Визанна и Диферелин

• лечение эндометриоза.

Рак предстательной железы:

• лечение местно-распространенного рака предстательной железы в монотерапии или в качестве адъювантного средства на фоне лучевой терапии;
• лечение метастатического рака предстательной железы.

Генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (стадии I-IV).

Для приема внутрь.

До начала приема препарата Визанна необходимо прекратить применение гормональной контрацепции. Если контрацепция необходима, то следует использовать негормональные методы контрацепции (например, барьерный метод).

Начало приема препарата Визанна возможно в любой день менструального цикла. Препарат принимают по 1 таб./сут без перерыва, предпочтительно в одно и то же время каждый день, при необходимости запивая водой или другой жидкостью. Таблетки необходимо принимать непрерывно вне зависимости от кровотечений из влагалища. После завершения приема таблеток из одной упаковки начинают прием таблеток из следующей, не делая перерыва в приеме препарата.

При пропуске таблеток и в случае рвоты и/или диареи (если это происходит в пределах 3-4 ч после приема таблетки) эффективность препарата Визанна может снижаться. В случае пропуска одной или нескольких таблеток женщине следует принять 1 таблетку, как только она об этом вспомнит, а затем на следующий день продолжить прием таблеток в обычное время. Вместо таблетки, которая не абсорбировалась вследствие рвоты или диареи, также следует принять 1 таблетку.

Связь приема препарата с приемом пищи отсутствует.

Пациентки детского возраста

Препарат Визанна не показан к применению у детей до наступления менархе.

Безопасность и эффективность препарата Визанна были продемонстрированы в ходе неконтролируемого клинического исследования в течение 12 месяцев, в котором приняло участие 111 женщин-подростков (12-18 лет) с клинически подозреваемым или подтвержденным эндометриозом (см. разделы "Особые указания", "Фармакологическое действие").

Пациентки пожилого возраста

Нет соответствующих оснований для применения препарата Визанна у пациенток пожилого возраста.

Пациентки с нарушением функции печени

Препарат Визанна противопоказан при тяжелых заболеваниях печени в настоящее время или в анамнезе (см. раздел "Противопоказания").

Пациентки с нарушением функции почек

Нет данных, свидетельствующих о необходимости изменения дозы у пациенток с нарушением функции почек.

Препарат вводят только в/м.

При раке предстательной железы Диферелин вводят в дозе 3.75 мг (1 инъекция) каждые 4 недели, длительно.

При преждевременном половом созревании препарат назначают пациентам с массой тела более 20 кг по 3.75 мг каждые 28 дней, пациентам с массой тела менее 20 кг - по 1.875 мг каждые 28 дней.

При эндометриозе препарат вводят в дозе 3.75 мг 1 раз в 4 недели. Инъекцию проводят в первые 5 дней менструального цикла. Продолжительность лечения - не более 6 мес.

При женском бесплодии препарат назначают в дозе 3.75 мг (1 инъекция) на 2-й день цикла. Связь с гонадотропинами следует контролировать после десенсибилизации гипофиза (концентрация эстрогенов в плазме крови менее 50 пкг/мл обычно определяется через 15 дней после инъекции препарата Диферелин ).

При фибромиоме матки препарат следует вводить в первые 5 дней менструального цикла. Препарат назначают по 3.75 мг каждые 4 недели. Длительность курса лечения составляет 3 мес для пациенток, готовящихся к операции.

Правила приготовления и введения суспензии

Суспензию для в/м введения готовят путем растворения лиофилизата в прилагаемом растворителе непосредственно перед введением. Перемешивать содержимое флакона следует с осторожностью до получения однородной суспензии.

О случаях осуществления неполной инъекции, приводящих к потере большего количества суспензии, чем обычно остается в шприце для инъекции, необходимо сообщить лечащему врачу.

Введение должно осуществляться в строгом соответствии с инструкцией.

Пациент должен находиться в положении лежа. Продезинфицируйте кожу ягодицы.

