Визимпро и Эзетрол

Первичная гиперхолестеринемия (в комбинации со статинами или в качестве монотерапии в дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня Хс-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией); гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (в комбинации со статинами рекомендуется для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, возможно также применение ЛПНП-афереза); гомозиготная ситостеролемия (или фитостеролемия) - повышенный уровень растительных стеролов в плазме при повышенном или нормальном уровне Хс и нормальном содержании триглицеридов.

Перед началом применения необходимо установить мутационный статус EGFR.

Рекомендуемая доза составляет 45 мг внутрь 1 раз/сут до прогрессирования заболевания или наступления неприемлемой токсичности.

На основании индивидуальной безопасности и переносимости может потребоваться коррекция дозы препарата.

Перед началом и во время лечения пациенты должны соблюдать гиполипидемическую диету. Рекомендуемая доза в качестве монотерапии и в комбинации со статинами составляет 10 мг 1 раз/сут.

При сопутствующей терапии секвестрантами жирных кислот эзетимиб применяют в дозе 10 мг 1 раз/сут не позднее чем за 2 ч до приема секвестрантов жирных кислот или не ранее чем через 4 ч после их приема.

Беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

С осторожностью применять у пациентов с острым началом и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (например, одышка, кашель, лихорадка). До оценки этих симптомов необходимо отменить дакомитиниб.

Умеренная (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелая (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степень печеночной недостаточности; одновременное применение с фибратами (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к эзетимибу.

Со стороны обмена веществ: очень часто - пониженный аппетит, гипокалиемия; часто - обезвоживание.

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия.

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит; часто - кератит.

Со стороны дыхательной системы: часто - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, стоматит, рвота, тошнота.

Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия, трещины кожи, сухость кожи, зуд, нарушение со стороны ногтей, алопеция; часто - шелушение кожи, гипертрихоз.

Общие расстройства: очень часто - повышенная утомляемость, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение уровня трансаминаз в крови, снижение массы тела.

При монотерапии: головная боль, боль в животе, диарея.

При комбинированной терапии со статином: головная боль, утомляемость, боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, тошнота, повышение активности АСТ и АЛТ, миалгия.

Со стороны лабораторных показателей: возможно повышение активности АЛТ и/или ACT ≥ 3×ВГН (чаще при комбинации со статином), повышение активности КФК ≥10×ВГН.

При применении в клинической практике: возможны ангионевротический отек, кожная сыпь, повышение КФК, печеночных ферментов, гепатиты, тромбоцитопения, панкреатит, тошнота, миалгия; очень редко - миопатия, рабдомиолиз.

Противоопухолевое средство. Дакомитиниб является ингибитором рецептора эпидермального фактора роста человека (HER) (EGFR/HER1, HER2 и HER4), обладающим клинической активностью в отношении мутантного EGFR с делециями в экзоне 19 или замещением L858R в экзоне 21. Дакомитиниб селективно и необратимо связывается со своими мишенями семейства HER, тем самым обеспечивая длительное ингибирование. Дакомитиниб демонстрирует зависимое от дозы ингибирование мишеней и противоопухолевую эффективность у мышей, которым пересадили ксенотрансплантаты опухоли человека, управляемые мишенями семейства HER, включая мутантный EGFR.

После перорального введения дакомитиниб распределяется в мозге мышей приблизительно с одинаковой средней концентрацией в мозге и плазме крови. Дакомитиниб проявляет целевое ингибирование и противоопухолевую эффективность у мышей, которым вводили дозу дакомитиниба перорально, по сравнению с контрольными мышами с внутричерепными ксенотрансплантатами опухоли человека, управляемыми EGFR.

Гиполипидемическое средство. Селективно ингибирует абсорбцию холестерина и некоторых растительных стиролов в кишечнике.

При поступлении в тонкий отдел кишечника эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкой кишки и препятствует всасыванию холестерина (Хс), что приводит к уменьшению поступления Хс из кишечника в печень, за счет этого снижаются запасы Хс в печени и увеличивается выведение Хс из крови. Эзетимиб не повышает экскрецию желчных кислот (в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты) и не ингибирует синтез Хс в печени (в отличие от статинов).

