Визимпро и Циркадин

• кратковременное лечение первичной бессонницы, характеризующейся плохим качеством сна у пациентов старше 55 лет (в качестве монотерапии).

Перед началом применения необходимо установить мутационный статус EGFR.

Рекомендуемая доза составляет 45 мг внутрь 1 раз/сут до прогрессирования заболевания или наступления неприемлемой токсичности.

На основании индивидуальной безопасности и переносимости может потребоваться коррекция дозы препарата.

Внутрь, по 2 мг 1 раз/сут, после приема пищи, вечером, за 1-2 ч перед сном.

Таблетки следует проглатывать целиком для поддержки замедленного высвобождения. Не следует разламывать или жевать таблетку для облегчения процесса проглатывания.

Курс лечения может составлять до 13 недель.

Влияние почечной недостаточности (любой степени тяжести) на фармакокинетику мелатонина не изучалось. С осторожностью следует назначать препарат данной категории пациентов.

Беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

С осторожностью применять у пациентов с острым началом и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (например, одышка, кашель, лихорадка). До оценки этих симптомов необходимо отменить дакомитиниб.

• врожденная непереносимость галактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, врожденный дефицит лактазы;
• аутоиммунные заболевания;
• печеночная недостаточность;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата (активному веществу и вспомогательным веществам).

Со стороны обмена веществ: очень часто - пониженный аппетит, гипокалиемия; часто - обезвоживание.

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия.

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит; часто - кератит.

Со стороны дыхательной системы: часто - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, стоматит, рвота, тошнота.

Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия, трещины кожи, сухость кожи, зуд, нарушение со стороны ногтей, алопеция; часто - шелушение кожи, гипертрихоз.

Общие расстройства: очень часто - повышенная утомляемость, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение уровня трансаминаз в крови, снижение массы тела.

В клинических исследованиях о побочных реакциях сообщалось у 48.8% пациентов, получавших Циркадин, по сравнению с 37.8% в группе, получавшей плацебо. Сравнивая соотношение пациентов с побочными реакциями на 100 недель-пациентов, скорость в группе плацебо была выше, чем в группе, получавшей Циркадин (5.743 - плацебо против 3.013 - Циркадин). Наиболее частыми побочными реакциями в обеих группах были головная боль, назофарингит, боли в спине, боль в суставах.

В таблицу включены только те побочные реакции из клинических исследований, которые наблюдались у пациентов с одинаковой или большей частотой, чем в группе плацебо.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), частота неизвестна (не может быть установлена по доступным данным).

Противоопухолевое средство. Дакомитиниб является ингибитором рецептора эпидермального фактора роста человека (HER) (EGFR/HER1, HER2 и HER4), обладающим клинической активностью в отношении мутантного EGFR с делециями в экзоне 19 или замещением L858R в экзоне 21. Дакомитиниб селективно и необратимо связывается со своими мишенями семейства HER, тем самым обеспечивая длительное ингибирование. Дакомитиниб демонстрирует зависимое от дозы ингибирование мишеней и противоопухолевую эффективность у мышей, которым пересадили ксенотрансплантаты опухоли человека, управляемые мишенями семейства HER, включая мутантный EGFR.

После перорального введения дакомитиниб распределяется в мозге мышей приблизительно с одинаковой средней концентрацией в мозге и плазме крови. Дакомитиниб проявляет целевое ингибирование и противоопухолевую эффективность у мышей, которым вводили дозу дакомитиниба перорально, по сравнению с контрольными мышами с внутричерепными ксенотрансплантатами опухоли человека, управляемыми EGFR.

Снотворный препарат. Мелатонин является синтетическим аналогом гормона, вырабатываемого эпифизом, и по химической структуре близок к серотонину. В физиологических условиях секреция мелатонина повышается вскоре после наступления темного времени суток, достигает максимальных значений в 2-4 ч ночи и снижается в течение второй половины ночи. Считается, что мелатонин контролирует циркадные ритмы и восприятие цикла день-ночь. Обладает снотворным эффектом и улучшает засыпание.

Предполагается, что влияние мелатонина на рецепторы МТ1, МТ2 и МТЗ усиливает снотворное действие, поскольку эти рецепторы (преимущественно МТ1 и МТ2) вовлечены в регуляцию циркадных ритмов и сна.

Содержание эндогенного мелатонина снижается с возрастом, поэтому препарат может существенно улучшить качество сна при первичной бессоннице, особенно у пациентов старше 55 лет.