1. Разломайте шейку ампулы (точка на лицевой стороне сверху).
2. Наберите растворитель в шприц с иглой.
3. Снимите защитную пластиковую крышку с верхней части флакона.
4. Перенесите растворитель во флакон с лиофилизатом.
5. Потяните иглу так, чтобы она оставалась во флаконе, но не касалась суспензии.
6. Не переворачивая флакон, аккуратно взболтайте содержимое до получения однородной суспензии.
7. Проверьте отсутствие агломератов до того, как наберете суспензию в шприц (в случае отсутствия агломератов, взболтайте до полной однородности).
8. Не переворачивая флакон, наберите в шприц всю суспензию.
9. Снимите иглу, использованную для приготовления суспензии, и плотно прикрепите другую иглу на кончик шприца. Держитесь только за цветной наконечник.
10. Удалите воздух из шприца.
11. Незамедлительно сделайте инъекцию в ягодичную мышцу.
12. Утилизируйте иглы в контейнерах, предназначенных для острых предметов.

Применение препарата Визанна противопоказано при наличии любого из перечисленных ниже состояний, часть из которых является общей для всех препаратов, содержащих только гестагенный компонент. Если какое-либо из данных состояний разовьется на фоне применения препарата Визанна, лечение препаратом следует немедленно прекратить:

• острый тромбофлебит, венозные тромбоэмболии в настоящее время;
• заболевания сердца и артерий, в основе которых лежат атеросклеротические поражения сосудов (в т.ч. ИБС, инфаркт миокарда, инсульт и транзиторная ишемическая атака) в настоящее время или в анамнезе;
• сахарный диабет с сосудистыми поражениями;
• тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (при отсутствии нормализации функциональных проб печени);
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные или подозреваемые гормонозависимые злокачественные опухоли, в т.ч. рак молочной железы;
• кровотечения из влагалища неясного генеза;
• холестатическая желтуха беременных в анамнезе;
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 12 лет (до наступления менархе);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ.

С осторожностью

Депрессия в анамнезе, внематочная беременность в анамнезе, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, мигрень с аурой, сахарный диабет без сосудистых поражений, гиперлипидемия, тромбофлебит глубоких вен в анамнезе, венозные тромбоэмболии в анамнезе (см. раздел "Особые указания").

• повышенная чувствительность к трипторелину, другим компонентам препарата или другим аналогам ГнР.

У мужчин:

• гормононезависимый рак предстательной железы, состояние после предшествующей хирургической тестикулэктомии.

У женщин:

• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание).

С осторожностью следует назначать препарат при остеопорозе, женщинам с синдромом поликистоза яичников.

Побочные эффекты возникают чаще в первые месяцы приема препарата Визанна, и со временем их число уменьшается. К наиболее частым побочным эффектам относятся: кровотечения из влагалища (включая мажущие выделения, метроррагии, меноррагии, нерегулярные кровотечения), головная боль, дискомфорт в молочных железах, снижение настроения и акне.

В таблице 1 приводятся нежелательные лекарственные реакции (НЛР), распределенные по классам системы органов. Побочные эффекты в каждой частотной группе представлены в порядке убывания частоты. Частота определяется как часто (от ≥1/100 до <1/10) и нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).

Таблица 1. Распределенные по категориям показатели относительной частоты женщин с НЛР

У мужчин

В начале лечения: дизурия (затруднение мочеиспускания, неполное опорожнение мочевого пузыря, болезненность), боли в костях, связанные с метастазами и компрессией метастазами спинного мозга, которые могут усугубляться из-за временного увеличения содержания тестостерона в плазме крови в начале лечения. Эти симптомы проходят через 1-2 недели. Также в этот период может наблюдаться временное повышение активности печеночных ферментов в плазме крови.

Во время лечения: приливы, снижение либидо, гинекомастия, импотенция, что связано с уменьшением содержания тестостерона в плазме крови.

