Визкью и Локацид

Лечение неоваскулярной (влажной) формы возрастной макулярной дегенерации (нВМД).

Для приема внутрь: острый промиелоцитарный лейкоз (для индукции ремиссии) как у пациентов, не получавших ранее терапии, так и при рецидивах или рефрактерности к проводимой стандартной терапии (дауномицином или цитарабином).

Для наружного применения: вульгарные угри (в т.ч. с образованием комедонов, папул, пустул), сливные угри. Болезнь Фавра-Ракушо (узелковый кистозный эластоз кожи с комедонами).

Рекомендуемая доза составляет 6 мг; первые 3 дозы вводят в виде интравитреальной инъекции с интервалом 4 недели (ежемесячно). Затем врач может подбирать интервалы между инъекциями в индивидуальном порядке, основываясь на активности заболевания, которая оценивается по остроте зрения и (или) анатомическим параметрам.

Повышенная чувствительность к бролуцизумабу; активные или предполагаемые инфекционные заболевания глаза или окологлазничной области, активное внутриглазное воспаление.

Повышенная чувствительность к третиноину; беременность, период грудного вскармливания (для приема внутрь), кожная эпителиома в анамнезе (в т.ч. в семейном).

Для наружного применения: острые воспалительные (в т.ч. экзематозные) поражения кожи, раны, ожоги.

Со стороны органа зрения: часто - снижение остроты зрения, кровоизлияние в сетчатку, увеит, ирит, отслойка стекловидного тела, разрыв сетчатки, катаракта, конъюнктивальное кровоизлияние, плавающие помутнения стекловидного тела, боль в глазу, повышение внутриглазного давления, конъюнктивит, разрыв пигментного эпителия сетчатки, затуманивание зрения, эрозия роговицы, точечный кератит; нечасто - эндофтальмит, слепота, окклюзия артерии сетчатки, конъюнктивальная инъекция, слезотечение, атипичные ощущения в глазу, отслойка пигментного эпителия сетчатки, витрит, воспалительная реакция во влаге передней камеры, иридоциклит, палесценция влаги передней камеры, отек роговицы, кровоизлияние в стекловидное тело; неизвестно - окклюзия сосудов сетчатки, васкулит сетчатки. У пациентов, у которых на фоне лечения образовались антитела, наблюдалась повышенная частота внутриглазного воспаления.

Со стороны иммунной системы: часто - кожная сыпь, кожный зуд, эритема.

Синдром ретиноевой кислоты: часто - лихорадка, диспноэ, одышка, острый респираторный дистресс-синдром, легочный инфильтрат, гиперлейкоцитоз, артериальная гипотензия, плевральный выпот, почечная и печеночная недостаточность.

Дерматологические реакции: возможны ксеродермия, сыпь, хейлит; редко - эритема, зуд, повышенное потоотделение, целлюлит, алопеция, эксфолиативный дерматит, сухость слизистых оболочек, ксерофтальмия.

Со стороны пищеварительной системы: возможны сухость во рту, тошнота, рвота, повышение активности трансаминаз печени; редко - боли в животе, диарея, запор, буллезный стоматит.

Со стороны ЦНС: редко - головокружение, нарушение сознания, повышение внутричерепного давления, тревожность, депрессия, нарушения зрения и слуха.

Со стороны обмена веществ: возможны повышение концентрации триглицеридов плазмы, холестерола, изменения массы тела.

Со стороны дыхательной системы: редко - кашель, плевральный выпот, отек слизистой носа, одышка, фарингиты, хрипы в легких, стридорозное дыхание.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - аритмии.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боли в мышцах и костях.

Со стороны системы кроветворения: редко - повышенная кровоточивость.

Прочие: возможны отеки; редко - лихорадка, озноб, присоединение инфекций (в т.ч. пневмонии, септицемии), общая слабость и сонливость, боли в грудной клетке и в спине.

При наружном применении: возможны покраснение, чувство жжения, шелушение кожи в месте аппликации; в единичных случаях - отечность, образование волдырей или корки, фотосенсибилизация.

