Визимпро и Дилтиазем

Профилактика приступов стенокардии (в т.ч. стенокардии Принцметала). Артериальная гипертензия. Профилактика наджелудочковых аритмий (пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, мерцание предсердий, трепетание предсердий, экстрасистолия).

Для в/в введения: купирование острых приступов стенокардии, профилактика спазма коронарных артерий во время коронарной ангиографии или операции аортокоронарного шунтирования, пароксизмальная желудочковая тахикардия, для купирования частого ритма желудочков при мерцании или трепетании предсердий (за исключением синдрома WPW).

Перед началом применения необходимо установить мутационный статус EGFR.

Рекомендуемая доза составляет 45 мг внутрь 1 раз/сут до прогрессирования заболевания или наступления неприемлемой токсичности.

На основании индивидуальной безопасности и переносимости может потребоваться коррекция дозы препарата.

Препарат принимают внутрь, перед едой, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости.

Режим дозирования устанавливают индивидуально.

Начальная доза препарата Дилтиазем Ланнахер составляет 1 таб. (90 мг) 2 раза/сут. Средняя суточная доза составляет 180-270 мг. Максимальная суточная доза составляет 360 мг.

Коррекцию режима дозирования можно проводить только через 2 недели. При длительном лечении с хорошим терапевтическим эффектом возможно уменьшение дозы.

Беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

С осторожностью применять у пациентов с острым началом и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (например, одышка, кашель, лихорадка). До оценки этих симптомов необходимо отменить дакомитиниб.

• повышенная чувствительность к препарату и к другим производным бензотиазепина;
• синоатриальная и AV-блокада II и III степени (за исключением пациентов с кардиостимулятором);
• выраженная брадикардия;
• синдром слабости синусового узла без применения искусственного водителя ритма;
• кардиогенный шок;
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта;
• синдром Лауна-Ганонга-Левина в сочетании с трепетанием или фибрилляцией предсердий (кроме больных с кардиостимулятором);
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• острая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность (в стадии декомпенсации);
• инфаркт миокарда с признаками левожелудочковой недостаточности;
• желудочковая тахикардия с широким комплексом QRS;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью следует применять препарат у больных с выраженными нарушениями функции печени и почек, острой порфирией, при тяжелом стенозе устья аорты, в острой фазе инфаркта миокарда (без признаков недостаточности левого желудочка), при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, мягкой и умеренной степени артериальной гипотензии, AV-блокаде I степени или удлинении интервала PQ, одновременном применении с бета-адреноблокаторами или дигоксином, компенсированной хронической сердечной недостаточности, при тенденции к брадикардии, в пожилом возрасте.

Со стороны обмена веществ: очень часто - пониженный аппетит, гипокалиемия; часто - обезвоживание.

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия.

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит; часто - кератит.

Со стороны дыхательной системы: часто - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, стоматит, рвота, тошнота.

Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия, трещины кожи, сухость кожи, зуд, нарушение со стороны ногтей, алопеция; часто - шелушение кожи, гипертрихоз.

Общие расстройства: очень часто - повышенная утомляемость, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение уровня трансаминаз в крови, снижение массы тела.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, желудочковая экстрасистолия, хроническая сердечная недостаточность, синоаурикулярная блокада, AV-блокада вплоть до асистолии, выраженное снижение АД, обморок, покраснение кожи, стенокардия, аритмия (в т.ч. трепетание и мерцание желудочков), тахикардия, одышка, периферические отеки. При применении в высоких дозах - стенокардия, брадикардия, AV-блокада.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, повышение аппетита, рвота, тошнота, изжога, диарея, гипертрофический гингивит, запор, гиперкреатининемия, боль в животе, нарушение функции печени, непроходимость кишечника.

Со стороны нервной системы: головная боль, общая слабость, астения, повышенная утомляемость, тревожность, головокружение, сонливость, бессонница, депрессия, состояние патологического страха, экстрапирамидные нарушения, паркинсонизм (атаксия, маскообразное лицо, "шаркающая" походка, тугоподвижность рук или ног, дрожание кистей и пальцев рук, затруднение глотания). При применении в высоких дозах - парестезии.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения (транзиторная слепота).

Аллергические реакции: повышенная светочувствительность, зуд, кожная сыпь, гиперемия кожи лица, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит.