У женщин

В начале лечения: симптомы, связанные с эндометриозом (тазовые боли, дисменорея), которые могут усиливаться в связи с начальным преходящим увеличением концентрации эстрадиола в плазме крови и исчезают через 1-2 недели. Через 1 месяц после первой инъекции могут возникнуть генитальные кровотечения, включающие в себя как меноррагию, так и метроррагию.

Во время лечения: сухость влагалища, приливы, снижение либидо, увеличение молочных желез, диспареуния, что связано с гипофизарно-овариальной блокадой; редко - головная боль, артралгия, миалгия.

У мужчин и у женщин

Аллергические реакции, такие как крапивница, сыпь, зуд и очень редко - отек Квинке; нарушение настроения, раздражительность, депрессия, чувство усталости, нарушения сна, тошнота, рвота, увеличение массы тела, профузный пот, артериальная гипертензия, парестезии, ухудшение зрения, боль в месте инъекции и лихорадочное состояние.

Длительное применение аналогов ГнРГ может привести к деминерализации костей и является возможным фактором риска возникновения остеопороза.

По данным, собранным в ходе применения аналогов ГнРГ, у пациентов могут возникать следующие побочные реакции: эректильная дисфункция, звон в ушах, головокружение, сахарный диабет (гипергликемия), боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта, дисгевзия, метеоризм, астения; сонливость, гриппоподобный синдром, анафилактические реакции; повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ; гиперкреатининемия, повышение мочевины в крови, анорексия, подагра, повышенный аппетит, костно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, мышечная слабость, головокружение, ухудшение памяти, бессонница, спутанность сознания, тревога, атрофия яичек, одышка, ортопноэ, носовое кровотечение, акне, алопеция, снижение АД; в месте инъекции - эритема, воспаление, боль.

Фармакодинамика

Диеногест является производным нортестостерона, характеризуется антиандрогенной активностью, составляющей примерно 1/3 от активности ципротерона ацетата. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке человека, обладая лишь 10% относительного сродства прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест характеризуется мощным прогестагенным эффектом in vivo. Диеногест не обладает существенной андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.

Диеногест воздействует на эндометриоз путем подавления трофических эффектов эстрогенов в отношении эутопического и эктопического эндометрия, вследствие снижения продукции эстрогенов в яичниках и уменьшения их концентрации в плазме.

При продолжительном применении вызывает начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов.

Данные по эффективности

Преимущество препарата Визанна по сравнению с плацебо в отношении тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, было продемонстрировано в клиническом исследовании, в которое были включены 198 пациенток, продолжительностью 3 месяца. Тазовую боль, ассоциированную с эндометриозом, оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ, 0–100 мм). Через 3 месяца лечения препаратом Визанна была показана статистически достоверная разница в сравнении с плацебо (Δ=12.3 мм; 95% ДИ: 6.4-18.1; p<0.0001), а также клинически значимое уменьшение боли по сравнению с исходными показателями (среднее = 27.4 мм ± 22.9).

Через 3 месяца лечения у 37.3% пациенток отмечено уменьшение интенсивности тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, на 50% и более без повышения дозы дополнительного обезболивающего средства, которое они принимали (плацебо: 19.8%); у 18.6% пациенток отмечено уменьшение интенсивности тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, на 75% и более без повышения дозы дополнительного обезболивающего средства, которое они принимали (плацебо: 7.3%).

В продленной открытой фазе данного плацебо-контролируемого исследования наблюдалось устойчивое уменьшение тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, при продолжительности лечения до 15 месяцев.

Результаты плацебо-контролируемого исследования были подтверждены данными, полученными в ходе 6-месячного исследования в сравнении с агонистом ГнРГ, включавшем 252 пациентки с эндометриозом.

В трех исследованиях, в которых в общей сложности приняло участие 252 пациентки, получавших суточную дозу диеногеста 2 мг, было продемонстрировано существенное уменьшение эндометриоидных очагов через 6 месяцев лечения.

