Визимпро и Цикомин-Альтфарм

Перед началом применения необходимо установить мутационный статус EGFR.

Рекомендуемая доза составляет 45 мг внутрь 1 раз/сут до прогрессирования заболевания или наступления неприемлемой токсичности.

На основании индивидуальной безопасности и переносимости может потребоваться коррекция дозы препарата.

Применяют внутрь, п/к, в/м, в/в и интралюмбально. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

При анемиях, связанных с дефицитом витамина B₁₂, вводят по 100-200 мкг через день. При анемии с явлениями фуникулярного миелоза и при макроцитарных анемиях с заболеваниями нервной системы - по 400-500 мкг в первые 7 дней ежедневно, затем 1 раз в 5-7 дней. В период ремиссии при отсутствии явлений фуникулярного миелоза поддерживающая доза - 100 мкг 2 раза/мес, при наличии неврологических симптомов - по 200-400 мкг 2-4 раза/мес.

При острой постгеморрагической и железодефицитной анемии - по 30-100 мкг 2-3 раза в неделю. При апластических анемиях (особенно у детей) - по 100 мкг до наступления клинического улучшения. При алиментарной анемии у детей раннего возраста и у недоношенных детей - 30 мкг/сут в течение 15 дней.

При заболеваниях центральной и периферической нервной системы, неврологических заболеваниях с болевым синдромом вводят в возрастающих дозах - 200-500 мкг, при улучшении состояния - 100 мкг/сут. Курс лечения 2 недели. При травматических поражениях периферической нервной системы - по 200-400 мкг через день в течение 40-45 дней.

При гепатитах и циррозах печени - 30-60 мкг/сут или 100 мкг через день в течение 25-40 дней.

При дистрофиях у детей раннего возраста, болезни Дауна и детском церебральном параличе - по 15-30 мкг через день.

При фуникулярном миелозе, боковом амиотрофическом склерозе можно вводить в спинномозговой канал по 15-30 мкг, постепенно увеличивая дозу до 200-250 мкг.

При лучевой болезни, диабетической невропатии, спру - по 60-100 мкг ежедневно в течение 20-30 дней.

При дефиците витамина B₁₂ для профилактики - в/м или в/в по 1 мг 1 раз/мес; для лечения - в/м или в/в по 1 мг ежедневно в течение 1-2 недель, поддерживающая доза 1-2 мг в/м или в/в - от 1 раза в неделю, до 1 раза/мес. Продолжительность лечения устанавливается индивидуально.

Беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

С осторожностью применять у пациентов с острым началом и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (например, одышка, кашель, лихорадка). До оценки этих симптомов необходимо отменить дакомитиниб.

Повышенная чувствительность к цианокобаламину; тромбоэмболия, эритремия, эритроцитоз; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Стенокардия, доброкачественные и злокачественные новообразования, сопровождающиеся мегалобластной анемией и дефицитом цианокобаламина, склонность к образованию тромбов.

Со стороны обмена веществ: очень часто - пониженный аппетит, гипокалиемия; часто - обезвоживание.

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия.

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит; часто - кератит.

Со стороны дыхательной системы: часто - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, стоматит, рвота, тошнота.

Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия, трещины кожи, сухость кожи, зуд, нарушение со стороны ногтей, алопеция; часто - шелушение кожи, гипертрихоз.

Общие расстройства: очень часто - повышенная утомляемость, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение уровня трансаминаз в крови, снижение массы тела.

Возможно: аллергические реакции, психическое возбуждение, кардиалгия, тахикардия, диарея, головная боль, головокружение; при применении в высоких дозах - гиперкоагуляция, нарушение пуринового обмена.