Циркадин в дозе 2 мг/сут в вечерние часы увеличивает продолжительность и улучшает качества сна, а также улучшает активность в период бодрствования, без ухудшения психомоторных реакций в течение дня.

После однократного приема дакомитиниба внутрь в дозе 45 мг средняя биодоступность дакомитиниба составляет 80% по сравнению с в/в введением, причем C_max достигается через 56 ч после перорального приема. После ежедневного приема дакомитиниба в дозе 45 мг равновесное состояние достигалось в течение 14 дней. Пища не влияет на биодоступность в клинически значимой степени. Дакомитиниб можно принимать вместе с пищей или без нее. Дакомитиниб является субстратом для мембранных транспортных белков Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Однако, основываясь на пероральной биодоступности 80%, эти мембранные транспортные белки вряд ли окажут какое-либо влияние на абсорбцию дакомитиниба.

Дакомитиниб в значительной степени распределяется по всему организму со средним V_d в равновесном состоянии 1890 л после в/в введения. В условиях in vitro связывание дакомитиниба с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 98% и не зависит от концентрации активного вещества.

Основными путями метаболизма в организме человека дакомитиниба являются окисление и конъюгирование с глутатионом. После однократного перорального приема дакомитиниба с радиоактивной меткой [¹⁴С] в дозе 45 мг, циркулирующим метаболитом с наибольшей концентрацией являлся о-десметилдакомитиниб. Этот метаболит проявлял фармакологическую активность, in vitro сходную с активностью дакомитиниба в результатах биохимических анализов in vitro. В кале основными компонентами, связанными с лекарственным препаратом, являлись дакомитиниб, о-десметилдакомитиниб, конъюгат дакомитиниба с цистеином и моноокисленный метаболит дакомитиниба. Исследования in vitro показали, что основным изоферментом CYP, участвующим в образовании о-десметилдакомитиниба, являлся CYP2D6, в то время как CYP3A4 способствовал образованию других незначительных окислительных метаболитов.

T_1/2 дакомитиниба в плазме крови составляет 54-80 ч. Выводится преимущественно почками (79 дозы), и 3% дозы выводилось почками.

Всасывание

Мелатонин после приема внутрь у взрослых быстро всасывается из ЖКТ, у пожилых скорость всасывания может быть снижена на 50%. При приеме мелатонина в диапазоне доз 2-8 мг кинетические параметры имеют линейный характер динамики. Биодоступность составляет 15%. Отмечается значительный эффект "первого прохождения" через печень с оценкой первичного метаболизма 85%. Т_max - 3 ч при приеме препарата после еды. Прием пищи влияет на абсорбцию мелатонина и его C_max в плазме крови при приеме Циркадина в дозе 2 мг внутрь. Сопутствующий прием пищи замедлял абсорбцию мелатонина, что приводило к более длительному Т_max (Т_max = 3 ч по сравнению с Т_max = 0.75 ч) и более низкой C_max (1020 пг/мл в сравнении с 1176 пг/мл).

Распределение

В исследованиях in vitro связывание мелатонина с белками плазмы крови составляет 60%. В основном мелатонин связывается с альбумином, альфа₁-кислым гликопротеином и ЛПВП.

При длительном лечении не отмечено кумуляции препарата. Эти данные сочетаются с коротким T_1/2 мелатонина у человека.

Метаболизм

Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе метаболизма мелатонина принимают участие изоферменты CYP1A1, CYP1A2 и, возможно, CYP2C19 системы цитохрома Р450. Основной метаболит мелатонина - 6-сульфатоксимелатонин неактивен. Процесс пресистемного метаболизма происходит в печени. Экскреция метаболита завершается в течение 12 ч после приема внутрь.

Выведение

T_1/2 составляет 3.5-4 ч. Выведение осуществляется на 89% почками, в виде сульфата и конъюгатов глюкуронида 6-гидроксимелатонина, а 2% препарата выводится в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У женщин наблюдается 3-4-кратное по сравнению с мужчинами значение С_max. Также отмечена пятикратная межиндивидуальная вариабельность С_max в пределах одного пола. Тем не менее, других отличий в показателях фармакодинамики у мужчин и женщин, кроме различий в концентрации препарата в плазме крови, не отмечено.