В небольшом исследовании (n=8 на каждую дозовую группу) было показано, что суточная доза в виде 1 мг диеногеста вызывает подавление овуляции после 1 месяца лечения. Контрацептивная эффективность препарата Визанна не была изучена в более масштабных исследованиях.

Данные по безопасности

Уровень эндогенных эстрогенов умеренно подавляется во время лечения препаратом Визанна.

Минеральная плотность костной ткани (МПК) оценивалась у 21 взрослой пациентки до начала лечения и через 6 месяцев применения препарата, снижения среднего показателя МПК отмечено не было.

У 29 пациентов, получавших лейпрорелин ацетат (ЛА), через тот же период времени было отмечено снижение в среднем на 4.04% ± 4.84 (Δ между группами = 4.29%; 95% ДИ: 1.93-6.66; р<0.0003).

Данные по безопасности у подростков

Безопасность препарата Визанна в отношении МПК была исследована в неконтролируемом клиническом исследовании в течение 12 месяцев у 111 пациенток (12-18 лет, после менархе) с клинически подозреваемым или подтвержденным эндометриозом. Среднее относительное изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника (позвонки L2-L4) у 103 пациенток по сравнению с исходным показателем составило -1.2%. У группы пациенток, у которых наблюдалось снижение МПК, через 6 месяцев после окончания лечения в рамках периода продолженного наблюдения данный параметр снова был измерен, и анализ показал повышение уровня МПК до -0.6%.

Во время применения препарата Визанна продолжительностью до 15 месяцев значительного влияния препарата на стандартные лабораторные параметры, включая гематологию, химический состав крови, показатели ферментов печени, липидов и гликозилированного гемоглобина, не наблюдалось.

Данные по безопасности длительного применения

Для изучения частоты возникновения или ухудшения клинически значимой депрессии и возникновения анемии было проведено длительное наблюдательное постмаркетинговое исследование с активным контролем. Всего в исследование было включено 27840 женщин с впервые назначенной гормональной терапией по поводу эндометриоза с последующим наблюдением в течение 7 лет.

В общей сложности 3023 женщины начали прием диеногеста в дозе 2 мг, а 3371 пациентка начала прием других одобренных препаратов для лечения эндометриоза. Общее скорректированное отношение рисков новых случаев анемии по сравнению с пациентками, получавшими диеногест, и пациентками, получавшими другие одобренные препараты для лечения эндометриоза, составило 1.1 (95% ДИ: 0.4-2.6).

Скорректированное отношение рисков развития депрессии при сравнении диеногеста и других одобренных препаратов для лечения эндометриоза составило 1.8 (95% ДИ: 0.3-9.4). Нельзя исключить повышенный риск депрессии у пациенток, принимавших диеногест, по сравнению с пациентками, принимавшими другие одобренные препараты для лечения эндометриоза.

Синтетический декапептид, аналог природного ГнРГ.

После короткого начального периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза трипторелин оказывает ингибирующее действие на секрецию гонадотропинов с последующим подавлением функции яичек и яичников.

В начальном периоде применения Диферелин временно повышает концентрацию ЛГ и ФСГ в крови, соответственно повышается концентрация тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин. Длительное лечение снижает концентрацию ЛГ и ФСГ, что приводит к уменьшению показателей тестостерона (до уровней, соответствующих состоянию после тестикулэктомии) и уменьшению показателей эстрадиола (до уровней, соответствующих состоянию постовариоэктомии) - примерно к 20 дню после первой инъекции и далее остается неизменным на протяжении всего периода введения препарата.

Длительное лечение трипторелином подавляет секрецию эстрадиола у женщин и, таким образом, препятствует развитию эндометриоидных эктопий.

Всасывание

После перорального применения диеногест быстро и практически полностью всасывается. C_max в плазме крови, составляющая 47 нг/мл, достигается примерно через 1.5 ч после разового перорального приема. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется дозозависимостью.

Распределение

Диеногест связывается с альбумином в плазме и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), а также с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). 10% от общей концентрации вещества в плазме крови находится в виде свободного стероида, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином.