За счет снижения абсорбции Хс в кишечнике эзетимиб уменьшает поступление Хс в печень. Статины снижают синтез Хс в печени. За счет двух различных механизмов действия препараты этих двух классов при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение уровня Хс.

Клинические исследования показали, что повышенный уровень общего Хс, Хс-ЛПНП и аполипопротеина-В - главного белкового компонента ЛПНП - способствует развитию атеросклероза. Кроме того, пониженный уровень Хс-ЛПВП ассоциируется с развитием атеросклероза. В эпидемиологических исследованиях установлено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от уровня общего Хс и Хс-ЛПНП и в обратной зависимости от уровня Хс-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые холестерином и триглицеридами, включая ЛПОНП, ЛППП и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.

В серии доклинических исследований показано, что эзетимиб ингибирует всасывание ¹⁴C-холестерина и не оказывает влияния на всасывание триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, жирорастворимых витаминов А и D.

После однократного приема дакомитиниба внутрь в дозе 45 мг средняя биодоступность дакомитиниба составляет 80% по сравнению с в/в введением, причем C_max достигается через 56 ч после перорального приема. После ежедневного приема дакомитиниба в дозе 45 мг равновесное состояние достигалось в течение 14 дней. Пища не влияет на биодоступность в клинически значимой степени. Дакомитиниб можно принимать вместе с пищей или без нее. Дакомитиниб является субстратом для мембранных транспортных белков Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Однако, основываясь на пероральной биодоступности 80%, эти мембранные транспортные белки вряд ли окажут какое-либо влияние на абсорбцию дакомитиниба.

Дакомитиниб в значительной степени распределяется по всему организму со средним V_d в равновесном состоянии 1890 л после в/в введения. В условиях in vitro связывание дакомитиниба с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 98% и не зависит от концентрации активного вещества.

Основными путями метаболизма в организме человека дакомитиниба являются окисление и конъюгирование с глутатионом. После однократного перорального приема дакомитиниба с радиоактивной меткой [¹⁴С] в дозе 45 мг, циркулирующим метаболитом с наибольшей концентрацией являлся о-десметилдакомитиниб. Этот метаболит проявлял фармакологическую активность, in vitro сходную с активностью дакомитиниба в результатах биохимических анализов in vitro. В кале основными компонентами, связанными с лекарственным препаратом, являлись дакомитиниб, о-десметилдакомитиниб, конъюгат дакомитиниба с цистеином и моноокисленный метаболит дакомитиниба. Исследования in vitro показали, что основным изоферментом CYP, участвующим в образовании о-десметилдакомитиниба, являлся CYP2D6, в то время как CYP3A4 способствовал образованию других незначительных окислительных метаболитов.

T_1/2 дакомитиниба в плазме крови составляет 54-80 ч. Выводится преимущественно почками (79 дозы), и 3% дозы выводилось почками.

После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонкой кишке и печени с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронида). С_max эзетимиб-глюкуронида достигается через 1-2 ч, эзетимиба – через 4-12 ч. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде.

Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в дозе 10 мг.

Связывание с белками плазмы крови эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет 99.7% и 88-92% соответственно.

Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонкой кишке и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдается у всех исследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови, и составляющими примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы в условиях интенсивной кишечно-печеночной рециркуляции.

Т_1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 ч. В течение 10 дней от общего количества принятой дозы с калом выводится около 78%, с мочой - около 11%.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности эзетимиба при беременности не проводилось, поэтому применение у этой категории пациентов не рекомендуется. В случае наступления беременности прием эзетимиба следует прекратить.

Неизвестно, выделяется ли эзетимиб с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных при введении эзетимиба не выявлено прямого и опосредованного неблагоприятного воздействия на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином и аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным кроликам с небольшой частотой отмечались дефекты развития скелета у плода. Установлено, что эзетимиб выводится с грудным молоком у лактирующих крыс.

Для исключения интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмонита необходимо проводить тщательную оценку состояния всех пациентов с острым началом и (или) необъяснимым ухудшением легочных симптомов (например, одышка, кашель, лихорадка). До оценки этих симптомов необходимо отменить дакомитиниб. Если ИБЛ/пневмонит подтвержден, следует полностью отменить дакомитиниб и, при необходимости, назначить соответствующее лечение.