Противоопухолевое средство. Дакомитиниб является ингибитором рецептора эпидермального фактора роста человека (HER) (EGFR/HER1, HER2 и HER4), обладающим клинической активностью в отношении мутантного EGFR с делециями в экзоне 19 или замещением L858R в экзоне 21. Дакомитиниб селективно и необратимо связывается со своими мишенями семейства HER, тем самым обеспечивая длительное ингибирование. Дакомитиниб демонстрирует зависимое от дозы ингибирование мишеней и противоопухолевую эффективность у мышей, которым пересадили ксенотрансплантаты опухоли человека, управляемые мишенями семейства HER, включая мутантный EGFR.

После перорального введения дакомитиниб распределяется в мозге мышей приблизительно с одинаковой средней концентрацией в мозге и плазме крови. Дакомитиниб проявляет целевое ингибирование и противоопухолевую эффективность у мышей, которым вводили дозу дакомитиниба перорально, по сравнению с контрольными мышами с внутричерепными ксенотрансплантатами опухоли человека, управляемыми EGFR.

Витамин B₁₂, относится к группе водорастворимых витаминов. Обладает высокой биологической активностью. Необходим для нормального кроветворения (способствует созреванию эритроцитов). Участвует в процессах трансметилирования, переносе водорода, образовании метионина, нуклеиновых кислот, холина, креатина. Способствует накоплению в эритроцитах соединений, содержащих сульфгидрильные группы. Оказывает благоприятное влияние на функцию печени и нервной системы. Участвует в синтезе миелиновой оболочки, стимулирует гемопоэз, уменьшает болевые ощущения, связанные с поражением периферической нервной системы, стимулирует нуклеиновый обмен через активацию фолиевой кислоты. Активирует свертывающую систему крови, в высоких дозах вызывает повышение активности тромбопластина и протромбина.

После однократного приема дакомитиниба внутрь в дозе 45 мг средняя биодоступность дакомитиниба составляет 80% по сравнению с в/в введением, причем C_max достигается через 56 ч после перорального приема. После ежедневного приема дакомитиниба в дозе 45 мг равновесное состояние достигалось в течение 14 дней. Пища не влияет на биодоступность в клинически значимой степени. Дакомитиниб можно принимать вместе с пищей или без нее. Дакомитиниб является субстратом для мембранных транспортных белков Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Однако, основываясь на пероральной биодоступности 80%, эти мембранные транспортные белки вряд ли окажут какое-либо влияние на абсорбцию дакомитиниба.

Дакомитиниб в значительной степени распределяется по всему организму со средним V_d в равновесном состоянии 1890 л после в/в введения. В условиях in vitro связывание дакомитиниба с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 98% и не зависит от концентрации активного вещества.

Основными путями метаболизма в организме человека дакомитиниба являются окисление и конъюгирование с глутатионом. После однократного перорального приема дакомитиниба с радиоактивной меткой [¹⁴С] в дозе 45 мг, циркулирующим метаболитом с наибольшей концентрацией являлся о-десметилдакомитиниб. Этот метаболит проявлял фармакологическую активность, in vitro сходную с активностью дакомитиниба в результатах биохимических анализов in vitro. В кале основными компонентами, связанными с лекарственным препаратом, являлись дакомитиниб, о-десметилдакомитиниб, конъюгат дакомитиниба с цистеином и моноокисленный метаболит дакомитиниба. Исследования in vitro показали, что основным изоферментом CYP, участвующим в образовании о-десметилдакомитиниба, являлся CYP2D6, в то время как CYP3A4 способствовал образованию других незначительных окислительных метаболитов.

T_1/2 дакомитиниба в плазме крови составляет 54-80 ч. Выводится преимущественно почками (79 дозы), и 3% дозы выводилось почками.

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых дозах и схемах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях по медицинскому применению препаратов цианокобаламина у детей.

Для исключения интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмонита необходимо проводить тщательную оценку состояния всех пациентов с острым началом и (или) необъяснимым ухудшением легочных симптомов (например, одышка, кашель, лихорадка). До оценки этих симптомов необходимо отменить дакомитиниб. Если ИБЛ/пневмонит подтвержден, следует полностью отменить дакомитиниб и, при необходимости, назначить соответствующее лечение.