Кажущийся объем распределения диеногеста (V_d/F) составляет 40 л.

Метаболизм

Диеногест почти полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования с образованием нескольких практически неактивных метаболитов. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным ферментом, участвующим в метаболизме диеногеста, является CYP3A4. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест.

Скорость метаболического клиренса (Cl/F) из плазмы крови составляет 64 мл/мин.

Выведение

Концентрация диеногеста в плазме крови снижается двухфазно. T_1/2 в терминальной фазе составляет приблизительно 9-10 ч. После приема внутрь в дозе 0.1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов почками и через кишечник в соотношении примерно 3:1. T_1/2 метаболитов при их экскреции почками составляет 14 ч. После перорального приема приблизительно 86% полученной дозы выводится в течение 6 дней, причем основная часть выводится за первые 24 ч, преимущественно почками.

Равновесная концентрация

Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПГ. Концентрация диеногеста в сыворотке крови после ежедневного приема возрастает примерно в 1.24 раза, достигая равновесной концентрации через 4 дня приема. Фармакокинетика диеногеста после многократного применения препарата Визанна может быть спрогнозирована на основе фармакокинетики после разового применения.

Всасывание и распределение

При в/м введении Диферелина в дозе 11.25 мг C_max трипторелина в плазме крови (у мужчин и женщин) определяется примерно через 3 ч после инъекции. После фазы снижения концентрации, продолжающейся в течение первого месяца, до 90 дня концентрация циркулирующего трипторелина остается постоянной (примерно от 0.04 до 0.05 нг/мл при лечении эндометриоза и около 0.1 нг/мл при лечении рака простаты).

Беременность

Опыт применения диеногеста беременными женщинами очень ограничен. В исследованиях на животных репродуктивной токсичности, генотоксичности и канцерогенности при применении препарата не выявлено. Препарат Визанна не должен назначаться беременным женщинам, в связи с отсутствием необходимости лечения эндометриоза в период беременности.

Период грудного вскармливания

Прием препарата Визанна в период грудного вскармливания не рекомендован, т.к. исследования на животных указывают на выделение диеногеста с грудным молоком. Решение о прекращении грудного вскармливания или об отказе от приема Визанны принимается исходя из оценки соотношения пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.

В настоящее время аналоги ГнРГ используются в комбинации с гонадотропинами для стимуляции овуляции и беременности.

Беременность является противопоказанием для применения препарата. Однако практика показала, что после овуляции, стимулированной в предыдущем цикле, в некоторых случаях беременность наступала без стимуляции, и дальнейший курс стимуляции овуляции продолжался.

В двух качественно выполненных экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенных эффектов Диферелина.

Таким образом, при применении препарата не ожидается развития врожденных аномалий у человека.

Результаты проведенных клинических исследований с участием небольшого количества беременных женщин, которые получали аналог ГнРГ, показали отсутствие пороков развития плода или фетотоксичности. Тем не менее, необходимо дальнейшее изучение последствий воздействия препарата на беременность.

Противопоказан в детском возрасте до 12 лет (до наступления менархе).

Нет соответствующих оснований для применения препарата Визанна у пациенток пожилого возраста.

Перед началом применения препарата Визанна необходимо исключить беременность. Во время применения препарата Визанна при необходимости контрацепции пациенткам рекомендуется применять негормональные контрацептивные методы (например, барьерный).

Фертильность

Согласно имеющимся данным, во время приема препарата Визанна у большинства пациенток происходит подавление овуляции. Однако Визанна не является контрацептивом.

Контрацептивная эффективность не изучалась у препарата Визанна, однако, как было показано в исследовании, у 20 женщин доза диеногеста 2 мг подавляла овуляцию через 1 месяц лечения.

Согласно имеющимся данным, физиологический менструальный цикл восстанавливается в пределах 2 месяцев после прекращения приема препарата Визанна.