Прочие: прием препарата может приводить к увеличению концентраций печеночных ферментов в сыворотке крови, периферическим отекам.

При применении в высоких дозах - отек легких (затруднение дыхания, кашель, стридорозное дыхание), тромбоцитопения, агранулоцитоз, галакторея, увеличение массы тела.

При резкой отмене препарата может развиваться синдром отмены с сопутствующей тахикардией, артериальной гипертензией и ухудшением течения стенокардии.

Противоопухолевое средство. Дакомитиниб является ингибитором рецептора эпидермального фактора роста человека (HER) (EGFR/HER1, HER2 и HER4), обладающим клинической активностью в отношении мутантного EGFR с делециями в экзоне 19 или замещением L858R в экзоне 21. Дакомитиниб селективно и необратимо связывается со своими мишенями семейства HER, тем самым обеспечивая длительное ингибирование. Дакомитиниб демонстрирует зависимое от дозы ингибирование мишеней и противоопухолевую эффективность у мышей, которым пересадили ксенотрансплантаты опухоли человека, управляемые мишенями семейства HER, включая мутантный EGFR.

После перорального введения дакомитиниб распределяется в мозге мышей приблизительно с одинаковой средней концентрацией в мозге и плазме крови. Дакомитиниб проявляет целевое ингибирование и противоопухолевую эффективность у мышей, которым вводили дозу дакомитиниба перорально, по сравнению с контрольными мышами с внутричерепными ксенотрансплантатами опухоли человека, управляемыми EGFR.

Селективный блокатор кальциевых каналов III класса, производное бензотиазепина. Оказывает антиангинальное, гипотензивное и антиаритмическое действие. Уменьшает сократимость миокарда, замедляет AV-проводимость, уменьшает ЧСС, снижает потребность миокарда в кислороде, расширяет коронарные артерии, увеличивает коронарный кровоток. Снижает тонус гладкой мускулатуры периферических артерий и ОПСС.

Снижает внутриклеточное содержание ионов кальция в кардиомиоцитах и клетках гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, снижает ЧСС, может оказывать незначительный отрицательный инотропный эффект, увеличивает коронарный, мозговой и почечный кровоток. В концентрациях, при которых отсутствует отрицательный инотропный эффект, вызывает релаксацию гладкой мускулатуры коронарных сосудов и дилатацию как крупных, так и мелких артерий.

Антиангинальный эффект обусловлен улучшением кровоснабжения миокарда и снижением его потребности в кислороде в результате снижения ОПСС, системного АД (постнагрузки), снижения тонуса миокарда и увеличения времени диастолического расслабления левого желудочка.

Антиаритмическое действие обусловлено подавлением транспорта ионов кальция в тканях сердца, что приводит к удлинению эффективного рефрактерного периода и замедлению проведения в AV-узле (у больных с СССУ, людей пожилого возраста, у которых блокада кальциевых каналов может препятствовать генерации импульса в синусовом узле и вызывать синоатриальную блокаду). Нормальный предсердный потенциал действия или внутрижелудочковое проведение не изменяются (на нормальный синусовый ритм обычно не влияет), но при снижении амплитуды сокращения предсердий скорость деполяризации и скорость проведения уменьшаются. Антероградный эффективный рефрактерный период в дополнительных обходных пучках проведения может укорачиваться. При парентеральном введении вызывает быстрый переход пароксизмальной наджелудочковой тахикардии (включая связанную с дополнительными обходными пучками проведения) в синусовый ритм, а также временное прекращение желудочковой тахикардии при трепетании или фибрилляции предсердий.

Гипотензивное действие обусловлено дилатацией резистивных сосудов и снижением ОПСС. Степень снижения АД коррелирует с его исходным уровнем (при колебаниях АД в пределах нормальных значений отмечается минимальное влияние на АД). Снижает АД как в горизонтальном, так и в вертикальном положении. Редко вызывает постуральную артериальную гипотензию и рефлекторную тахикардию. Не изменяет или незначительно снижает максимальную ЧСС при нагрузке. Длительная терапия не приводит к гиперкатехоламинемии, увеличению активности РААС. Уменьшает почечные и периферические эффекты ангиотензина II. Способствует диастолическому расслаблению миокарда при артериальной гипертензии, ИБС, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, снижает агрегацию тромбоцитов. Способен вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка у больных с артериальной гипертензией.

