть менее прогнозируемыми; в некоторых случаях в период беременности могут потребоваться более высокие дозы дигоксина. Как и для всех лекарственных препаратов, применение дигоксина оправдано только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Не наблюдалось клинически значимых нежелательных эффектов в отношении плода или новорожденного в тех случаях, когда концентрации дигоксина в крови матери поддерживались в пределах нормального диапазона значений. Считается, что прямое действие дигоксина на миометрий может вызвать относительную незрелость плода и его низкую массу тела, однако нельзя исключить влияния имеющегося заболевания сердца. Назначение дигоксина матери было эффективно для лечения тахикардии и хронической сердечной недостаточности у плода.

У женщин с интоксикацией препаратами наперстянки отмечались нежелательные эффекты в отношении плода.

Период грудного вскармливания

Дигоксин проникает в молоко матери. Поскольку нет данных о вызываемом дигоксином воздействии на новорожденного, при необходимости его применения в период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии дигоксина на репродуктивную функцию человека отсутствуют.

Противопоказан в детском возрасте до 12 лет (до наступления менархе).

Противопоказано применение препарата у детей в возрасте до 3 лет (в связи с твердой лекарственной формой).

Нет соответствующих оснований для применения препарата Визанна у пациенток пожилого возраста.

Перед началом применения препарата Визанна необходимо исключить беременность. Во время применения препарата Визанна при необходимости контрацепции пациенткам рекомендуется применять негормональные контрацептивные методы (например, барьерный).

Фертильность

Согласно имеющимся данным, во время приема препарата Визанна у большинства пациенток происходит подавление овуляции. Однако Визанна не является контрацептивом.

Контрацептивная эффективность не изучалась у препарата Визанна, однако, как было показано в исследовании, у 20 женщин доза диеногеста 2 мг подавляла овуляцию через 1 месяц лечения.

Согласно имеющимся данным, физиологический менструальный цикл восстанавливается в пределах 2 месяцев после прекращения приема препарата Визанна.

Вероятность наступления эктопической беременности выше у пациенток, принимающих с целью контрацепции препараты, содержащие только гестагенный компонент, по сравнению с пациентками, принимающими комбинированные пероральные контрацептивы. Таким образом, для женщин с внематочной беременностью в анамнезе или при непроходимости маточных труб следует оценивать соотношение пользы и риска перед применением препарата Визанна.

Поскольку Визанна представляет собой препарат только с гестагенным компонентом, можно предположить, что особые предостережения и меры предосторожности при использовании других препаратов такого типа действительны и в отношении препарата Визанна, хотя не все из них подтверждены в процессе клинических исследований препарата Визанна.

При наличии или усугублении любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска, перед началом или продолжением приема препарата Визанна следует провести индивидуальную оценку соотношения пользы и риска.

Нарушения кровообращения

В процессе эпидемиологических исследований было получено недостаточно фактов, подтверждающих наличие связи между использованием препаратов только с гестагенным компонентом и повышенным риском инфаркта миокарда или тромбоэмболии сосудов головного мозга. Риск сердечно-сосудистых эпизодов и нарушений мозгового кровообращения связан, скорее, с увеличением возраста, артериальной гипертензией и курением. Риск развития инсульта у женщин с артериальной гипертензией может немного повышаться на фоне приема препаратов только с гестагенным компонентом.

Некоторые исследования указывают на возможность статистически незначимого повышения риска венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии) в связи с применением препаратов только с гестагенным компонентом. К общепризнанным факторам риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) относятся соответствующий семейный анамнез (ВТЭ у брата, сестры или у одного из родителей в относительно раннем возрасте), возраст, ожирение, продолжительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство или серьезная травма. В случае длительной иммобилизации рекомендуется прекратить прием препарата Визанна (при плановой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и возобновить применение препарата только через 2 недели после полного восстановления двигательной способности.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

При развитии или подозрении на развитие артериального или венозного тромбоза прием препарата следует немедленно прекратить.

