Визимпро и Зарквин

• инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами;
• обострение хронического бронхита;
• внебольничная пневмония.

Перед началом применения необходимо установить мутационный статус EGFR.

Рекомендуемая доза составляет 45 мг внутрь 1 раз/сут до прогрессирования заболевания или наступления неприемлемой токсичности.

На основании индивидуальной безопасности и переносимости может потребоваться коррекция дозы препарата.

Внутрь, 400 мг 1 раз в сут, независимо от приема пищи.

Курс лечения - 7-10 дней.

Максимальная разовая доза: 400 мг. Максимальная суточная доза: 400 мг.

Для пациентов с нарушением функции почек необходима коррекция доз.

При клиренсе креатинина до 40 мл/мин - начальная доза равна 400 мг.

Последующие дозы, начиная со второго дня лечения - 400 мг ежедневно.

При клиренсе креатинина <40 мл/мин, пациентам на гемодиализе, постоянном амбулаторном перитонеальном диализе начальная доза равна 400 мг.

Последующие дозы, начиная со второго дня лечения - 200 мг ежедневно.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, прием препарат осуществляется после завершения процедуры гемодиализа.

Беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

С осторожностью применять у пациентов с острым началом и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (например, одышка, кашель, лихорадка). До оценки этих симптомов необходимо отменить дакомитиниб.

• повышенная чувствительность к гатифлоксацину, другим представителям класса хинолона или другим компонентам препарата;
• сахарный диабет;
• удлинение интервала QT;
• одновременный прием противоаритмических препаратов класса IA(в т.ч. хинидин, прокаинамид) или класса III (в т.ч., амиодарон, соталол);
• неконтролируемая гипокалиемия;
• детский и подростковый возраст (до 18 лет);
• беременность;
• период лактации.

С осторожностью:

• при заболеваниях ЦНС (выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушения мозгового кровообращения, эпилепсия), предрасполагающих к возникновению судорожных припадков и снижению порога судорожной готовности;
• пожилым пациентам;
• при состояниях, предрасполагающих к аритмии (в т.ч. брадикардия, острая ишемия миокарда);
• у пациентов, принимающих антипсихотические средства, трициклические антидепрессанты, а так же препараты, способные удлинить интервал QT(в т.ч. цизаприд, эритромицин), т.к. возможно аддитивное действие, а соответствующие фармакокинетические исследования до настоящего времени не проведены;
• при почечной недостаточности (клиренсе креатинина <40 мл/мин).

Со стороны обмена веществ: очень часто - пониженный аппетит, гипокалиемия; часто - обезвоживание.

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия.

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит; часто - кератит.

Со стороны дыхательной системы: часто - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, стоматит, рвота, тошнота.

Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия, трещины кожи, сухость кожи, зуд, нарушение со стороны ногтей, алопеция; часто - шелушение кожи, гипертрихоз.

Общие расстройства: очень часто - повышенная утомляемость, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение уровня трансаминаз в крови, снижение массы тела.

Наиболее часто (более чем в 3%) наблюдаются: тошнота, диарея, головная боль, головокружение, вагинит.

С частотой 0.1-3%:

Со стороны нервной системы: возбуждение, тревога, парестезии, бессонница, сонливость, тремор, беспокойство, волнение.

Со стороны кожных покровов: сухость кожи, сыпь, зуд.

Со стороны мочевыделительной системы: болезненное мочеиспускание.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: повышается риск тендинита или разрыва сухожилия, артралгия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, диспепсия, боль в животе, гастрит, метеоризм, запор, глоссит, стоматит, язвы языка, кандидоз.

Со стороны дыхательной системы: одышка, фарингит.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения, извращение вкуса, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, учащенное сердцебиение.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, зуд, бронхоспазм, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактический шок.

Прочие: озноб, лихорадка, отек лица и конечностей, потливость, астения, боль в спине, груди, гипо- или гипергликемия.

С частотой менее 0.1%:

со стороны нервной системы: атаксия, судороги, деперсонализация, депрессия, галлюцинации, враждебность, гиперестезии, мигрень, эйфория, приступы страха.

Со стороны кожных покровов: макуло-папулезная сыпь, везикулярная сыпь.

Со стороны мочеполовой системы: гематурия, метроррагия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артрит, оссалгия, миалгия, миастения.

Со стороны пищеварительной системы: дисфагия, гингивит, неприятный запах изо рта, отек языка, колит (в т.ч. псевдомембранозный), желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное).

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, гипервентиляция.

