Визимпро и Пеницилламин-натив

Болезнь Вильсона-Коновалова, отравления медью, неорганическими соединениями ртути, свинца (при исключении дальнейшего попадания свинца через ЖКТ), золота, цинка, железа; цистиновый нефролитиаз, системная склеродермия, ревматоидный артрит.

Перед началом применения необходимо установить мутационный статус EGFR.

Рекомендуемая доза составляет 45 мг внутрь 1 раз/сут до прогрессирования заболевания или наступления неприемлемой токсичности.

На основании индивидуальной безопасности и переносимости может потребоваться коррекция дозы препарата.

Внутрь. Дозу, схему применения и длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, эффективности терапии, переносимости средства, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

С осторожностью применять у пациентов с острым началом и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (например, одышка, кашель, лихорадка). До оценки этих симптомов необходимо отменить дакомитиниб.

Повышенная чувствительность к пеницилламину; беременность, период грудного вскармливания (за исключением болезни Вильсона-Коновалова); агранулоцитоз, почечная недостаточность, нарушения гемопоэза; детский возраст до 3 лет - в зависимости от лекарственной формы.

С осторожностью: при анемии, протеинурии, проведении хирургических вмешательств.

Со стороны обмена веществ: очень часто - пониженный аппетит, гипокалиемия; часто - обезвоживание.

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия.

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит; часто - кератит.

Со стороны дыхательной системы: часто - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, стоматит, рвота, тошнота.

Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия, трещины кожи, сухость кожи, зуд, нарушение со стороны ногтей, алопеция; часто - шелушение кожи, гипертрихоз.

Общие расстройства: очень часто - повышенная утомляемость, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение уровня трансаминаз в крови, снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: обратимый полиневрит (связано с дефицитом пиридоксина).

Со стороны дыхательной системы: аллергический альвеолит, интерстициальный пневмонит, диффузный фиброзирующий альвеолит, синдром Гудпасчера.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, диарея, афтозный стоматит, глоссит, панкреатит, полная потеря или искажение вкусовых ощущений.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: внутрипеченочный холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, эпидермальный некролиз, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: миастения, полимиозит, дерматомиозит.

Со стороны мочевыделительной системы: нефрит, гематурия.

Со стороны эндокринной системы: увеличение молочных желез с развитием галактореи (у женщин).

Со стороны системы кроветворения: эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, анемия (апластическая или гемолитическая), агранулоцитоз.

Общие реакции: лихорадка, волчаночноподобные реакции (артралгии, миалгии, эритематозная сыпь, появление антинуклеарных антител и антител к ДНК).

Противоопухолевое средство. Дакомитиниб является ингибитором рецептора эпидермального фактора роста человека (HER) (EGFR/HER1, HER2 и HER4), обладающим клинической активностью в отношении мутантного EGFR с делециями в экзоне 19 или замещением L858R в экзоне 21. Дакомитиниб селективно и необратимо связывается со своими мишенями семейства HER, тем самым обеспечивая длительное ингибирование. Дакомитиниб демонстрирует зависимое от дозы ингибирование мишеней и противоопухолевую эффективность у мышей, которым пересадили ксенотрансплантаты опухоли человека, управляемые мишенями семейства HER, включая мутантный EGFR.

После перорального введения дакомитиниб распределяется в мозге мышей приблизительно с одинаковой средней концентрацией в мозге и плазме крови. Дакомитиниб проявляет целевое ингибирование и противоопухолевую эффективность у мышей, которым вводили дозу дакомитиниба перорально, по сравнению с контрольными мышами с внутричерепными ксенотрансплантатами опухоли человека, управляемыми EGFR.

Комплексообразующее соединение. Образует хелатные комплексы с ионами меди, ртути, свинца, железа, мышьяка, кальция, цинка, кобальта, золота. При взаимодействии с аминокислотой цистеином образует дисульфид, обладающий значительно большей растворимостью, чем цистеин. Пеницилламин оказывает влияние на различные звенья иммунной системы (подавление Т-хелперной функции лимфоцитов, торможение хемотаксиса нейтрофилов и выделения ферментов из лизосом этих клеток, усиление функции макрофагов). Обладает способностью нарушать синтез коллагена, расщепляя перекрестные связи между вновь синтезирующимися молекулами тропоколлагена. Кроме того, пеницилламин является антагонистом пиридоксина (витамина B₆).