Вероятность наступления эктопической беременности выше у пациенток, принимающих с целью контрацепции препараты, содержащие только гестагенный компонент, по сравнению с пациентками, принимающими комбинированные пероральные контрацептивы. Таким образом, для женщин с внематочной беременностью в анамнезе или при непроходимости маточных труб следует оценивать соотношение пользы и риска перед применением препарата Визанна.

Поскольку Визанна представляет собой препарат только с гестагенным компонентом, можно предположить, что особые предостережения и меры предосторожности при использовании других препаратов такого типа действительны и в отношении препарата Визанна, хотя не все из них подтверждены в процессе клинических исследований препарата Визанна.

При наличии или усугублении любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска, перед началом или продолжением приема препарата Визанна следует провести индивидуальную оценку соотношения пользы и риска.

Нарушения кровообращения

В процессе эпидемиологических исследований было получено недостаточно фактов, подтверждающих наличие связи между использованием препаратов только с гестагенным компонентом и повышенным риском инфаркта миокарда или тромбоэмболии сосудов головного мозга. Риск сердечно-сосудистых эпизодов и нарушений мозгового кровообращения связан, скорее, с увеличением возраста, артериальной гипертензией и курением. Риск развития инсульта у женщин с артериальной гипертензией может немного повышаться на фоне приема препаратов только с гестагенным компонентом.

Некоторые исследования указывают на возможность статистически незначимого повышения риска венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии) в связи с применением препаратов только с гестагенным компонентом. К общепризнанным факторам риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) относятся соответствующий семейный анамнез (ВТЭ у брата, сестры или у одного из родителей в относительно раннем возрасте), возраст, ожирение, продолжительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство или серьезная травма. В случае длительной иммобилизации рекомендуется прекратить прием препарата Визанна (при плановой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и возобновить применение препарата только через 2 недели после полного восстановления двигательной способности.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

При развитии или подозрении на развитие артериального или венозного тромбоза прием препарата следует немедленно прекратить.

Опухоли

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований выявил небольшое увеличение относительного риска (ОР=1.24) развития рака молочной железы у женщин, использовавших на момент исследования пероральные контрацептивы, преимущественно эстроген-гестагенные препараты. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения использования комбинированных пероральных контрацептивов (КОК). Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, некоторое увеличение количества подобных диагнозов у женщин, принимающих КОК в настоящий момент или использовавших КОК ранее, невелико по отношению к общему показателю риска возникновения рака молочной железы. Риск выявления рака молочной железы у женщин, использующих гормональные контрацептивы только с прогестагенным компонентом, возможно, сходен по величине с соответствующим риском в связи с применением КОК. Однако данные, относящиеся к препаратам только с гестагенным компонентом, основаны на гораздо меньших по численности популяциях принимающих их женщин и поэтому менее убедительны, чем данные по КОК. Установить причинно-следственную связь на основе этих исследований не представляется возможным. Выявленная картина возрастания риска может обусловливаться более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, биологическим действием пероральных контрацептивов или сочетанием обоих факторов. У женщин, применявших гормональные контрацептивы, диагностируются более ранние клинические стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне использования гормональных веществ, подобных тому, которое содержится в препарате Визанна, отмечались доброкачественные, и еще реже - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. Если у женщины, принимающей препарат Визанна, имеют место сильные боли в верхней части живота, увеличена печень или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, то при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Изменение характера кровотечений

У большинства женщин прием препарата Визанна влияет на характер менструальных кровотечений.

На фоне применения препарата Визанна могут усиливаться маточные кровотечения, например, у женщин с аденомиозом или лейомиомой матки. Обильные и продолжительные по времени кровотечения могут приводить к анемии (в некоторых случаях тяжелой). В таких случаях следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Визанна.

Изменения минеральной плотности костной ткани (МПК)

При применении препарата Визанна у подростков (12-18 лет) в течение 12 месяцев лечения было отмечено снижение МПК поясничного отдела в среднем на 1.2%. После прекращения лечения МПК у данных пациенток снова увеличилась.