Опухоли

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований выявил небольшое увеличение относительного риска (ОР=1.24) развития рака молочной железы у женщин, использовавших на момент исследования пероральные контрацептивы, преимущественно эстроген-гестагенные препараты. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения использования комбинированных пероральных контрацептивов (КОК). Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, некоторое увеличение количества подобных диагнозов у женщин, принимающих КОК в настоящий момент или использовавших КОК ранее, невелико по отношению к общему показателю риска возникновения рака молочной железы. Риск выявления рака молочной железы у женщин, использующих гормональные контрацептивы только с прогестагенным компонентом, возможно, сходен по величине с соответствующим риском в связи с применением КОК. Однако данные, относящиеся к препаратам только с гестагенным компонентом, основаны на гораздо меньших по численности популяциях принимающих их женщин и поэтому менее убедительны, чем данные по КОК. Установить причинно-следственную связь на основе этих исследований не представляется возможным. Выявленная картина возрастания риска может обусловливаться более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, биологическим действием пероральных контрацептивов или сочетанием обоих факторов. У женщин, применявших гормональные контрацептивы, диагностируются более ранние клинические стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне использования гормональных веществ, подобных тому, которое содержится в препарате Визанна, отмечались доброкачественные, и еще реже - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. Если у женщины, принимающей препарат Визанна, имеют место сильные боли в верхней части живота, увеличена печень или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, то при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Изменение характера кровотечений

У большинства женщин прием препарата Визанна влияет на характер менструальных кровотечений.

На фоне применения препарата Визанна могут усиливаться маточные кровотечения, например, у женщин с аденомиозом или лейомиомой матки. Обильные и продолжительные по времени кровотечения могут приводить к анемии (в некоторых случаях тяжелой). В таких случаях следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Визанна.

Изменения минеральной плотности костной ткани (МПК)

При применении препарата Визанна у подростков (12-18 лет) в течение 12 месяцев лечения было отмечено снижение МПК поясничного отдела в среднем на 1.2%. После прекращения лечения МПК у данных пациенток снова увеличилась.

Снижение МПК вызывает особые опасения в подростковом возрасте и в старшем подростковом возрасте, поскольку это особенно важный период для роста костей. Неизвестно, влияет ли снижение МПК на максимальную костную массу у данной популяции и повышает ли риск переломов в дальнейшем.

Таким образом, врач должен рассмотреть пользу препарата по отношению к возможным рискам для каждой пациентки, также принимая во внимание возможность возникновения факторов риска развития остеопороза (например, дисметаболическая остеопатия, семейный анамнез остеопороза, низкий ИМТ или расстройства пищевого поведения, длительное применение лекарств, которые могут уменьшить костную массу, например, противосудорожные лекарственные средства или глюкокортикоиды, предшествующие переломы вследствие незначительной травмы, злоупотребление алкоголем и/или курение).

Женщинам любого возраста важно принимать кальций и витамин D, вне зависимости от соблюдения определенной диеты или применения витаминных добавок.

У взрослых пациенток снижения МПК отмечено не было.

Другие состояния

Пациентки с депрессией в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Если депрессия рецидивирует в серьезной форме, препарат следует отменить.

В целом, Визанна, по всей видимости, не влияет на АД у женщин с нормальным АД. Однако если на фоне приема препарата Визанна возникает стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, рекомендуется отменить препарат и назначить антигипертензивное лечение.

При рецидиве холестатической желтухи и/или холестатического зуда, впервые возникших на фоне беременности или предшествующего применения половых стероидов, препарат Визанна необходимо отменить.

Визанна может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Женщины, страдающие сахарным диабетом, в особенности при наличии сахарного диабета беременных в анамнезе, во время приема препарата Визанна нуждаются в тщательном наблюдении.

В некоторых случаях может иметь место хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, склонным к развитию хлоазмы, в период приема препарата Визанна следует избегать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения.

Во время применения препарата Визанна могут возникать персистирующие фолликулы яичников (часто называемые функциональными кистами яичников). Большинство таких фолликулов носит асимптоматический характер, хотя некоторые могут сопровождаться болями в области таза.

Лактоза

В 1 таблетке препарата Визанна содержится 63 мг лактозы моногидрата. Находящимся на безлактозной диете пациенткам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы lapp или глюкозо-галактозная мальабсорбция, следует учитывать содержащийся в препарате Визанна объем лактозы.