Активное лечение диареи следует начинать при первых признаках диареи, особенно в течение первых 2 недель от начала лечения, включая надлежащую гидратацию в комбинации с противодиарейными препаратами и продолжаться до тех пор, пока с момента прекращения жидкого стула не пройдет 12 ч. Следует назначать противодиарейные препараты (например, лоперамид) и, при необходимости, увеличивать их дозу до максимально рекомендованной разрешенной дозы. Пациентам может потребоваться перерыв в лечении дакомитиниб и (или) снижение его дозы. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости внутрь, а обезвоженным пациентам может понадобиться в/в введение жидкостей и электролитов.

Сыпь, эритематозные и эксфолиативные кожные заболевания могут возникать впервые или их течение может ухудшаться на участках кожи, подверженных воздействию солнца. Для пациентов, которые подвергаются воздействию солнца, рекомендуется защитная одежда и использование солнцезащитного крема. Пациентам может потребоваться перерыв в лечении дакомитинибом и (или) снижение его дозы, и дополнительное лечение по мере необходимости (например, антибактериальные препараты, местные ГКС и эмоленты).

Дакомитиниб может увеличить воздействие (или уменьшить воздействие активных метаболитов) других препаратов, метаболизируемых посредством изофермента CYP2D6. Следует избегать применения субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим индексом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, испытывающие усталость во время приема дакомитиниба, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.

С осторожностью следует применять у пациентов, получающих циклоспорин; при данной комбинации следует контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Эзетимиб не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Дакомитиниб является сильным ингибитором изофермента CYP2D6. При одновременном приеме препаратов, преимущественно метаболизирующихся при участии CYP2D6, включая амитриптилин, атомоксетин, дезипрамин,
декстрометорфан, доксепин, флувоксамин, метоксифенамин, метопролол или небиволол, может потребоваться снижение дозы. Следует избегать совместного применения дакомитиниба с субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим индексом, включая прокаинамид, пимозид и тиоридазин. Препараты с активными метаболитами, образующимися посредством CYP2D6, такие как кодеин и трамадол, необходимо заменить альтернативными препаратами в пределах терапевтического класса, поскольку их воздействие при одновременном применении с дакомитинибом может быть субтерапевтическим.

Растворимость дакомитиниба в воде зависит от рН, при этом низкое значение (кислотный) рН приводит к более высокой растворимости. При лечении дакомитинибом следует избегать применения ингибиторов протонового насоса.
Если необходимо применение блокатора гистаминовых H₂-рецепторов, дакомитиниб следует принимать за 2 ч до или как минимум через 10 ч после приема блокатора гистаминовых H₂-рецепторов.

Дакомитиниб обладает способностью ингибировать активность Р-гликопротеина (в ЖКТ), BCRP (системно и в ЖКТ) и переносчика органических катионов (ОСТ1) в клинически значимых концентрациях.

Одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность; снижение скорости всасывания не является клинически значимым.

При одновременном применении с колестирамином AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) уменьшается приблизительно на 55%. Дополнительное снижение Хс-ЛПНП за счет присоединения эзетимиба к колестирамину может быть уменьшено данным взаимодействием.

Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает суммарную концентрацию эзетимиба приблизительно в 1.5 и 1.7 раза соответственно (данное повышение не рассматривается как клинически значимое).

Безопасность и эффективность эзетимиба при применении с фибратами не установлена, одновременное применение не рекомендуется.

У пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК более 50 мл/мин, постоянно получающих циклоспорин, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг сопровождался в среднем 3.4-кратным (от 2.3 до 7.9 раза) увеличением AUC эзетимиба. У одного пациента, перенесшего трансплантацию почки и с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 13.2 мл/мин/1.73 м²), получавшего комплексную терапию, включающую циклоспорин, отмечалось 12-кратное увеличение концентрации эзетимиба, по сравнению с контрольной группой. У 12 здоровых добровольцев, получавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг/сут одновременно с циклоспорином в суточной дозе 100 мг, на 7-й день было выявлено увеличение AUC циклоспорина в среднем на 15% (от снижения на 10% до повышения на 50%) по сравнению с пациентами, у которых циклоспорин применялся в виде монотерапии в дозе 100 мг/сут.