После однократного приема дакомитиниба внутрь в дозе 45 мг средняя биодоступность дакомитиниба составляет 80% по сравнению с в/в введением, причем C_max достигается через 56 ч после перорального приема. После ежедневного приема дакомитиниба в дозе 45 мг равновесное состояние достигалось в течение 14 дней. Пища не влияет на биодоступность в клинически значимой степени. Дакомитиниб можно принимать вместе с пищей или без нее. Дакомитиниб является субстратом для мембранных транспортных белков Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Однако, основываясь на пероральной биодоступности 80%, эти мембранные транспортные белки вряд ли окажут какое-либо влияние на абсорбцию дакомитиниба.

Дакомитиниб в значительной степени распределяется по всему организму со средним V_d в равновесном состоянии 1890 л после в/в введения. В условиях in vitro связывание дакомитиниба с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 98% и не зависит от концентрации активного вещества.

Основными путями метаболизма в организме человека дакомитиниба являются окисление и конъюгирование с глутатионом. После однократного перорального приема дакомитиниба с радиоактивной меткой [¹⁴С] в дозе 45 мг, циркулирующим метаболитом с наибольшей концентрацией являлся о-десметилдакомитиниб. Этот метаболит проявлял фармакологическую активность, in vitro сходную с активностью дакомитиниба в результатах биохимических анализов in vitro. В кале основными компонентами, связанными с лекарственным препаратом, являлись дакомитиниб, о-десметилдакомитиниб, конъюгат дакомитиниба с цистеином и моноокисленный метаболит дакомитиниба. Исследования in vitro показали, что основным изоферментом CYP, участвующим в образовании о-десметилдакомитиниба, являлся CYP2D6, в то время как CYP3A4 способствовал образованию других незначительных окислительных метаболитов.

T_1/2 дакомитиниба в плазме крови составляет 54-80 ч. Выводится преимущественно почками (79 дозы), и 3% дозы выводилось почками.

После приема внутрь абсорбция из ЖКТ составляет около 50%. С_max в крови достигается в течение 1-3 ч. Пеницилламин метаболизируется в печени. Выведение пеницилламина проходит в 2 фазы: Т_1/2 для первой фазы составляет 1 ч, для второй - достигает 90 ч. Около 70-80% адсорбированного пеницилламина выводится в виде метаболитов (цистеин-пеницилламин, дисульфид) с мочой. Хелатные комплексы пеницилламина также выводятся с мочой.

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания (за исключением болезни Вильсона-Коновалова).

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов пеницилламина по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм пеницилламина.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.

Для исключения интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/пневмонита необходимо проводить тщательную оценку состояния всех пациентов с острым началом и (или) необъяснимым ухудшением легочных симптомов (например, одышка, кашель, лихорадка). До оценки этих симптомов необходимо отменить дакомитиниб. Если ИБЛ/пневмонит подтвержден, следует полностью отменить дакомитиниб и, при необходимости, назначить соответствующее лечение.

Активное лечение диареи следует начинать при первых признаках диареи, особенно в течение первых 2 недель от начала лечения, включая надлежащую гидратацию в комбинации с противодиарейными препаратами и продолжаться до тех пор, пока с момента прекращения жидкого стула не пройдет 12 ч. Следует назначать противодиарейные препараты (например, лоперамид) и, при необходимости, увеличивать их дозу до максимально рекомендованной разрешенной дозы. Пациентам может потребоваться перерыв в лечении дакомитиниб и (или) снижение его дозы. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости внутрь, а обезвоженным пациентам может понадобиться в/в введение жидкостей и электролитов.

Сыпь, эритематозные и эксфолиативные кожные заболевания могут возникать впервые или их течение может ухудшаться на участках кожи, подверженных воздействию солнца. Для пациентов, которые подвергаются воздействию солнца, рекомендуется защитная одежда и использование солнцезащитного крема. Пациентам может потребоваться перерыв в лечении дакомитинибом и (или) снижение его дозы, и дополнительное лечение по мере необходимости (например, антибактериальные препараты, местные ГКС и эмоленты).

Дакомитиниб может увеличить воздействие (или уменьшить воздействие активных метаболитов) других препаратов, метаболизируемых посредством изофермента CYP2D6. Следует избегать применения субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим индексом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, испытывающие усталость во время приема дакомитиниба, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.

