Визимпро и Кеплат

Симптоматическая терапия болезненных и воспалительных процессов различного генеза, в т.ч.: ревматоидный артрит и периартрит; анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева); псориатический артрит; реактивный артрит (синдром Рейтера); остеоартроз различной локализации; тендинит, бурсит; миалгия; невралгия; радикулит; травмы опорно-двигательного аппарата (в т.ч. спортивные), ушибы мышц и связок, растяжения связок, разрывы связок и сухожилий мышц.

Перед началом применения необходимо установить мутационный статус EGFR.

Рекомендуемая доза составляет 45 мг внутрь 1 раз/сут до прогрессирования заболевания или наступления неприемлемой токсичности.

На основании индивидуальной безопасности и переносимости может потребоваться коррекция дозы препарата.

Применяют наружно 2-3 раза/сут.

Продолжительность лечения без консультации врача не должна превышать 14 дней.

Беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

С осторожностью применять у пациентов с острым началом и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (например, одышка, кашель, лихорадка). До оценки этих симптомов необходимо отменить дакомитиниб.

Повышенная чувствительность к кетопрофена; повышенная чувствительность к салицилатам, тиапрофеновой кислоте или другим НПВС, к фенофибрату, блокаторам УФ-лучей, отдушкам; нарушение целостности кожных покровов (экзема, мокнущий дерматит, открытая или инфицированная рана); указания в анамнезе на приступы бронхиальной астмы, вызванные приемом НПВС и салицилатов; реакции фоточувствительности в анамнезе; воздействие солнечного света, в т.ч. непрямые солнечные лучи и УФ-облучение в солярии на протяжении всего периода лечения и еще 2 недель после прекращения лечения; III триместр беременности; детский возраст до 15 лет.

С осторожностью

Нарушение функции печени и/или почек, эрозивно-язвенное поражение ЖКТ, заболевания крови, бронхиальная астма, хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: очень часто - пониженный аппетит, гипокалиемия; часто - обезвоживание.

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия.

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит; часто - кератит.

Со стороны дыхательной системы: часто - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, стоматит, рвота, тошнота.

Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия, трещины кожи, сухость кожи, зуд, нарушение со стороны ногтей, алопеция; часто - шелушение кожи, гипертрихоз.

Общие расстройства: очень часто - повышенная утомляемость, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение уровня трансаминаз в крови, снижение массы тела.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, анафилаксия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - эритема, зуд, жжение, экзема, транзиторный дерматит легкой степени тяжести; редко - крапивница, сыпь, фотосенсибилизация, буллезный дерматит, пурпура, многоформная эритема, лихеноидный дерматит, некроз кожи, синдром Стивенса-Джонсона; очень редко - единичный случай тяжелого контактного дерматита (на фоне плохой гигиены и инсоляции), единичный случай тяжелого генерализованного фотодерматита, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - астматические приступы (как вариант аллергической реакции).

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - ухудшение функции почек у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Противоопухолевое средство. Дакомитиниб является ингибитором рецептора эпидермального фактора роста человека (HER) (EGFR/HER1, HER2 и HER4), обладающим клинической активностью в отношении мутантного EGFR с делециями в экзоне 19 или замещением L858R в экзоне 21. Дакомитиниб селективно и необратимо связывается со своими мишенями семейства HER, тем самым обеспечивая длительное ингибирование. Дакомитиниб демонстрирует зависимое от дозы ингибирование мишеней и противоопухолевую эффективность у мышей, которым пересадили ксенотрансплантаты опухоли человека, управляемые мишенями семейства HER, включая мутантный EGFR.

После перорального введения дакомитиниб распределяется в мозге мышей приблизительно с одинаковой средней концентрацией в мозге и плазме крови. Дакомитиниб проявляет целевое ингибирование и противоопухолевую эффективность у мышей, которым вводили дозу дакомитиниба перорально, по сравнению с контрольными мышами с внутричерепными ксенотрансплантатами опухоли человека, управляемыми EGFR.

НПВС. Оказывает анальгезирующее, противовоспалительное и противоотечное действие. Ингибирует активность ЦОГ, что приводит к угнетению синтеза простагландинов. Кроме того, кетопрофен ингибирует липооксигеназу, синтез брадикинина, стабилизирует лизосомальные мембраны и препятствует высвобождению ферментов, участвующих в воспалительном процессе.

Кетопрофен не оказывает отрицательного влияния на состояние суставного хряща.

После однократного приема дакомитиниба внутрь в дозе 45 мг средняя биодоступность дакомитиниба составляет 80% по сравнению с в/в введением, причем C_max достигается через 56 ч после перорального приема. После ежедневного приема дакомитиниба в дозе 45 мг равновесное состояние достигалось в течение 14 дней. Пища не влияет на биодоступность в клинически значимой степени. Дакомитиниб можно принимать вместе с пищей или без нее. Дакомитиниб является субстратом для мембранных транспортных белков Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Однако, основываясь на пероральной биодоступности 80%, эти мембранные транспортные белки вряд ли окажут какое-либо влияние на абсорбцию дакомитиниба.

Дакомитиниб в значительной степени распределяется по всему организму со средним V_d в равновесном состоянии 1890 л после в/в введения. В условиях in vitro связывание дакомитиниба с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 98% и не зависит от концентрации активного вещества.