Незначительно влияет на гладкую мускулатуру ЖКТ. В течение длительной (8 мес) терапии не развивается толерантность. Не влияет на липидный профиль крови.

Начало и длительность действия зависит от применяемой лекарственной формы.

После однократного приема дакомитиниба внутрь в дозе 45 мг средняя биодоступность дакомитиниба составляет 80% по сравнению с в/в введением, причем C_max достигается через 56 ч после перорального приема. После ежедневного приема дакомитиниба в дозе 45 мг равновесное состояние достигалось в течение 14 дней. Пища не влияет на биодоступность в клинически значимой степени. Дакомитиниб можно принимать вместе с пищей или без нее. Дакомитиниб является субстратом для мембранных транспортных белков Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Однако, основываясь на пероральной биодоступности 80%, эти мембранные транспортные белки вряд ли окажут какое-либо влияние на абсорбцию дакомитиниба.

Дакомитиниб в значительной степени распределяется по всему организму со средним V_d в равновесном состоянии 1890 л после в/в введения. В условиях in vitro связывание дакомитиниба с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 98% и не зависит от концентрации активного вещества.

Основными путями метаболизма в организме человека дакомитиниба являются окисление и конъюгирование с глутатионом. После однократного перорального приема дакомитиниба с радиоактивной меткой [¹⁴С] в дозе 45 мг, циркулирующим метаболитом с наибольшей концентрацией являлся о-десметилдакомитиниб. Этот метаболит проявлял фармакологическую активность, in vitro сходную с активностью дакомитиниба в результатах биохимических анализов in vitro. В кале основными компонентами, связанными с лекарственным препаратом, являлись дакомитиниб, о-десметилдакомитиниб, конъюгат дакомитиниба с цистеином и моноокисленный метаболит дакомитиниба. Исследования in vitro показали, что основным изоферментом CYP, участвующим в образовании о-десметилдакомитиниба, являлся CYP2D6, в то время как CYP3A4 способствовал образованию других незначительных окислительных метаболитов.

T_1/2 дакомитиниба в плазме крови составляет 54-80 ч. Выводится преимущественно почками (79 дозы), и 3% дозы выводилось почками.

Всасывание и распределение

После приема внутрь быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. Время достижения C_max в плазме крови - 6-14 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 70-80% (с альбуминами - 35-40%). Проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Интенсивно метаболизируется в печени путем дезацетилирования и деметилирования (при участии изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7) с образованием активного метаболита дезацетилдилтиазема, который определяется в плазме в 5-10 раз меньшей концентрации, чем дилтиазем, и имеет в 2-4 раза меньшую активность.

Выведение

Т_1/2 дилтиазема при приеме внутрь носит двухфазный характер: ранний - 20-30 мин, конечный - 3.5 ч (5-8 ч - при высоких и повторных дозах). Т_1/2 препарата Дилтиазем Ланнахер в лекарственной форме таблетки пролонгированного действия 90 мг и 180 мг составляет до 10 ч. Выводится через кишечник с желчью (65%) и почками (35%, в т.ч. 2-4% в неизмененном виде).

Фармакокинетика дилтиазема при длительном применении не изменяется. Препарат не кумулирует и не индуцирует собственный метаболизм.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных стенокардией и нарушенной функции почек фармакокинетика дилтиазема не изменяется. Не выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе.

У больных с печеночной недостаточностью увеличивается биодоступность и удлиняется Т_1/2.

В пожилом возрасте также может быть снижен клиренс дилтиазема.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное действие дилтиазема.

Для исключения интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмонита необходимо проводить тщательную оценку состояния всех пациентов с острым началом и (или) необъяснимым ухудшением легочных симптомов (например, одышка, кашель, лихорадка). До оценки этих симптомов необходимо отменить дакомитиниб. Если ИБЛ/пневмонит подтвержден, следует полностью отменить дакомитиниб и, при необходимости, назначить соответствующее лечение.

Активное лечение диареи следует начинать при первых признаках диареи, особенно в течение первых 2 недель от начала лечения, включая надлежащую гидратацию в комбинации с противодиарейными препаратами и продолжаться до тех пор, пока с момента прекращения жидкого стула не пройдет 12 ч. Следует назначать противодиарейные препараты (например, лоперамид) и, при необходимости, увеличивать их дозу до максимально рекомендованной разрешенной дозы. Пациентам может потребоваться перерыв в лечении дакомитиниб и (или) снижение его дозы. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости внутрь, а обезвоженным пациентам может понадобиться в/в введение жидкостей и электролитов.