Учитывая возможность развития серьезных, иногда угрожающих жизни побочных реакций (особенно частых у больных с ревматоидным артритом), пеницилламин применяют только при условии постоянного медицинского наблюдения. Во время лечения следует контролировать анализ мочи и развернутый клинический анализ крови (включая количество тромбоцитов) 1 раз в 2 недели в течение первых 6 мес лечения, в дальнейшем - ежемесячно; 1 раз в 6 мес контролируют функцию печени.

При болезни Коновалова-Вильсона или цистинурии одновременно с пеницилламином назначают для постоянного приема витамин B₆ (в связи с диетическими ограничениями, применяющимися для лечения этих заболеваний); при длительном лечении этим пациентам следует регулярно проводить рентгенологическое исследование или УЗИ почек и мочевыводящих путей. В случае развития признаков дефицита витамина B₆ у больных с ревматоидным артритом, а также если симптомы данного дефицита не проходят самостоятельно, дополнительно назначают витамин B₆ в дозе 25 мг/сут.

Медленное, постепенное повышение дозы пеницилламина позволяет уменьшить частоту некоторых побочных реакций. В случае развития на фоне лечения высокой температуры, поражения легких, печени, выраженных гематологических или неврологических нарушений, миастении, гематурии, волчаночноподобных реакций или других тяжелых побочных реакций пеницилламин отменяют и при необходимости назначают ГКС. В случае развития изолированной протеинурии, если она не нарастает и не превышает 1 г/сут, лечение пеницилламином продолжают, в иных случаях его отменяют.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении пеницилламина и противовоспалительных или других лекарственных средств, которые могут вызвать нарушения функции костного мозга.

В случае отмены препаратов золота из-за отсутствия эффекта пеницилламин можно применять по истечении 6 мес.

Ввиду влияния пеницилламина на коллаген и эластин, любые хирургические вмешательства (включая стоматологические) в период применения пеницилламина следует производить с осторожностью.

Дакомитиниб является сильным ингибитором изофермента CYP2D6. При одновременном приеме препаратов, преимущественно метаболизирующихся при участии CYP2D6, включая амитриптилин, атомоксетин, дезипрамин,
декстрометорфан, доксепин, флувоксамин, метоксифенамин, метопролол или небиволол, может потребоваться снижение дозы. Следует избегать совместного применения дакомитиниба с субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим индексом, включая прокаинамид, пимозид и тиоридазин. Препараты с активными метаболитами, образующимися посредством CYP2D6, такие как кодеин и трамадол, необходимо заменить альтернативными препаратами в пределах терапевтического класса, поскольку их воздействие при одновременном применении с дакомитинибом может быть субтерапевтическим.

Растворимость дакомитиниба в воде зависит от рН, при этом низкое значение (кислотный) рН приводит к более высокой растворимости. При лечении дакомитинибом следует избегать применения ингибиторов протонового насоса.
Если необходимо применение блокатора гистаминовых H₂-рецепторов, дакомитиниб следует принимать за 2 ч до или как минимум через 10 ч после приема блокатора гистаминовых H₂-рецепторов.

Дакомитиниб обладает способностью ингибировать активность Р-гликопротеина (в ЖКТ), BCRP (системно и в ЖКТ) и переносчика органических катионов (ОСТ1) в клинически значимых концентрациях.

Пеницилламин является антагонистом пиридоксина.

Препараты железа уменьшают абсорбцию пеницилламина и ослабляют его терапевтический эффект. Если пациенту рекомендовано лечение препаратами железа, следует соблюдать 2-часовой интервал при применении пеницилламина.

Пеницилламин усиливает нейротоксическое действие изониазида.

При одновременном применении с пеницилламином возможно снижение уровня дигоксина в плазме крови.

Пеницилламин не следует применять в комбинации с препаратами золота, аминохинолиновыми и цитостатическими лекарственными средствами, фенилбутазоном. Пеницилламин нельзя применять с лекарственными средствами, которые могут вызывать нарушение функции костного мозга.

Пеницилламин образует с тяжелыми металлами стойкие комплексные соединения.

При одновременном применении с пеницилламином противомалярийные лекарственные средства, левамизол и фенилбутазон повышают риск возникновения нежелательных реакций.

Антациды уменьшают всасывание пеницилламина.