Активное лечение диареи следует начинать при первых признаках диареи, особенно в течение первых 2 недель от начала лечения, включая надлежащую гидратацию в комбинации с противодиарейными препаратами и продолжаться до тех пор, пока с момента прекращения жидкого стула не пройдет 12 ч. Следует назначать противодиарейные препараты (например, лоперамид) и, при необходимости, увеличивать их дозу до максимально рекомендованной разрешенной дозы. Пациентам может потребоваться перерыв в лечении дакомитиниб и (или) снижение его дозы. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости внутрь, а обезвоженным пациентам может понадобиться в/в введение жидкостей и электролитов.

Сыпь, эритематозные и эксфолиативные кожные заболевания могут возникать впервые или их течение может ухудшаться на участках кожи, подверженных воздействию солнца. Для пациентов, которые подвергаются воздействию солнца, рекомендуется защитная одежда и использование солнцезащитного крема. Пациентам может потребоваться перерыв в лечении дакомитинибом и (или) снижение его дозы, и дополнительное лечение по мере необходимости (например, антибактериальные препараты, местные ГКС и эмоленты).

Дакомитиниб может увеличить воздействие (или уменьшить воздействие активных метаболитов) других препаратов, метаболизируемых посредством изофермента CYP2D6. Следует избегать применения субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим индексом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, испытывающие усталость во время приема дакомитиниба, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.

Во время лечения цианокобаламином следует регулярно контролировать картину периферической крови и показатели свертываемости.

Дефицит цианокобаламина должен быть подтвержден диагностически до его назначения, поскольку может маскировать дефицит фолиевой кислоты.

Антиметаболиты и большинство антибиотиков могут повлиять на результаты количественного определения цианокобаламина с применением микробиологической методики.

Дакомитиниб является сильным ингибитором изофермента CYP2D6. При одновременном приеме препаратов, преимущественно метаболизирующихся при участии CYP2D6, включая амитриптилин, атомоксетин, дезипрамин,
декстрометорфан, доксепин, флувоксамин, метоксифенамин, метопролол или небиволол, может потребоваться снижение дозы. Следует избегать совместного применения дакомитиниба с субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим индексом, включая прокаинамид, пимозид и тиоридазин. Препараты с активными метаболитами, образующимися посредством CYP2D6, такие как кодеин и трамадол, необходимо заменить альтернативными препаратами в пределах терапевтического класса, поскольку их воздействие при одновременном применении с дакомитинибом может быть субтерапевтическим.

Растворимость дакомитиниба в воде зависит от рН, при этом низкое значение (кислотный) рН приводит к более высокой растворимости. При лечении дакомитинибом следует избегать применения ингибиторов протонового насоса.
Если необходимо применение блокатора гистаминовых H₂-рецепторов, дакомитиниб следует принимать за 2 ч до или как минимум через 10 ч после приема блокатора гистаминовых H₂-рецепторов.

Дакомитиниб обладает способностью ингибировать активность Р-гликопротеина (в ЖКТ), BCRP (системно и в ЖКТ) и переносчика органических катионов (ОСТ1) в клинически значимых концентрациях.

При одновременном применении с гормональными контрацептивами для приема внутрь возможно уменьшение концентрации цианокобаламина в плазме крови.

При одновременном применении с противосудорожными средствами уменьшается абсорбция цианокобаламина из кишечника.

При парентеральном применении хлорамфеникол может уменьшать гемопоэтическое действие цианокобаламина при анемии.

Риск развития аллергических реакций повышается при совместном применении цианокобаламина с тиамином.

При одновременном применении аминогликозиды, салицилаты, противоэпилептические препараты, колхицин, препараты калия, циметидин, метформин, пероральные контрацептивы, ранитидин, триамтерен, метотрексат снижают абсорбцию цианокобаламина из кишечника.

Цианокобаламин фармацевтически несовместим с аскорбиновой кислотой, солями тяжелых металлов, тиамина бромидом, пиридоксином, рибофлавином.