Визкью и Кампто ЦС

Лечение неоваскулярной (влажной) формы возрастной макулярной дегенерации (нВМД).

Лечение местно-распространенного или метастатического рака толстой и прямой кишки:

• в комбинации с 5-фторурацилом и кальция фолинатом у больных, ранее не получавших химиотерапию;
• при монотерапии у больных с прогрессированием болезни после общепринятого лечения.

Рекомендуемая доза составляет 6 мг; первые 3 дозы вводят в виде интравитреальной инъекции с интервалом 4 недели (ежемесячно). Затем врач может подбирать интервалы между инъекциями в индивидуальном порядке, основываясь на активности заболевания, которая оценивается по остроте зрения и (или) анатомическим параметрам.

Препарат назначают только взрослым.

Препарат вводят в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 30 мин и не более 90 мин.

При лечении колоректального рака Кампто применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с 5-фторурацилом и кальцием фолинатом. При выборе дозы и режима введения следует обращаться к специальной литературе.

В режиме монотерапии Кампто применяют в дозе 350 мг/м² поверхности тела каждые 3 недели.

В составе комбинированной терапии с продолжительной инфузией 5-фторурацила и кальция фолината Кампто назначают еженедельно в дозе 80 мг/м²; 1 раз в 2 недели - 180 мг/м²; при введении в комбинации с болюсом 5-фторурацила и кальция фолината еженедельно - 125 мг/м².

Введение Кампто не следует проводить до тех пор, пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500/мкл, и пока не будут полностью купированы такие осложнения терапии как тошнота, рвота и диарея. Введение препарата до разрешения всех побочных эффектов можно отложить на 1-2 недели.

В случае, если на фоне лечения развивается выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения (количество нейтрофилов менее 500/мкл, и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл, и/или количество тромбоцитов менее 100 000/мкл), или фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов 1000/мкл и менее в сочетании с лихорадкой более 38°С), или инфекционные осложнения, или тяжелая диарея, или другая негематологическая токсичность 3-4 степени, последующие дозы Кампто или при необходимости 5-фторурацила снижают на 15-20%.

Лечение Кампто можно продолжать до появления объективных признаков прогрессирования опухолевого заболевания или развития недопустимых токсических проявлений.

У пациентов с нарушениями функции печени при уровне билирубина в сыворотке крови, превышающем верхнюю границу нормы не более чем в 1.5 раза, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении следует тщательно контролировать показатели крови у больного. При повышении уровня билирубина более чем в 3 раза - лечение Кампто следует прекратить.

У пациентов с нарушениями функции почек лечение Кампто проводить не рекомендуется, т.к. применение у данной категории пациентов не изучено.

Специальных инструкций по применению препарата Кампто у больных пожилого возраста нет. С осторожностью следует подбирать дозу в каждом конкретном случае.

Безопасность и эффективность применения препарата Кампто у детей недостаточно изучены.

Повышенная чувствительность к бролуцизумабу; активные или предполагаемые инфекционные заболевания глаза или окологлазничной области, активное внутриглазное воспаление.

Повышенная чувствительность к иринотекану; хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости; выраженное угнетение костномозгового кроветворения; концентрация билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза выше ВГН; общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют), почечная недостаточность (данные по безопасности отсутствуют).

С осторожностью: лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза (высокий риск развития миелосупрессии), лейкоцитоз, пациенты женского пола (повышается риск развития диареи), гиповолемия, повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений, пожилой возраст.

Со стороны органа зрения: часто - снижение остроты зрения, кровоизлияние в сетчатку, увеит, ирит, отслойка стекловидного тела, разрыв сетчатки, катаракта, конъюнктивальное кровоизлияние, плавающие помутнения стекловидного тела, боль в глазу, повышение внутриглазного давления, конъюнктивит, разрыв пигментного эпителия сетчатки, затуманивание зрения, эрозия роговицы, точечный кератит; нечасто - эндофтальмит, слепота, окклюзия артерии сетчатки, конъюнктивальная инъекция, слезотечение, атипичные ощущения в глазу, отслойка пигментного эпителия сетчатки, витрит, воспалительная реакция во влаге передней камеры, иридоциклит, палесценция влаги передней камеры, отек роговицы, кровоизлияние в стекловидное тело; неизвестно - окклюзия сосудов сетчатки, васкулит сетчатки. У пациентов, у которых на фоне лечения образовались антитела, наблюдалась повышенная частота внутриглазного воспаления.