Сыпь, эритематозные и эксфолиативные кожные заболевания могут возникать впервые или их течение может ухудшаться на участках кожи, подверженных воздействию солнца. Для пациентов, которые подвергаются воздействию солнца, рекомендуется защитная одежда и использование солнцезащитного крема. Пациентам может потребоваться перерыв в лечении дакомитинибом и (или) снижение его дозы, и дополнительное лечение по мере необходимости (например, антибактериальные препараты, местные ГКС и эмоленты).

Дакомитиниб может увеличить воздействие (или уменьшить воздействие активных метаболитов) других препаратов, метаболизируемых посредством изофермента CYP2D6. Следует избегать применения субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим индексом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, испытывающие усталость во время приема дакомитиниба, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.

Дилтиазем снижает проводимость миокарда, поэтому его с особой осторожностью назначают пациентам с АV-блокадой I степени и с брадикардией. Осторожность необходима и при применении у пациентов с нарушением функции левого желудочка сердца.

Дилтиазем с осторожностью назначают пациентам уже принимающим другие лекарственные средства, в частности, бета-адреноблокаторы. У данной группы пациентов процесс лечения следует проводить под тщательным наблюдением кардиолога.

Дилтиазем с осторожностью назначают пациентам с почечной или печеночной недостаточностью; у данной группы пациентов при необходимости следует уменьшить назначаемые дозы препарата и контролировать содержание мочевины в моче, креатинина. У пациентов с нарушением функции печени суточная доза не должна превышать 90 мг, рекомендуется регулярно проводить контроль функции печени.

Для пожилых пациентов доза подбирается индивидуально, т.к. может увеличиваться Т_1/2 дилтиазема.

Т.к. дилтиазем уменьшает ОПСС и может вызвать вторичную артериальную гипотензию, необходимо контролировать АД, в частности, в начале курсового лечения, пока терапевтические дозы еще не уточнены.

В случае возникновения стойких кожных высыпаний, перерастающих в многоформную эритему и в эксфолиативный дерматит, прием препарата Дилтиазем Ланнахер следует прекратить.

Если во время терапии пациенту требуется провести хирургическое вмешательство под общей анестезией, необходимо проинформировать врача-анестезиолога о характере проводимой терапии (пациент принимает Дилтиазем Ланнахер).

Во время приема препарата Дилтиазем Ланнахер не рекомендуется употребление спиртных напитков.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата Дилтиазем Ланнахер может негативно сказываться на выполнении работы, требующей высокой скорости психических и физических реакций (например, управление транспортными средствами, механизмами, работа на высоте).

Дакомитиниб является сильным ингибитором изофермента CYP2D6. При одновременном приеме препаратов, преимущественно метаболизирующихся при участии CYP2D6, включая амитриптилин, атомоксетин, дезипрамин,
декстрометорфан, доксепин, флувоксамин, метоксифенамин, метопролол или небиволол, может потребоваться снижение дозы. Следует избегать совместного применения дакомитиниба с субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим индексом, включая прокаинамид, пимозид и тиоридазин. Препараты с активными метаболитами, образующимися посредством CYP2D6, такие как кодеин и трамадол, необходимо заменить альтернативными препаратами в пределах терапевтического класса, поскольку их воздействие при одновременном применении с дакомитинибом может быть субтерапевтическим.

Растворимость дакомитиниба в воде зависит от рН, при этом низкое значение (кислотный) рН приводит к более высокой растворимости. При лечении дакомитинибом следует избегать применения ингибиторов протонового насоса.
Если необходимо применение блокатора гистаминовых H₂-рецепторов, дакомитиниб следует принимать за 2 ч до или как минимум через 10 ч после приема блокатора гистаминовых H₂-рецепторов.

Дакомитиниб обладает способностью ингибировать активность Р-гликопротеина (в ЖКТ), BCRP (системно и в ЖКТ) и переносчика органических катионов (ОСТ1) в клинически значимых концентрациях.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами (в т.ч. с пропранололом, атенололом, метопрололом, пиндололом, соталолом) возможно аддитивное кардиодепрессивное действие наряду с усилением у большинства пациентов антиангинального действия. У пациентов с предшествующим нарушением функции левого желудочка или нарушениями проводимости повышен риск развития тяжелой и угрожающей брадикардии.