Медицинское обследование

Перед началом или возобновлением приема препарата Визанна следует подробно ознакомиться с историей болезни пациентки и провести физикальное и гинекологическое обследование. Частота и характер таких обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики при необходимом учете индивидуальных особенностей каждой пациентки (но не реже чем 1 раз в 3-6 месяцев) и должны включать измерение АД, оценку состояния молочных желез, брюшной полости и тазовых органов, включая цитологическое исследование эпителия шейки матки.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не отмечено отрицательного влияния препарата Визанна на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, однако пациентки, у которых в течение периода адаптации (первые 3 месяца применения препарата) отмечаются нарушения концентрации внимания, должны соблюдать осторожность.

При остром инфаркте миокарда или тяжелых заболеваниях легких необходимы исключительные меры предосторожности, т.к. такие пациенты обладают повышенной чувствительностью к аритмиям, развитие которых может спровоцировать лечение препаратами наперстянки.

При повышенной чувствительности каротидного синуса или СССУ дигоксин следует применять только после имплантации электрокардиостимулятора, поскольку в таких случаях препараты наперстянки могут вызвать выраженную синусовую брадикардию или синоатриальную блокаду.

У пациентов с амилоидозом сердца следует избегать приема дигоксина или применять его с крайней осторожностью. Дигоксин связывается с амилоидом, поэтому может возникнуть интоксикация дигоксином.

Гипоксия (на фоне тяжелых заболеваний легких или сердца) повышает чувствительность миокарда к препаратам наперстянки.

Лечение дигоксином следует прекратить за два дня до плановой электрической кардиоверсии; в противном случае может развиться устойчивая к лечению фибрилляция желудочков. При острой необходимости проведения электрической кардиоверсии у пациентов, принимающих сердечные гликозиды, рекомендуется использовать низкие напряжения.

У пациентов, получающих препараты наперстянки, тест на переносимость физической нагрузки может выявить ложные изменения сегмента ST и зубца T.

Синусовая тахикардия не является показанием к применению дигоксина за исключением случаев, когда она ассоциирована с сердечной недостаточностью.

Препараты наперстянки менее эффективны при гиперсистолической сердечной недостаточности (т.е. при сердечной недостаточности, вызванной артериовенозными анастомозами, анемией, инфекцией или гипертиреозом).

Предсердные аритмии, вызванные гипертиреозом, обычно проявляют устойчивость к лечению препаратами наперстянки, тогда как при гипотиреозе обычно необходимы более низкие дозы дигоксина.

Гиперкальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия могут способствовать интоксикации препаратами наперстянки, поэтому перед лечением дигоксином следует нормализовать содержание этих электролитов.

При гипокальциемии дигоксин может быть неэффективен.

В качестве одного из методов контроля уровня дигитализации при назначении сердечных гликозидов используют мониторинг их концентрации в плазме крови. Также рекомендуется мониторирование функции почек у пациентов, находящихся на длительной терапии препаратами наперстянки.

Данный препарат не следует принимать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований о влиянии препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Влияние других лекарственных средств на препарат Визанна

Гестагены, в т.ч. диеногест, метаболизируются преимущественно с участием изоферментов системы P450 3A4 (CYP3A4), расположенной как в слизистой кишечника, так и в печени. Следовательно, индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм гестагенных препаратов.

Повышенный клиренс половых гормонов, обусловленный индукцией ферментов, может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата Визанна, а также вызывать побочные эффекты, например, изменение характера маточных кровотечений.

Снижение клиренса половых гормонов в связи с ингибированием ферментов может увеличивать экспозицию диеногеста и вызывать побочные реакции.

Вещества, повышающие клиренс половых гормонов (снижение эффективности путем индукции ферментов): фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, а также, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Индукция ферментов, как правило, отмечается через несколько дней после начала терапии, максимальная индукция отмечается в течение нескольких недель и затем может сохраняться в течение 4 недель после прекращения терапии.