Со стороны органов чувств: паросмия, птоз, нарушения вкуса (в т.ч. его потеря), боли в ушах, глазах, светобоязнь.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, повышение АД, загрудинная боль.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия, гипергликемия, сахарный диабет.

Лабораторные показатели: нейтропения, повышение уровней аланинтрансферазы, аспарагинтрансферазы, щелочной фосфатазы, амилазы, гипербилирубинемия, электролитные нарушения.

Прочие: непереносимость этанола, цианоз, лимфаденопатия, боли в шее.

Противоопухолевое средство. Дакомитиниб является ингибитором рецептора эпидермального фактора роста человека (HER) (EGFR/HER1, HER2 и HER4), обладающим клинической активностью в отношении мутантного EGFR с делециями в экзоне 19 или замещением L858R в экзоне 21. Дакомитиниб селективно и необратимо связывается со своими мишенями семейства HER, тем самым обеспечивая длительное ингибирование. Дакомитиниб демонстрирует зависимое от дозы ингибирование мишеней и противоопухолевую эффективность у мышей, которым пересадили ксенотрансплантаты опухоли человека, управляемые мишенями семейства HER, включая мутантный EGFR.

После перорального введения дакомитиниб распределяется в мозге мышей приблизительно с одинаковой средней концентрацией в мозге и плазме крови. Дакомитиниб проявляет целевое ингибирование и противоопухолевую эффективность у мышей, которым вводили дозу дакомитиниба перорально, по сравнению с контрольными мышами с внутричерепными ксенотрансплантатами опухоли человека, управляемыми EGFR.

Гатифлоксацин действует бактерицидно, воздействуя на процессы репликации бактериальной ДНК (мишенью являются топоизомеры II и IV, которые осуществляют изменение пространственной конфигурации молекулы ДНК на различных этапах ее репликации). Взаимодействуя с топоизомеразой IV, вызывает разрыв молекулы ДНК уже после репликации. Активен в отношении многих штаммов микроорганизмов как в условиях in vitro, так и in vivo.

Гатифлоксацин активен в отношении грамотрицательных аэробных бактерий: Escherichiacoli, Haemophilusinfluenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Acinetobacter Iwoffii, Citrobacter koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Shigella spp.; в отношении грамположительных аэробных бактерий: Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes; в отношении анаэробных бактерий: Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Prevotella spp., Peptococcus spp., а так же в отношении Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.

После однократного приема дакомитиниба внутрь в дозе 45 мг средняя биодоступность дакомитиниба составляет 80% по сравнению с в/в введением, причем C_max достигается через 56 ч после перорального приема. После ежедневного приема дакомитиниба в дозе 45 мг равновесное состояние достигалось в течение 14 дней. Пища не влияет на биодоступность в клинически значимой степени. Дакомитиниб можно принимать вместе с пищей или без нее. Дакомитиниб является субстратом для мембранных транспортных белков Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Однако, основываясь на пероральной биодоступности 80%, эти мембранные транспортные белки вряд ли окажут какое-либо влияние на абсорбцию дакомитиниба.

Дакомитиниб в значительной степени распределяется по всему организму со средним V_d в равновесном состоянии 1890 л после в/в введения. В условиях in vitro связывание дакомитиниба с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 98% и не зависит от концентрации активного вещества.

Основными путями метаболизма в организме человека дакомитиниба являются окисление и конъюгирование с глутатионом. После однократного перорального приема дакомитиниба с радиоактивной меткой [¹⁴С] в дозе 45 мг, циркулирующим метаболитом с наибольшей концентрацией являлся о-десметилдакомитиниб. Этот метаболит проявлял фармакологическую активность, in vitro сходную с активностью дакомитиниба в результатах биохимических анализов in vitro. В кале основными компонентами, связанными с лекарственным препаратом, являлись дакомитиниб, о-десметилдакомитиниб, конъюгат дакомитиниба с цистеином и моноокисленный метаболит дакомитиниба. Исследования in vitro показали, что основным изоферментом CYP, участвующим в образовании о-десметилдакомитиниба, являлся CYP2D6, в то время как CYP3A4 способствовал образованию других незначительных окислительных метаболитов.

T_1/2 дакомитиниба в плазме крови составляет 54-80 ч. Выводится преимущественно почками (79 дозы), и 3% дозы выводилось почками.