Со стороны иммунной системы: часто - кожная сыпь, кожный зуд, эритема.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения - у 78.7% пациентов при монотерапии (у 82.5% - при комбинированной химиотерапии), в т.ч. у 22.6% больных отмечалась нейтропения тяжелой степени (количество нейтрофилов менее 500/мкл). Нейтропения является обратимой и не носит кумулятивный характер. Полное восстановление количества нейтрофилов наступает обычно на 22 день при применении Кампто в качестве монотерапии и на 7-8 день при применении Кампто в составе комбинированной терапии. Лихорадка в сочетании с тяжелой нейтропенией была отмечена у 6.2% и 3.4% пациентов соответственно. Инфекционные осложнения при монотерапии имели место у 10.3% пациентов, у 5.3% больных - в сочетании с тяжелой нейтропенией. Инфекционные осложнения при комбинированной терапии имели место приблизительно у 2% пациентов (0.5% циклов), приблизительно у 2.1% больных и в 0.5% циклов они сочетались с тяжелой нейтропенией.

Анемия при монотерапии отмечается у 58.7% пациентов, при комбинированной химиотерапии - у 97.2%.

Тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 000/мкл) наблюдается у 7.4% больных при монотерапии, при комбинированной терапии - у 32.6% пациентов. При применении Кампто в составе комбинированной химиотерапии выраженной тромбоцитопении не наблюдалось. Количество тромбоцитов восстанавливается к 22 дню.

Наблюдался 1 случай тромбоцитопении в сочетании с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, мукозиты, запор. Сообщалось о редких случаях развития псевдомембранозного колита, кишечной непроходимости, кровотечений из ЖКТ, перфорации кишечника, повышения уровня амилазы или липазы.

При применении препарата в качестве монотерапии тяжелая диарея наблюдалась у 20% больных (в составе комбинированной терапии - у 13.1%), которые следовали рекомендациям для лечения диареи. Среднее время до появления первого жидкого стула после введения Кампто составило 5 дней.

При применении Кампто при монотерапии приблизительно у 10% пациентов, применявших противорвотные средства, отмечались выраженные тошнота и рвота. При применении Кампто в составе комбинированной терапии выраженные тошнота и рвота наблюдались реже - у 2.1% и 2.8% соответственно.

Острый холинергический синдром: ранняя диарея, боли в животе, усиление потоотделения, конъюнктивит, ринит, снижение АД, вазодилатация, слезотечение, слюнотечение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, наблюдался у 9% пациентов, получающих Кампто в качестве монотерапии (у 1.4% - в составе комбинированной терапии). Все симптомы проходят после введения атропина.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: непроизвольные мышечные подергивания или судороги, парестезии, астения.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, очень редко - анафилактический шок.

Прочие: алопеция, лихорадка, местные реакции, транзиторное повышение уровня трансаминаз, ЩФ, билирубина и креатинина в сыворотке крови. В редких случаях наблюдалось развитие почечной недостаточности, артериальной гипотензии, недостаточности кровообращения у пациентов, перенесших эпизоды обезвоживания, связанные с диареей и/или рвотой, или у пациентов с сепсисом.

Средство для внутриглазного введения. Патологический ангиогенез в глазу и отек сетчатки связан с повышенной активизацией сигнального пути фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A). Бролуцизумаб с высокой аффинностью связывается с различными изоформами VEGF-A (в частности с VEGF₁₁₀, VEGF₁₂₁ и VEGF₁₆₅), тем самым препятствуя связыванию VEGF-А с его рецепторами VEGF-1 и VEGF-2. Подавляя связывание VEGF-А, бролуцизумаб угнетает пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым уменьшая патологическую неоваскуляризацию и снижая проницаемость сосудов.

Неоваскулярная (влажная) форма возрастной макулодистрофии (нВМД) характеризуется наличием патологической хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ). Экссудация крови и жидкости из хориоидальных неоваскулярных мембран (ХНМ) может вызывать утолщение или отек сетчатки и (или) суб/интраретинальное кровоизлияние, приводящие к снижению остроты зрения.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших бролуцизумаб, уже через 4 недели после начала лечения и вплоть до 48 и 96 недель наблюдалось снижение толщины центральной зоны сетчатки и количества интраретинальной/субретинальной жидкости или жидкости, находящейся под пигментным эпителием сетчатки.

Противоопухолевый препарат растительного происхождения. Иринотекан - полусинтетическое производное камптотецина, является специфическим ингибитором клеточного фермента топоизомеразы I. В тканях препарат метаболизируется с образованием активного метаболита SN-38, который превосходит по своей активности иринотекан. Иринотекан и метаболит SN-38 стабилизируют комплекс топоизомеразы I с ДНК, что препятствует ее репликации.

В опытах in vivo было показано, что иринотекан также активен в отношении опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин множественной лекарственной резистентности (винкристин- и доксорубицин-резистентные лейкемии Р388).