Снижение МПК вызывает особые опасения в подростковом возрасте и в старшем подростковом возрасте, поскольку это особенно важный период для роста костей. Неизвестно, влияет ли снижение МПК на максимальную костную массу у данной популяции и повышает ли риск переломов в дальнейшем.

Таким образом, врач должен рассмотреть пользу препарата по отношению к возможным рискам для каждой пациентки, также принимая во внимание возможность возникновения факторов риска развития остеопороза (например, дисметаболическая остеопатия, семейный анамнез остеопороза, низкий ИМТ или расстройства пищевого поведения, длительное применение лекарств, которые могут уменьшить костную массу, например, противосудорожные лекарственные средства или глюкокортикоиды, предшествующие переломы вследствие незначительной травмы, злоупотребление алкоголем и/или курение).

Женщинам любого возраста важно принимать кальций и витамин D, вне зависимости от соблюдения определенной диеты или применения витаминных добавок.

У взрослых пациенток снижения МПК отмечено не было.

Другие состояния

Пациентки с депрессией в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Если депрессия рецидивирует в серьезной форме, препарат следует отменить.

В целом, Визанна, по всей видимости, не влияет на АД у женщин с нормальным АД. Однако если на фоне приема препарата Визанна возникает стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, рекомендуется отменить препарат и назначить антигипертензивное лечение.

При рецидиве холестатической желтухи и/или холестатического зуда, впервые возникших на фоне беременности или предшествующего применения половых стероидов, препарат Визанна необходимо отменить.

Визанна может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Женщины, страдающие сахарным диабетом, в особенности при наличии сахарного диабета беременных в анамнезе, во время приема препарата Визанна нуждаются в тщательном наблюдении.

В некоторых случаях может иметь место хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, склонным к развитию хлоазмы, в период приема препарата Визанна следует избегать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения.

Во время применения препарата Визанна могут возникать персистирующие фолликулы яичников (часто называемые функциональными кистами яичников). Большинство таких фолликулов носит асимптоматический характер, хотя некоторые могут сопровождаться болями в области таза.

Лактоза

В 1 таблетке препарата Визанна содержится 63 мг лактозы моногидрата. Находящимся на безлактозной диете пациенткам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы lapp или глюкозо-галактозная мальабсорбция, следует учитывать содержащийся в препарате Визанна объем лактозы.

Медицинское обследование

Перед началом или возобновлением приема препарата Визанна следует подробно ознакомиться с историей болезни пациентки и провести физикальное и гинекологическое обследование. Частота и характер таких обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики при необходимом учете индивидуальных особенностей каждой пациентки (но не реже чем 1 раз в 3-6 месяцев) и должны включать измерение АД, оценку состояния молочных желез, брюшной полости и тазовых органов, включая цитологическое исследование эпителия шейки матки.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не отмечено отрицательного влияния препарата Визанна на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, однако пациентки, у которых в течение периода адаптации (первые 3 месяца применения препарата) отмечаются нарушения концентрации внимания, должны соблюдать осторожность.

При лечении эндометриоза

Перед началом лечения необходимо исключить беременность.

В течение первого месяца терапии следует использовать негормональные контрацептивные средства.

В/м инъекция препарата приводит к стойкой гипогонадотропной аменорее.

Лечение не следует рекомендовать на период более 6 мес. Не рекомендуется проводить повторный курс терапии трипторелином или другим аналогом ГнРГ.

Возникновение метроррагии в ходе лечения, не считая первого месяца, не является нормой, в связи с чем необходимо определять концентрацию эстрадиола в плазме крови. При снижении концентрации эстрадиола менее 50 пг/мл возможно наличие других органических поражений.

Функция яичников восстанавливается после завершения терапии. Первая менструация наступает в среднем через 134 дня после последней инъекции. Поэтому меры контрацепции следует начинать применять через 15 дней после прекращения лечения, то есть через 3.5 мес после последней инъекции.