Гатифлоксацин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, прием пищи не влияет на всасывание препарата. Биодоступность составляет 96%. После приема внутрь однократной дозы 400 мг C_max в плазме достигается через 1-2 ч и составляет 4.2 мг/л. Постоянная концентрация в плазме достигается на третий день лечения. Средние устойчивые пиковые и самые низкие концентрации в плазме при курсовом приеме 400 мг препарата один раз в сут составляют приблизительно 4.2 мг/мл и 0.4 мг/мл, соответственно. Связывание гатифлоксацина с белками плазмы составляет приблизительно 20% и не зависит от концентрации препарата. Вследствие низкой связи с белками концентрация гатифлоксацина в слюне приблизительно равна концентрации в плазме. Средний V_d гатифлоксацина колеблется от 1.5 до 2.0 л/кг. Гатифлоксацин хорошо проникает во многие ткани и жидкости организма (в т.ч. альвеолярную и легочную ткань, половые органы, слюну).

Гатифлоксацин у человека подвергается ограниченной биотрансформации, менее 1% принятой дозы выводится почками в виде метаболитов - этилендиамина и метилэтилендиамина.

Более 70% дозы препарата после приема внутрь выводится в течение 48 ч в неизменном виде почками и 5% через желудочно-кишечный тракт. Период полувыведения гатифлоксацина колеблется от 7 до 14 ч и не зависит от дозы и пути введения препарата. Почечный клиренс не зависит от принятой дозы, среднее значение составляет от 124 до 161 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При умеренном нарушении функции печени коррекции дозы не требуется. Однако, учитывая, что гатифлоксацин в основном выводится почками, пациентам с клиренсом креатинина менее 40 мл/мин, а также пациентам, находящимся на гемодиализе или постоянном перитониальном амбулаторном диализе, требуется снижениедозы. Сведения о том, как изменяется фармакокинетика гатифлоксацина при тяжелом поражении печени, отсутствуют.

Назначать с осторожностью пожилым пациентам.

Для исключения интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмонита необходимо проводить тщательную оценку состояния всех пациентов с острым началом и (или) необъяснимым ухудшением легочных симптомов (например, одышка, кашель, лихорадка). До оценки этих симптомов необходимо отменить дакомитиниб. Если ИБЛ/пневмонит подтвержден, следует полностью отменить дакомитиниб и, при необходимости, назначить соответствующее лечение.

Активное лечение диареи следует начинать при первых признаках диареи, особенно в течение первых 2 недель от начала лечения, включая надлежащую гидратацию в комбинации с противодиарейными препаратами и продолжаться до тех пор, пока с момента прекращения жидкого стула не пройдет 12 ч. Следует назначать противодиарейные препараты (например, лоперамид) и, при необходимости, увеличивать их дозу до максимально рекомендованной разрешенной дозы. Пациентам может потребоваться перерыв в лечении дакомитиниб и (или) снижение его дозы. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости внутрь, а обезвоженным пациентам может понадобиться в/в введение жидкостей и электролитов.

Сыпь, эритематозные и эксфолиативные кожные заболевания могут возникать впервые или их течение может ухудшаться на участках кожи, подверженных воздействию солнца. Для пациентов, которые подвергаются воздействию солнца, рекомендуется защитная одежда и использование солнцезащитного крема. Пациентам может потребоваться перерыв в лечении дакомитинибом и (или) снижение его дозы, и дополнительное лечение по мере необходимости (например, антибактериальные препараты, местные ГКС и эмоленты).

Дакомитиниб может увеличить воздействие (или уменьшить воздействие активных метаболитов) других препаратов, метаболизируемых посредством изофермента CYP2D6. Следует избегать применения субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим индексом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, испытывающие усталость во время приема дакомитиниба, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.

Гатифлоксацин может вызывать неврологические побочные эффекты, поэтому лица, находящиеся на лечении препаратом не должны управлять автомобильным транспортом или другими механизмами, требующими повышенного внимания и координации.

Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови, особенно у пациентов с факторами риска сахарного диабета, хронической почечной недостаточности, у пожилых пациентов, при одновременном приеме с гипогликемическими лекарственными средствами.

В период лечения необходим контроль ЭКГ (удлинение интервала QT, желудочковые аритмии). Степень удлинения интервала QT может нарастать с повышением концентрации препарата, поэтому не следует превышать рекомендованную дозу. Удлинение интервала QT сопряжено с повышенным риском желудочковых аритмий, включая мерцание-трепетание.

На фоне терапии фторхинолонами, в том числе гатифлоксацином, особенно у пожилых пациентов, получающих глюкокортикостероиды, возможно развитие тендинита и разрыв сухожилия. При первых симптомах боли или воспаления в месте повреждения прием препарата следует прекратить и разгрузить пораженную конечность.

Применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия сопряжено с риском развития псевдомембранозного колита. Этот диагноз следует иметь в виду у пациентов, у которых на фоне лечения гатифлоксацином наблюдается тяжелая диарея. В этом случае должна быть назначена соответствующая терапия немедленно.

В некоторых случаях уже после первого применения препарата может развиться гиперчувствительность и аллергические реакции. Очень редко аллергические реакции могут прогрессировать до угрожающего жизни анафилактического шока даже после первого применения препарата. В этих случаях гатифлоксацин следует отменить и провести необходимые мероприятия (в том числе противошоковые).

Пациенты, принимающие препарат, должны избегать прямых солнечных лучей и ультрафиолетового облучения.

Дакомитиниб является сильным ингибитором изофермента CYP2D6. При одновременном приеме препаратов, преимущественно метаболизирующихся при участии CYP2D6, включая амитриптилин, атомоксетин, дезипрамин,
декстрометорфан, доксепин, флувоксамин, метоксифенамин, метопролол или небиволол, может потребоваться снижение дозы. Следует избегать совместного применения дакомитиниба с субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим индексом, включая прокаинамид, пимозид и тиоридазин. Препараты с активными метаболитами, образующимися посредством CYP2D6, такие как кодеин и трамадол, необходимо заменить альтернативными препаратами в пределах терапевтического класса, поскольку их воздействие при одновременном применении с дакомитинибом может быть субтерапевтическим.

Растворимость дакомитиниба в воде зависит от рН, при этом низкое значение (кислотный) рН приводит к более высокой растворимости. При лечении дакомитинибом следует избегать применения ингибиторов протонового насоса.
Если необходимо применение блокатора гистаминовых H₂-рецепторов, дакомитиниб следует принимать за 2 ч до или как минимум через 10 ч после приема блокатора гистаминовых H₂-рецепторов.

Дакомитиниб обладает способностью ингибировать активность Р-гликопротеина (в ЖКТ), BCRP (системно и в ЖКТ) и переносчика органических катионов (ОСТ1) в клинически значимых концентрациях.

При одновременном применении гатифлоксацина и:

• антиаритмических лекарственных средств (в т.ч. хинидина, прокаинамида, амиодарона, соталола), трициклических антидепрессантов (в т.ч. амитриптилина, имипрамина, нортриптилина, доксепина, амоксапина), производных фенотиазина (в т.ч. хлорпромазина, флуфеназина, перфеназина, мезоридазина, тиоридазина), эритромицина, цизаприда, повышается риск нарушений ритма сердца;
• глибенкламида или инсулина, повышается риск развития гипо- или гипергликемии;
• варфарина, изменения фармакокинетики обоих препаратов не наблюдается, протромбиновое время не изменяется. Однако, в связи с тем, что некоторые хинолоны усиливают эффект варфарина и аналогичных ему средств, требуется контроль протромбинивого времени;
• дигоксина, не выявлено значительных изменений фармакокинетики гатифлоксацина, однако у некоторых пациентов отмечено повышение уровня концентрации дигоксина в крови. Требуется контроль концентрации дигоксина в сыворотке крови и при необходимости - коррекция дозы дигоксина;
• пробенецида, может повышаться системная экспозиция гатифлоксацина;
• циметидина, принимаемого за 1 ч до приема гатифлоксацина, не отмечено изменения фармакокинетики последнего.

Препараты, содержащие ионы цинка, магния, железа и алюминия, диданозин снижают эффективность гатифлоксацина (следует принимать с интервалом 4 ч).

При одновременном применении хинолонов и теофиллина возможно повышение концентрации теофиллина в плазме крови и возрастание риска развития токсического действия, связанного с теофиллином.

При одновременном приеме хинолонов и циклоспорина может усиливаться нефротоксическое действие циклоспорина.

При одновременном применении хинолонов и нестероидных противовоспалительных препаратов может повышаться риск развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, в том числе - судорог.

При сочетании хинолонов с другими противомикробными средствами (бета-лактамные антибиотики аминогликозиды, клиндамицин, метронидазол) обычно наблюдается синергизм действия.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея; в более тяжелых случаях - тахипноэ, тремор, судороги, возбуждение.

Лечение: промывание желудка (в первые два часа после отравления), наблюдение, проведение симптоматической терапии с ЭКГ-мониторингом. Специфического антидота не существует. Необходимо обеспечить достаточное поступление жидкости в организм при поддержании соответствующего диуреза. При гемодиализе и перитонеальном диализе выводится незначительно.