Эффект индуктора CYP3A4 рифампицина изучался у здоровых женщин в постменопаузе. При одновременном приеме рифампицина с таблетками, содержащими эстрадиола валерат/диеногест отмечалось существенное снижение C_ss и системной экспозиции диеногеста. Системная экспозиция диеногеста при C_ss, определяемая по величине AUC_{0-24 ч}, была снижена на 83%.

Вещества с вариабельным влиянием на клиренс половых гормонов. При совместном применении с половыми гормонами многие препараты для лечения ВИЧ и гепатита C и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут увеличить или снизить концентрации прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такие изменения могут быть клинически значимыми.

Вещества, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов). Диеногест является субстратом CYP3A4. Высокоактивные ингибиторы и ингибиторы CYP3A4 с умеренной активностью, например, азольные фунгициды (итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут привести к увеличению концентрации гестагена в плазме крови.

В одном исследовании, в процессе которого изучался эффект ингибиторов CYP3A4 (кетоконазола, эритромицина), концентрации эстрадиола валерата и диеногеста в плазме крови при C_ss были повышены. В случае одновременного применения с мощным ингибитором кетоконазолом величина AUC_{0-24 ч} при C_ss у диеногеста возросла в 2.86 раза. При одновременном применении с умеренным ингибитором CYP3A4 эритромицином величина AUC_{0-24 ч} у диеногеста при C_ss увеличилась в 1.62 раза. Клиническое значение этих взаимодействий не выяснено.

Влияние диеногеста на другие лекарственные препараты

Исходя из данных исследований ингибирования in vitro, клинически значимое взаимодействие препарата Визанна с другими лекарственными препаратами, которые метаболизируются при участии изоферментов системы цитохрома Р450, маловероятно.

Взаимодействие с пищевыми продуктами

Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на биодоступность препарата Визанна.

Другие виды взаимодействия

Применение гестагенов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, плазменные концентрации белков (-носителей), например, фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена и параметры свертывания.

Назначаемые одновременно лекарственные препараты могут влиять на чувствительность тканей к препаратам наперстянки, степень кишечной абсорбции, распределение, связывание с белками плазмы и тканями и экскрецию дигоксина почками. Поскольку дигоксин имеет узкий терапевтический диапазон, в случае возможного лекарственного взаимодействия рекомендуется определение концентрации дигоксина в сыворотке крови.

При одновременном назначении дигоксина с препаратами, вызывающими нарушения электролитного баланса, в частности гипокалиемию и гипомагниемию (например, ГКС, петлевыми (например, фуросемид) и тиазидными диуретиками (например, гидрохлоротиазид, индапамид), слабительными средствами, амфотерицином В, бета₂-агонистами (например, сальбутамол)), могут усиливаться токсические эффекты дигоксина. Перед началом дигитализации необходимо нормализовать содержание калия в сыворотке крови.

Кальций, особенно при в/в введении, может вызывать развитие тяжелых нарушений ритма у пациентов, принимающих препараты наперстянки.

Хинидин, блокаторы медленных кальциевых каналов (например, нифедипин, дилтиазем), бета-адреноблокаторы (например, карведилол), амиодарон, пропафенон, аторвастатин, флекаинид, НПВС (например, индометацин, диклофенак, ибупрофен), противогрибковые препараты (например, итраконазол), антиагреганты (например, тикагрелор), ингибиторы протонной помпы (например, рабепразол, омепразол, эзомепразол, лансопразол), анксиолитики (например, алпразолам) и некоторые антибиотики (например, эритромицин, тетрациклин, азитромицин, триметоприм) могут повышать концентрацию дигоксина в сыворотке крови вследствие увеличения его всасывания из ЖКТ у пациентов, принимающих сердечные гликозиды, тем самым повышая риск интоксикации.

Сердечно-сосудистые средства

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II могут вызвать гиперкалиемию, которая может ослабить связывание дигоксина с тканями и привести к повышению содержания дигоксина в крови. Эти лекарственные средства могут приводить к развитию почечной недостаточности и повышению концентрации дигоксина в плазме крови из-за снижения его почечной экскреции. При одновременном приеме с каптоприлом возможно повышение концентрации дигоксина в плазме крови, однако это имеет клиническое значение только у пациентов с нарушением функции почек или тяжелой застойной сердечной недостаточностью.