Процесс метаболизма, как известно, замедляется с возрастом. При разных дозах мелатонина более высокие значения AUC и С_max получены у пожилых, что отражает сниженный метаболизм у пациентов этой группы. В то время как С_max у взрослых (18-45 лет) составляла 500 пг/мл, у пожилых (55-69 лет) - 1200 пг/мл; AUC у взрослых - 3000 пг × ч/мл и 5000 пг × ч/мл - у пожилых.

Пациенты с нарушением функции почек: через 1 и 3 недели курсового лечения Циркадином в дозе 2 мг проводили забор крови в 23:00 через 2 ч после приема препарата внутрь, концентрация составила 411.4±56.5 и 432±83.2 пг, соответственно, и сходна с таковой при однократном приеме 2 мг Циркадина здоровыми добровольцами.

Пациенты с нарушением функции печени: печень является основным органом, участвующим в метаболизме мелатонина, поэтому заболевания печени приводят к повышению концентрации эндогенного мелатонина. Концентрация мелатонина в плазме крови существенно увеличивалась в дневное время суток у пациентов с циррозом печени. Отмечено значительное снижение общей экскреции 6-сульфатоксимелатонина по сравнению с контрольной группой.

Отсутствуют клинические данные о воздействии мелатонина на течение беременности. В связи с отсутствием клинических данных, применение Циркадина при беременности и женщинам, планирующим беременность, не рекомендуется.

В связи с тем, что эндогенный мелатонин определяется в грудном молоке, вероятно, экзогенный мелатонин также может проникать в грудное молоко. Не рекомендуется применять Циркадин в период грудного вскармливания.

Данные доклинических исследований не указывают на неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие плода, процесс родоразрешения или постнатальное развитие новорожденных. Данные, полученные для животных, включая грызунов, овец, крупный рогатый скот и приматов, указывают на то, что мелатонин проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Противопоказан для детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Для исключения интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмонита необходимо проводить тщательную оценку состояния всех пациентов с острым началом и (или) необъяснимым ухудшением легочных симптомов (например, одышка, кашель, лихорадка). До оценки этих симптомов необходимо отменить дакомитиниб. Если ИБЛ/пневмонит подтвержден, следует полностью отменить дакомитиниб и, при необходимости, назначить соответствующее лечение.

Активное лечение диареи следует начинать при первых признаках диареи, особенно в течение первых 2 недель от начала лечения, включая надлежащую гидратацию в комбинации с противодиарейными препаратами и продолжаться до тех пор, пока с момента прекращения жидкого стула не пройдет 12 ч. Следует назначать противодиарейные препараты (например, лоперамид) и, при необходимости, увеличивать их дозу до максимально рекомендованной разрешенной дозы. Пациентам может потребоваться перерыв в лечении дакомитиниб и (или) снижение его дозы. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости внутрь, а обезвоженным пациентам может понадобиться в/в введение жидкостей и электролитов.

Сыпь, эритематозные и эксфолиативные кожные заболевания могут возникать впервые или их течение может ухудшаться на участках кожи, подверженных воздействию солнца. Для пациентов, которые подвергаются воздействию солнца, рекомендуется защитная одежда и использование солнцезащитного крема. Пациентам может потребоваться перерыв в лечении дакомитинибом и (или) снижение его дозы, и дополнительное лечение по мере необходимости (например, антибактериальные препараты, местные ГКС и эмоленты).

Дакомитиниб может увеличить воздействие (или уменьшить воздействие активных метаболитов) других препаратов, метаболизируемых посредством изофермента CYP2D6. Следует избегать применения субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим индексом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, испытывающие усталость во время приема дакомитиниба, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.

Циркадин может вызывать сонливость. Поэтому препарат следует назначать с осторожностью, если вызываемая сонливость угрожает безопасности больного.

Клинические данные по применению Цикардина у больных с аутоиммунными заболеваниями отсутствуют, в связи с этим Циркадин не рекомендуется назначать больным с аутоиммунными заболеваниями.

Это препарат не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы lapp или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Циркадин вызывает сонливость, в связи с этим в период лечения следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Дакомитиниб является сильным ингибитором изофермента CYP2D6. При одновременном приеме препаратов, преимущественно метаболизирующихся при участии CYP2D6, включая амитриптилин, атомоксетин, дезипрамин,
декстрометорфан, доксепин, флувоксамин, метоксифенамин, метопролол или небиволол, может потребоваться снижение дозы. Следует избегать совместного применения дакомитиниба с субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим индексом, включая прокаинамид, пимозид и тиоридазин. Препараты с активными метаболитами, образующимися посредством CYP2D6, такие как кодеин и трамадол, необходимо заменить альтернативными препаратами в пределах терапевтического класса, поскольку их воздействие при одновременном применении с дакомитинибом может быть субтерапевтическим.