Основными путями метаболизма в организме человека дакомитиниба являются окисление и конъюгирование с глутатионом. После однократного перорального приема дакомитиниба с радиоактивной меткой [¹⁴С] в дозе 45 мг, циркулирующим метаболитом с наибольшей концентрацией являлся о-десметилдакомитиниб. Этот метаболит проявлял фармакологическую активность, in vitro сходную с активностью дакомитиниба в результатах биохимических анализов in vitro. В кале основными компонентами, связанными с лекарственным препаратом, являлись дакомитиниб, о-десметилдакомитиниб, конъюгат дакомитиниба с цистеином и моноокисленный метаболит дакомитиниба. Исследования in vitro показали, что основным изоферментом CYP, участвующим в образовании о-десметилдакомитиниба, являлся CYP2D6, в то время как CYP3A4 способствовал образованию других незначительных окислительных метаболитов.

T_1/2 дакомитиниба в плазме крови составляет 54-80 ч. Выводится преимущественно почками (79 дозы), и 3% дозы выводилось почками.

Кетопрофен всасывается очень медленно и практически не кумулирует в организме. Биодоступность составляет 5%. Кетопрофен проникает в подкожную клетчатку, связки и мышцы, синовиальную жидкость и достигает там терапевтических концентраций. Концентрация препарата в плазме крови крайне низкая. Кетопрофен метаболизируется в печени с образованием конъюгатов, которые в основном выводятся с мочой. Кетопрофен характеризуется медленным выведением с мочой.

Противопоказано применение в III триместре беременности. Применение в I и II триместрах возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется.

Для исключения интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмонита необходимо проводить тщательную оценку состояния всех пациентов с острым началом и (или) необъяснимым ухудшением легочных симптомов (например, одышка, кашель, лихорадка). До оценки этих симптомов необходимо отменить дакомитиниб. Если ИБЛ/пневмонит подтвержден, следует полностью отменить дакомитиниб и, при необходимости, назначить соответствующее лечение.

Активное лечение диареи следует начинать при первых признаках диареи, особенно в течение первых 2 недель от начала лечения, включая надлежащую гидратацию в комбинации с противодиарейными препаратами и продолжаться до тех пор, пока с момента прекращения жидкого стула не пройдет 12 ч. Следует назначать противодиарейные препараты (например, лоперамид) и, при необходимости, увеличивать их дозу до максимально рекомендованной разрешенной дозы. Пациентам может потребоваться перерыв в лечении дакомитиниб и (или) снижение его дозы. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости внутрь, а обезвоженным пациентам может понадобиться в/в введение жидкостей и электролитов.

Сыпь, эритематозные и эксфолиативные кожные заболевания могут возникать впервые или их течение может ухудшаться на участках кожи, подверженных воздействию солнца. Для пациентов, которые подвергаются воздействию солнца, рекомендуется защитная одежда и использование солнцезащитного крема. Пациентам может потребоваться перерыв в лечении дакомитинибом и (или) снижение его дозы, и дополнительное лечение по мере необходимости (например, антибактериальные препараты, местные ГКС и эмоленты).

Дакомитиниб может увеличить воздействие (или уменьшить воздействие активных метаболитов) других препаратов, метаболизируемых посредством изофермента CYP2D6. Следует избегать применения субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим индексом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, испытывающие усталость во время приема дакомитиниба, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.

Необходимо избегать попадания данного средства в глаза, на кожу вокруг глаз, слизистые оболочки.

Кетопрофен можно применять наружно в комбинации с приемом внутрь. Суммарная суточная доза, независимо от лекарственной формы, не должна превышать 200 мг.

Для уменьшения риска развития фоточувствительности рекомендуется защищать обработанные кетопрофеном участки кожи одеждой от воздействия УФО на протяжении всего периода лечения и еще в течение 2 недель после прекращения применения геля.

Не применять в виде окклюзионных повязок.

Дакомитиниб является сильным ингибитором изофермента CYP2D6. При одновременном приеме препаратов, преимущественно метаболизирующихся при участии CYP2D6, включая амитриптилин, атомоксетин, дезипрамин,
декстрометорфан, доксепин, флувоксамин, метоксифенамин, метопролол или небиволол, может потребоваться снижение дозы. Следует избегать совместного применения дакомитиниба с субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим индексом, включая прокаинамид, пимозид и тиоридазин. Препараты с активными метаболитами, образующимися посредством CYP2D6, такие как кодеин и трамадол, необходимо заменить альтернативными препаратами в пределах терапевтического класса, поскольку их воздействие при одновременном применении с дакомитинибом может быть субтерапевтическим.

Растворимость дакомитиниба в воде зависит от рН, при этом низкое значение (кислотный) рН приводит к более высокой растворимости. При лечении дакомитинибом следует избегать применения ингибиторов протонового насоса.
Если необходимо применение блокатора гистаминовых H₂-рецепторов, дакомитиниб следует принимать за 2 ч до или как минимум через 10 ч после приема блокатора гистаминовых H₂-рецепторов.

Дакомитиниб обладает способностью ингибировать активность Р-гликопротеина (в ЖКТ), BCRP (системно и в ЖКТ) и переносчика органических катионов (ОСТ1) в клинически значимых концентрациях.

Поскольку концентрация кетопрофена в плазме крови крайне низкая, проявления симптомов взаимодействия с другими препаратами (аналогичные симптомы при системном применении) возможны только при частом и длительном применении.

Не рекомендуется одновременное применение других средств для наружного применения, содержащих кетопрофен или другие НПВС.

Одновременный прием ацетилсалициловой кислоты уменьшает степень связывания кетопрофена с белками плазмы крови.

Кетопрофен снижает выведение метотрексата и способствует увеличению его токсичности.

Пациентам, принимающим кумаринсодержащие противосвертывающие препараты, рекомендуется проводить лечение под наблюдением врача.