Бролуцизумаб вводят непосредственно в стекловидное тело с тем, чтобы он оказывал местное воздействие в тканях глаза. После интравитреального введения бролуцизумаба в дозе 6 мг в глаз пациентам с нВМД среднее значение C_max свободного бролуцизумаба в плазме крови составляло 49.0 нг/мл (диапазон: 8.97-548 нг/мл); при этом C_max достигалась через 1 сут. Бролуцизумаб - фрагмент моноклонального антитела, поэтому исследований метаболизма бролуцизумаба не проводили. Свободный бролуцизумаб представляет собой одноцепочечный фрагмент антитела и ожидается, что его выведение будет происходить за счет мишень-опосредованного распределения через связывание со свободным эндогенным VEGF, пассивного выведения почками и метаболизма, опосредованного протеолизом. После интравитреальных инъекций бролуцизумаб выводился из крови с кажущимся T_1/2, составлявшим 4.3 сут. Приблизительно через 4 недели после введения системные концентрации у большинства пациентов находились на нижней границе предела количественного определения или ниже (<0.5 нг/мл).

Фармакокинетика иринотекана и метаболита SN-38 была изучена при 30-минутной в/в инфузии препарата в дозе 100-750 мг/м². Фармакокинетический профиль иринотекана не зависел от дозы.

Метаболизм и распределение

Иринотекан метаболизируется в печени под действием фермента карбоксиэстеразы с образованием активного метаболита SN-38.

Распределение в плазме двух- или трехфазное. Средний T_1/2 в первую фазу трехфазной модели составляет 12 мин, во вторую фазу - 2.5 ч, в третью фазу - 14.2 ч. C_max иринотекана и SN-38 достигалась к концу в/в инфузии в рекомендованной для монотерапии дозе 350 мг/м² поверхности тела.

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 65% для иринотекана, 95% - для метаболита SN-38.

Выведение

C мочой в течение 24 ч выводится 19.9% в виде неизмененного иринотекана и 0.25% - в виде метаболита SN-38.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические исследования подтвердили отсутствие влияния 5-фторурацила и кальция фолината на фармакокинетику иринотекана.

Женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует предупреждать о необходимости применять эффективные методы контрацепции (методы, обеспечивающие частоту беременности менее 1%) во время лечения бролуцизумабом и в течение по крайней мере одного месяца после последней инъекции при прекращении лечения бролуцизумабом.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований с применением бролуцизумаба у беременных женщин не проводили. Исследования репродуктивной токсичности на животных являются недостаточными. Хотя системное воздействие после введения препарата в глаз очень незначительное, бролуцизумаб не следует применять во время беременности, если потенциальная польза не превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно проникает ли бролуцизумаб в грудное молоко человека. Риск для ребенка на грудном вскармливании исключить нельзя. Не рекомендуется применять бролуцизумаб во время кормления грудью. Не следует начинать кормление грудью в течение, по крайней мере, одного месяца после последней дозы при прекращении лечения бролуцизумабом. Решение о прекращении грудного вскармливания или воздержании от терапии бролуцизумабом следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии.

Исследования влияния на репродуктивную функцию и фертильность не проводились. Было показано, что подавление активности VEGF влияет на развитие фолликулов, функцию желтого тела и фертильность. Исходя из механизма действия ингибиторов VEGF, данное средство может неблагоприятно влиять на репродуктивную функцию у женщин, а также на ранний и поздний эмбриогенез.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациенты репродуктивного возраста должны избегать зачатия во время применения препарата и, как минимум, в течение 3 мес после его отмены.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов.

При возникновении васкулита сетчатки и/или окклюзии сосудов сетчатки, сопровождающиеся, как правило, внутриглазным воспалением лечение бролуцизумабом следует прекратить и незамедлительно обеспечить пациенту соответствующее лечение и наблюдение.

Особую осторожность следует соблюдать у пациентов с неконтролируемой глаукомой (не следует вводить бролуцизумаб, если внутриглазное давление >30 мм рт. ст.). Следует контролировать внутриглазное давление и перфузию диска зрительного нерва и при необходимости проводить надлежащее лечение.

Эффективность и безопасность инъекций бролуцизумаба одновременно в оба глаза не изучали

Очередную инъекцию ингибитора VEGF следует отменить и не производить до следующей запланированной инъекции в следующих случаях:

• снижение МКОЗ на ≥30 букв по сравнению с последним определением;
• разрыв сетчатки;
• субретинальные кровоизлияния, затрагивающие центральную часть фовеа или если площадь кровоизлияния составляет >50% площади поражения;
• в течение 28 дней до или после внутриглазного хирургического вмешательства.

Пациенты с выявленной обширной и/или высокой отслойкой пигментного эпителия сетчатки входят в группу риска развития разрыва пигментного эпителия сетчатки при применении анти-VEGF препаратов у пациентов с нВМД.

У пациентов с регматогенной отслойкой сетчатки или макулярным отверстием 3, 4 стадии лечение препаратом следует прекратить.