Прием телмисартана вызывает повышение концентрации дигоксина в плазме крови, поэтому при одновременном приеме этих препаратов необходим тщательный контроль состояния пациента.

При проведении исследований клинически значимого взаимодействия дигоксина с другими ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II (цилазаприл, эналаприл, имидаприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл и трандолаприл; кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лозартан и валсартан) не обнаружено, однако в целях безопасности оправдан мониторинг эффектов одновременного применения.

Нитропруссид и гидралазин увеличивают почечный клиренс дигоксина вследствие повышения почечного кровотока и канальцевой секреции, снижая концентрацию дигоксина в плазме крови.

Одновременное применение дигоксина с бета-адреноблокаторами (в т.ч. соталолом) или блокаторами медленных кальциевых каналов повышает риск проаритмических событий и может спровоцировать остановку сердца, поскольку эти препараты оказывают аддитивное действие на AV-узел.

Одновременное применение дигоксина с симпатомиметиками повышает частоту возникновения желудочковых аритмий, поскольку оба лекарственных средства повышают эктопическую пейсмейкерную активность.

Одновременное применение дигоксина с ивабрадином может повысить риск развития брадикардии.

Средства, повышающие содержание калия в сыворотке крови (например, спиронолактон, амилорид, триамтерен, соли калия, сукцинилхолин), могут вызвать аритмию.

Фенитоин может снижать равновесную концентрацию дигоксина.

Индукторы микросомального окисления (барбитураты, фенилбутазон, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, примидон, топирамат, пероральные контрацептивы) могут стимулировать метаболизм дигоксина (при их отмене возможна дигиталисная интоксикация).

Антацидные средства, каолин/пектин, сульфасалазин, некоторые слабительные средства, неомицин, колестирамин, некоторые противоопухолевые препараты, метоклопрамид снижают абсорбцию дигоксина и могут привести к неэффективности дигоксина.

Вследствие понижения перистальтики кишечника пропантелин и дифеноксилат увеличивают всасывание дигоксина, вследствие чего может развиться дигиталисная интоксикация.

Ингибиторы P-гликопротеина

Дигоксин является субстратом Р-гликопротеина. Следовательно, ингибиторы P-гликопротеина (такие, как верапамил, циклоспорин, противогрибковые препараты (например, изавуконазол, кетоконазол), противовирусные препараты (например, ритонавир, телапревир, саквинавир), антиангинальные препараты (ранолазин)) могут увеличивать концентрацию дигоксина в крови за счет увеличения его абсорбции и/или за счет уменьшения его почечного клиренса.

Изавуконазол может увеличивать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами P-гликопротеина. При одновременном назначении с изавуконазолом может потребоваться коррекция доз препаратов, являющихся субстратами P-гликопротеина, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон, к таким препаратам относится дигоксин. Одновременное назначение с изавуконазолом ведет к увеличению средней AUC до 125% и его средней C_max до 133%. Следует проводить периодическое определение концентрации дигоксина в сыворотке крови и использовать полученные данные для титрования дозы препарата. Коррекции дозы изавуконазола не требуется.

При назначении гормонов щитовидной железы усиливается обмен веществ, что может потребовать увеличения дозы дигоксина.

Препараты, значительно повышающие концентрацию дигоксина в сыворотке крови (более чем на 50%): амиодарон, каптоприл, дронедарон, эритромицин, итраконазол, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, телапревир, тетрациклин, верапамил – следует измерить сывороточные концентрации дигоксина перед применением сопутствующей терапии. Дозу дигоксина следует снижать при их одновременном применении на 30-50%, продолжая мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.

Препараты, умеренно повышающие концентрацию дигоксина в сыворотке крови (менее чем на 50%): аторвастатин, карведилол, дилтиазем, индометацин, изавокуназол, нифедипин, пропантелин, хинидин, рабепразол, саквинавир, спиронолактон, телмисартан, тикагрелор, триметоприм – следует измерить сывороточные концентрации дигоксина перед применением сопутствующей терапии. Уменьшить дозу дигоксина примерно на 15-30% и продолжить мониторинг.