При лечении рака предстательной железы

Наиболее выраженный благоприятный эффект отмечается у пациентов при отсутствии другой ранее проводимой гормональной терапии.

В начале лечения может наблюдаться появление и усиление клинических симптомов (в частности, болей в костях, дизурических явлений), носящих преходящий характер.

Это предполагает тщательное наблюдение данных пациентов в течение первых нескольких недель терапии (уровень тестостерона в плазме крови не должен превышать 1 нг/мл).

По той же причине тщательное наблюдение в начале лечения необходимо проводить за пациентами с диагностированной компрессией спинного мозга.

Кроме того, в начале лечения может наблюдаться временное повышение кислых фосфатаз.

У пациентов, получающих агонисты ГнРГ, зарегистрирован риск развития гипергликемии и сахарного диабета. Кроме того, возможен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и, при длительном применении, остеопороза.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Сведения отсутствуют.

Влияние других лекарственных средств на препарат Визанна

Гестагены, в т.ч. диеногест, метаболизируются преимущественно с участием изоферментов системы P450 3A4 (CYP3A4), расположенной как в слизистой кишечника, так и в печени. Следовательно, индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм гестагенных препаратов.

Повышенный клиренс половых гормонов, обусловленный индукцией ферментов, может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата Визанна, а также вызывать побочные эффекты, например, изменение характера маточных кровотечений.

Снижение клиренса половых гормонов в связи с ингибированием ферментов может увеличивать экспозицию диеногеста и вызывать побочные реакции.

Вещества, повышающие клиренс половых гормонов (снижение эффективности путем индукции ферментов): фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, а также, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный.

Индукция ферментов, как правило, отмечается через несколько дней после начала терапии, максимальная индукция отмечается в течение нескольких недель и затем может сохраняться в течение 4 недель после прекращения терапии.

Эффект индуктора CYP3A4 рифампицина изучался у здоровых женщин в постменопаузе. При одновременном приеме рифампицина с таблетками, содержащими эстрадиола валерат/диеногест отмечалось существенное снижение C_ss и системной экспозиции диеногеста. Системная экспозиция диеногеста при C_ss, определяемая по величине AUC_{0-24 ч}, была снижена на 83%.

Вещества с вариабельным влиянием на клиренс половых гормонов. При совместном применении с половыми гормонами многие препараты для лечения ВИЧ и гепатита C и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут увеличить или снизить концентрации прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такие изменения могут быть клинически значимыми.

Вещества, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов). Диеногест является субстратом CYP3A4. Высокоактивные ингибиторы и ингибиторы CYP3A4 с умеренной активностью, например, азольные фунгициды (итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут привести к увеличению концентрации гестагена в плазме крови.

В одном исследовании, в процессе которого изучался эффект ингибиторов CYP3A4 (кетоконазола, эритромицина), концентрации эстрадиола валерата и диеногеста в плазме крови при C_ss были повышены. В случае одновременного применения с мощным ингибитором кетоконазолом величина AUC_{0-24 ч} при C_ss у диеногеста возросла в 2.86 раза. При одновременном применении с умеренным ингибитором CYP3A4 эритромицином величина AUC_{0-24 ч} у диеногеста при C_ss увеличилась в 1.62 раза. Клиническое значение этих взаимодействий не выяснено.

Влияние диеногеста на другие лекарственные препараты

Исходя из данных исследований ингибирования in vitro, клинически значимое взаимодействие препарата Визанна с другими лекарственными препаратами, которые метаболизируются при участии изоферментов системы цитохрома Р450, маловероятно.

Взаимодействие с пищевыми продуктами

Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на биодоступность препарата Визанна.

Другие виды взаимодействия

Применение гестагенов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, плазменные концентрации белков (-носителей), например, фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена и параметры свертывания.

О серьезных нарушениях при передозировке не сообщалось.

Симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота, мажущие кровянистые выделения или метроррагия.

Лечение: специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.