При интравитреальном введении ингибиторов VEGF возможно развитие системных побочных эффектов, включая кровотечения внеглазной локализации и артериальные тромбоэмболии. Существует вероятная теоретическая связь этих явлений с ингибированием VEGF.

Данные по безопасности применения бролуцизумаба у пациентов с ВМД с инсультом, транзиторной ишемической атакой или инфарктом миокарда в анамнезе за последние 3 месяца ограничены. У таких пациентов бролуцизумаб следует применять с осторожностью

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После интравитреальной инъекции бролуцизумаба и связанного с ней исследования глаза у пациентов могут возникать временные нарушения зрения, в связи с чем им рекомендуется воздерживаться от управления транспортным средством и работы с механизмами до тех пор, пока зрительная функция не восстановится в достаточной степени.

Лечение препаратом следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях и только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, получавшим ранее лучевую терапию на область брюшной полости или таза, пациентам, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, а также пациентам с общим состоянием по шкале ВОЗ≥2, пациентам женского пола; во всех этих случаях повышается риск развития диареи.

Диарея, возникающая как следствие цитостатического действия препарата (отсроченная диарея), обычно отмечается не ранее 24 ч после введения Кампто (у большинства больных в среднем через 5 дней).

При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение обильного питья, содержащего электролиты, и немедленное проведение противодиарейной терапии, включающей лоперамид в высоких дозах (4 мг на первый прием, затем по 2 мг каждые 2 ч). Эту терапию продолжают еще в течение 12 ч вслед за последним эпизодом жидкого стула (но не более 48 ч из-за риска развития пареза кишечника). Если диарея расценивается как тяжелая (более 6 эпизодов жидкого стула в течение суток или тяжелые тенезмы), а также, если она сопровождается рвотой или лихорадкой, больной должен быть срочно госпитализирован для проведения комплексного лечения, включающего антибиотики широкого спектра действия. При умеренной или слабовыраженной диарее (менее 6 эпизодов жидкого стула в течение суток и умеренные тенезмы), которая не купируется в течение первых 48 ч, начинают прием внутрь антибиотиков широкого спектра действия, при этом больного рекомендуется госпитализировать. При одновременном возникновении диареи и тяжелой нейтропении (количество лейкоцитов менее 500/мкл) в дополнении к антидиарейной терапии с профилактической целью назначают внутрь антибиотики широкого спектра действия.

Не следует назначать лоперамид профилактически, в т.ч. больным, у которых диарея отмечалась во время предшествующих введений Кампто.

Пациент должен быть информирован о возможности развития у него диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи (чтобы немедленно начать противодиарейную терапию).

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно, если диарея развилась на фоне нейтропении.

Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела ≥38° и количество нейтрофилов ≤1000/мкл) следует немедленно начать антибиотикотерапию в условиях стационара.

При развитии острого холинергического синдрома при отсутствии противопоказаний показано п/к введение атропина в дозе 0.25 мг. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой. Пациентам, имеющим в анамнезе указания на развитие острого холинергического синдрома (в т.ч. в тяжелой форме), перед назначением Кампто рекомендовано профилактическое назначение атропина сульфата.

Учитывая, что Кампто содержит сорбитол, препарат не назначают пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов, получающих Кампто, необходимо еженедельно проводить развернутый клинический анализ крови и контролировать функцию печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения Кампто головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 ч после введения Кампто. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автомобилем и другими механизмами.

Благодаря антихолинэстеразной активности иринотекана возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметония хлоридом; антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном применении иринотекана с ГКС (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного, а также с противосудорожными препаратами - индукторами изофермента CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается. Следует оценить возможность приема противосудорожных препаратов, не индуцирующих изоферменты, или переход на них как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом у пациентов, нуждающихся в лечении противосудорожными препаратами. Зверобой продырявленный не следует принимать одновременно с иринотеканом, его необходимо отменить как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом.

Иринотекан и активный метаболит SN-38 метаболизируются посредством изофермента CYP3A4 и УГТ1А1. Одновременное применение иринотекана и ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или УГТ1А1 может приводить к повышению системной экспозиции иринотекана и активного метаболита SN-38.

Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и УГТ1А1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Следует прекратить прием кетоконазола как минимум за 1 неделю до начала терапии и не принимать кетоконазол в течение терапии иринотеканом.

Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Введение живой или ослабленной вакцины пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живой вакциной у больных, получающих иринотекан. Возможно введение убитой или инактивированной вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

При совместном применении иринотекана с фенитоином возникает риск обострения судорог в связи со снижением абсорбции фенитоина в ЖКТ на фоне одновременного применения с противоопухолевыми препаратами или повышенный риск увеличения токсичности на фоне более активного метаболизма в печени, индуцированного фенитоином.

При совместном применении иринотекана с циклоспорином, такролимусом возможна значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Основные ожидаемые симптомы передозировки - нейтропения и диарея. При необходимости проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.