Препараты, повышающие концентрацию дигоксина в сыворотке крови (степень влияния не установлена): алпразолам, азитромицин, циклоспорин, диклофенак, дифеноксилат, эпопростенол, эзомепразол, ибупрофен, кетоконазол, лансопразол, метформин, омепразол – измерение сывороточных концентраций дигоксина перед применением сопутствующих препаратов. В случае необходимости снизить дозу дигоксина и продолжить мониторинг.

Препараты, снижающие концентрацию дигоксина в сыворотке крови:

• противоопухолевые препараты: доксорубицин, метотрексат, винкристин или лучевая терапия;
• индукторы метаболизма лекарственных средств: барбитураты, фенитоин, рифампицин;
• препараты для лечения заболеваний ЖКТ: антациды, активированный уголь, каолин-пектин, метоклопрамид, неомицин, смолы (колестирамин), сульфасалазин, сукральфат;
• препараты, вызывающие гипокалиемию: амфотерицин В, селективные агонисты бета₂-адренорецепторов (альбутерол, сальбутамол, тербуталин), ГКС, слабительные средства;
• миорелаксанты: сукцинилхолин (суксаметоний);
• периферические вазодилататоры: гидралазин, нитропруссид;
• противодиабетические препараты: эксенатид, миглитол, акарбоза;
• антидепрессанты: препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
• другие препараты: пеницилламин;
• употребление пищи с высоким содержанием отрубей.

При совместном применении дигоксина с препаратами, снижающими его концентрацию в крови, необходимо измерение сывороточных концентраций дигоксина перед применением сопутствующих препаратов. Увеличить дозу дигоксина в случае необходимости на 20-40% и продолжить мониторинг.

О серьезных нарушениях при передозировке не сообщалось.

Симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота, мажущие кровянистые выделения или метроррагия.

Лечение: специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.

Передозировка встречается относительно часто, поскольку дигоксин характеризуется узким терапевтическим диапазоном. Концентрации в плазме крови, превышающие 2 нг/мл (2.56 нмоль/л), считаются токсическими, передозировка дигоксина сверх 10 мг приводит к смерти.

Симптомы

Ранними симптомами передозировки являются тошнота, рвота, снижение аппетита, сопровождающееся диарей или без нее, боль в животе, слюнотечение и потливость. Симптомами передозировки со стороны ЦНС могут выступать головная боль, боль в области лица, слабость, парестезия, депрессия, галлюцинации, дезориентация, расстройство восприятия/распознавания цвета.

Со стороны сердца могут возникнуть аритмии различного типа: желудочковая экстрасистолия, бигеминия, тригеминия, брадикардия, нарушение проводимости, AV-блокада, предсердная тахикардия с AV-блокадой или без таковой, эктопический (узловой) ритм, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков. Ранним симптомом может стать удлинение интервала PQ на ЭКГ. Характерным симптомом является корытообразная депрессия сегмента ST; однако она не во всех случаях является признаком интоксикации, поскольку может быть вызвана просто лечением препаратами наперстянки.

Дети. У детей ранние признаки интоксикации проявляются частично в форме симптомов со стороны ЖКТ и частично в форме сердечных аритмий, наиболее часто – в форме нарушений проводимости, предсердной тахикардии с блокадой, реже – в форме желудочковых аритмий.

Лечение

Следует применять промывание желудка и прием внутрь активированного угля в ранние сроки после передозировки.

В случае небольшой передозировки в большинстве случаев достаточно отмены дигоксина, контроля состояния пациента и нормализации содержания калия в сыворотке крови.

При необходимости могут назначаться антиаритмические средства (атропин, лидокаин, фенитоин и другие). Может возникнуть необходимость в имплантации электрокардиостимулятора или применении электрической кардиоверсии, однако в последнем случае существует риск развития резистентной к терапии фибрилляции желудочков. Форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия обычно неэффективны.

При тяжелой передозировке может возникнуть фатальная гиперкалиемия. В таких случаях в дополнение к введению инсулина и инфузии глюкозы при отсутствии видимого купирования гиперкалиемии оправдано применение диализа.