Растворимость дакомитиниба в воде зависит от рН, при этом низкое значение (кислотный) рН приводит к более высокой растворимости. При лечении дакомитинибом следует избегать применения ингибиторов протонового насоса.
Если необходимо применение блокатора гистаминовых H₂-рецепторов, дакомитиниб следует принимать за 2 ч до или как минимум через 10 ч после приема блокатора гистаминовых H₂-рецепторов.

Дакомитиниб обладает способностью ингибировать активность Р-гликопротеина (в ЖКТ), BCRP (системно и в ЖКТ) и переносчика органических катионов (ОСТ1) в клинически значимых концентрациях.

Фармакокинетическое взаимодействие

Известно, что в концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин индуцирует CYP3A in vitro. Клиническое значение этого факта до конца не выяснено. В случае развития признаков индукции следует рассмотреть вопрос о снижении дозы одновременно применяемых лекарственных средств.

В концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин не индуцирует ферменты группы CYP1A in vitro. Следовательно, взаимодействие мелатонина с другими активными веществами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1А, по-видимому, незначимо.

Метаболизм мелатонина, главным образом, опосредован ферментами CYP1A. Следовательно, возможно взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1A.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих флувоксамин, который повышает концентрацию мелатонина (увеличение AUC в 17 раз и С_max в крови в 12 раз) за счет ингибирования его метаболизма изоферментами цитохрома Р450 - CYP1A2 и CYP2C19. Следует избегать такой комбинации.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих 5- или 8-метоксипсорален, который повышает концентрацию мелатонина вследствие ингибирования его метаболизма.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих циметидин (ингибитор CYP2D), который повышает уровень мелатонина в плазме крови за счет ингибирования его метаболизма.

Курение способно снизить концентрацию мелатонина за счет стимуляции CYP1А2.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих эстрогены (например, контрацептивы или заместительную гормональную терапию), которые способны повышать концентрацию мелатонина за счет ингибирования его метаболизма изоферментами CYP1А1 и CYP1А2.

Ингибиторы CYP1A2, такие как хинолоны, способны повышать экспозицию мелатонина.

Индукторы CYP1A2, такие как карбамазепин и рифампицин, способны снижать концентрацию мелатонина в плазме крови.

В современной литературе имеется множество данных, касающихся влияния агонистов/антагонистов адренергических и опиоидных рецепторов, антидепрессантов, ингибиторов простагландинов, бензодиазепинов, триптофана и этанола на секрецию эндогенного мелатонина. Исследования взаимного влияния этих препаратов на динамику или кинетику Циркадина не проводились.

Фармакодинамическое взаимодействие

Во время приема Циркадина не следует употреблять алкоголь, т.к. он снижает эффективность препарата.

Циркадин потенцирует седативное действие бензодиазепиновых и небензодиазепиновых снотворных средств, таких как залеплон, золпидем и зопиклон. В ходе клинического исследования наблюдались четкие признаки транзиторного фармакодинамического взаимодействия между Циркадином и золпидемом в течение одного часа после их приема. Комбинированное применение может приводить к прогрессирующему расстройству внимания, памяти и координации по сравнению с монотерапией золпидемом.

В ходе исследований Циркадин назначался совместно с тиоридазином и имипрамином, препаратами, которые влияют на ЦНС. Ни в одном из случаев не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Тем не менее, одновременное применение с Циркадином приводило к повышению ощущения спокойствия и к затруднениям в выполнении определенных заданий по сравнению с монотерапией имипрамином, а также к усилению чувства "помутнения в голове", в сравнении с монотерапией тиоридазином.

Не отмечено случаев передозировки препарата Циркадин. Препарат применялся в дозе 5 мг/сут в клинических исследованиях продолжительностью более 12 мес, при этом не наблюдалось изменения характера сообщенных побочных эффектов. Имеются литературные данные о применении Циркадина в суточной дозе до 300 мг без клинически значимых побочных эффектов.

При передозировке предполагается развитие сонливости. Предполагается, что активное вещество выводится из организма в течение 12 ч после приема внутрь. Специального лечения не требуется.