Дилтиазем ингибирует метаболизм пропранолола, метопролола, но не атенолола.

При одновременном применении с амиодароном усиливается отрицательное инотропное действие, брадикардия, нарушение проводимости, AV-блокада.

Поскольку дилтиазем ингибирует изофермент CYP3A4, который участвует в метаболизме аторвастатина, ловастатина и симвастатина, теоретически возможны проявления лекарственного взаимодействия, обусловленные повышением концентраций статинов в плазме крови. Описаны случаи развития рабдомиолиза.

При одновременном применении с буспироном повышается концентрация буспирона в плазме крови, усиливаются его терапевтические и побочные эффекты.

При одновременном применении с векурония хлоридом возможно увеличение продолжительности нейромышечной блокады.

При одновременном применении с дигоксином, дигитоксином возможно повышение концентраций дигоксина и дигитоксина в плазме крови.

При одновременном применении с имипрамином повышается концентрация имипрамина в плазме крови и возникает риск развития нежелательных изменений на ЭКГ.

Описаны случаи повышения концентраций в плазме крови тримипрамина и нортриптилина при одновременном применении с дилтиаземом.

Дилтиазем повышает биодоступность имипрамина за счет уменьшения его клиренса. Изменения на ЭКГ обусловлены повышением концентрации имипрамина в плазме крови и аддитивным угнетающим действием дилтиазема и имипрамина на AV-проводимость. Полагают, что дилтиазем таким же образом взаимодействует с тримипрамином и нортриптилином.

При одновременном применении с инсулином описан случай уменьшения эффективности инсулина.

Вследствие ингибирования метаболизма противосудорожных средств в печени под влиянием дилтиазема и снижения их клиренса из организма возможно повышение концентраций карбамазепина и фенитоина в плазме крови с риском развития токсического действия.

При одновременном применении с лития карбонатом описаны случаи развития острого синдрома паркинсонизма, психоза.

При одновременном применении с мидазоламом, триазоламом повышается концентрация мидазолама и триазолама в плазме крови и усиливаются их эффекты вследствие ингибирования под влиянием дилтиазема изофермента CYP3A4, при участии которого осуществляется метаболизм данных бензодиазепинов.

При одновременном применении с натрия амидотризоатом возможно усиление антигипертензивного действия дилтиазема.

При одновременном применении с нитропруссидом натрия возможно значительное повышение эффективности при управляемой артериальной гипотензии.

При одновременном применении с нифедипином усиливается антигипертензивное действие.

Рифампицин индуцирует активность ферментов печени, ускоряя метаболизм дилтиазема, что приводит к уменьшению его эффективности.

При одновременном применении с теофиллином возможно небольшое уменьшение метаболизма теофиллина в печени, по-видимому, вследствие ингибирования изофермента CYP1A2 под влиянием дилтиазема.

При одновременном применении с цизапридом описан случай нарушения сознания, по-видимому, в связи с выраженным удлинением интервала QT. Полагают, что дилтиазем ингибирует активность изофермента CYP3A4, что приводит к повышению концентрации цизаприда в плазме крови и, возможно, усилению его кардиотоксичности.

При одновременном применении дилтиазем ингибирует метаболизм циклоспорина в печени, что приводит к уменьшению его выведения и повышению концентрации в плазме крови. При этом отмечено уменьшение проявлений нефротоксичности и усиление иммунодепрессивного действия.

При одновременном применении с циметидином повышается концентрация дилтиазема в плазме крови вследствие ингибирования его окислительного метаболизма в печени под влиянием циметидина. Возможно усиление эффектов дилтиазема.

При одновременном применении с энфлураном отмечены случаи нарушения AV-проводимости миокарда.

Симптомы: брадикардия, выраженное снижение АД, переходящее в коллапс, нарушение атриовентрикулярной и синоатриальной проводимости, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, асистолия, тошнота, рвота, метаболический ацидоз, гиперкалиемия.

Лечение: в зависимости от тяжести проявлений передозировки. Необходимо промыть желудок, назначить активированный уголь, дальнейшее лечение симптоматическое. При необходимости рекомендуется назначить атропин, изопреналин, допамин или добутамин, а также, при выраженных нарушениях проводимости, возможно применение электрокардиостимуляции. Гемодиализ и перитонеальный диализ не эффективны.