Средство для внутриглазного введения. Патологический ангиогенез в глазу и отек сетчатки связан с повышенной активизацией сигнального пути фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A). Бролуцизумаб с высокой аффинностью связывается с различными изоформами VEGF-A (в частности с VEGF₁₁₀, VEGF₁₂₁ и VEGF₁₆₅), тем самым препятствуя связыванию VEGF-А с его рецепторами VEGF-1 и VEGF-2. Подавляя связывание VEGF-А, бролуцизумаб угнетает пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым уменьшая патологическую неоваскуляризацию и снижая проницаемость сосудов.

Неоваскулярная (влажная) форма возрастной макулодистрофии (нВМД) характеризуется наличием патологической хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ). Экссудация крови и жидкости из хориоидальных неоваскулярных мембран (ХНМ) может вызывать утолщение или отек сетчатки и (или) суб/интраретинальное кровоизлияние, приводящие к снижению остроты зрения.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших бролуцизумаб, уже через 4 недели после начала лечения и вплоть до 48 и 96 недель наблюдалось снижение толщины центральной зоны сетчатки и количества интраретинальной/субретинальной жидкости или жидкости, находящейся под пигментным эпителием сетчатки.

Ретиноид. Структурно близок к витамину А, является естественным метаболитом ретинола. При приеме внутрь подавляет дифференциацию и рост клона измененных клеток крови, включая миелолейкозные клетки человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе, вероятно, обусловлен повреждениями, вызванными связью третиноина с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты.

При наружном применении усиливает пролиферацию клеток в сосочковом слое кожи, снижает адгезию клеток, участвующих в образовании вульгарных угрей. При обработке открытых угрей способствует выравниванию поверхности кожи без признаков воспаления. При обработке закрытых угрей способствует их переходу в открытые угри или папулы, которые затем заживают без рубцевания после удаления кератиновой пробки. Предотвращает образование новых угрей.

Бролуцизумаб вводят непосредственно в стекловидное тело с тем, чтобы он оказывал местное воздействие в тканях глаза. После интравитреального введения бролуцизумаба в дозе 6 мг в глаз пациентам с нВМД среднее значение C_max свободного бролуцизумаба в плазме крови составляло 49.0 нг/мл (диапазон: 8.97-548 нг/мл); при этом C_max достигалась через 1 сут. Бролуцизумаб - фрагмент моноклонального антитела, поэтому исследований метаболизма бролуцизумаба не проводили. Свободный бролуцизумаб представляет собой одноцепочечный фрагмент антитела и ожидается, что его выведение будет происходить за счет мишень-опосредованного распределения через связывание со свободным эндогенным VEGF, пассивного выведения почками и метаболизма, опосредованного протеолизом. После интравитреальных инъекций бролуцизумаб выводился из крови с кажущимся T_1/2, составлявшим 4.3 сут. Приблизительно через 4 недели после введения системные концентрации у большинства пациентов находились на нижней границе предела количественного определения или ниже (<0.5 нг/мл).

Третиноин является естественным метаболитом ретинола, который в норме присутствует в плазме. После приема внутрь третиноин всасывается из ЖКТ. Концентрация в плазме возвращается к исходному эндогенному уровню через 7-12 ч после приема однократной дозы 40 мг.

Связывание с белками плазмы высокое. Не кумулирует.

T_1/2 составляет 0.7 ч. После приема внутрь меченого радиоактивностью третиноина около 60% выводится с мочой и около 30% с калом. Метаболиты образуются путем окисления и глюкуронизации.

При длительном применении третиноина наблюдается уменьшение его концентрации в плазме, что может быть обусловлено индукцией изоферментов системы CYP.

Женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует предупреждать о необходимости применять эффективные методы контрацепции (методы, обеспечивающие частоту беременности менее 1%) во время лечения бролуцизумабом и в течение по крайней мере одного месяца после последней инъекции при прекращении лечения бролуцизумабом.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований с применением бролуцизумаба у беременных женщин не проводили. Исследования репродуктивной токсичности на животных являются недостаточными. Хотя системное воздействие после введения препарата в глаз очень незначительное, бролуцизумаб не следует применять во время беременности, если потенциальная польза не превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно проникает ли бролуцизумаб в грудное молоко человека. Риск для ребенка на грудном вскармливании исключить нельзя. Не рекомендуется применять бролуцизумаб во время кормления грудью. Не следует начинать кормление грудью в течение, по крайней мере, одного месяца после последней дозы при прекращении лечения бролуцизумабом. Решение о прекращении грудного вскармливания или воздержании от терапии бролуцизумабом следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии.

Исследования влияния на репродуктивную функцию и фертильность не проводились. Было показано, что подавление активности VEGF влияет на развитие фолликулов, функцию желтого тела и фертильность. Исходя из механизма действия ингибиторов VEGF, данное средство может неблагоприятно влиять на репродуктивную функцию у женщин, а также на ранний и поздний эмбриогенез.

Противопоказан при беременности. Женщинам детородного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции по крайней мере за 1 месяц до начала лечения, во время терапии и 1 месяц после отмены третиноина. Применение начинают на 2-3-й день нормального менструального цикла. За 2 недели до начала лечения отсутствие беременности должно быть подтверждено лабораторными тестами. Подобные тесты следует проводить 1 раз в месяц.

При необходимости приема внутрь в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов.

При возникновении васкулита сетчатки и/или окклюзии сосудов сетчатки, сопровождающиеся, как правило, внутриглазным воспалением лечение бролуцизумабом следует прекратить и незамедлительно обеспечить пациенту соответствующее лечение и наблюдение.

Особую осторожность следует соблюдать у пациентов с неконтролируемой глаукомой (не следует вводить бролуцизумаб, если внутриглазное давление >30 мм рт. ст.). Следует контролировать внутриглазное давление и перфузию диска зрительного нерва и при необходимости проводить надлежащее лечение.

Эффективность и безопасность инъекций бролуцизумаба одновременно в оба глаза не изучали

Очередную инъекцию ингибитора VEGF следует отменить и не производить до следующей запланированной инъекции в следующих случаях:

• снижение МКОЗ на ≥30 букв по сравнению с последним определением;
• разрыв сетчатки;
• субретинальные кровоизлияния, затрагивающие центральную часть фовеа или если площадь кровоизлияния составляет >50% площади поражения;
• в течение 28 дней до или после внутриглазного хирургического вмешательства.

Пациенты с выявленной обширной и/или высокой отслойкой пигментного эпителия сетчатки входят в группу риска развития разрыва пигментного эпителия сетчатки при применении анти-VEGF препаратов у пациентов с нВМД.

У пациентов с регматогенной отслойкой сетчатки или макулярным отверстием 3, 4 стадии лечение препаратом следует прекратить.

При интравитреальном введении ингибиторов VEGF возможно развитие системных побочных эффектов, включая кровотечения внеглазной локализации и артериальные тромбоэмболии. Существует вероятная теоретическая связь этих явлений с ингибированием VEGF.

Данные по безопасности применения бролуцизумаба у пациентов с ВМД с инсультом, транзиторной ишемической атакой или инфарктом миокарда в анамнезе за последние 3 месяца ограничены. У таких пациентов бролуцизумаб следует применять с осторожностью

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После интравитреальной инъекции бролуцизумаба и связанного с ней исследования глаза у пациентов могут возникать временные нарушения зрения, в связи с чем им рекомендуется воздерживаться от управления транспортным средством и работы с механизмами до тех пор, пока зрительная функция не восстановится в достаточной степени.

Внутрь третиноин может назначать только врач, имеющий опыт лечения гематологических/онкологических заболеваний.

Для предотвращения синдрома ретиноевой кислоты при значительном увеличении количества лейкоцитов или появлении других признаков этого синдрома назначают полную химиотерапию в адекватных дозах. При возникновении самых ранних признаков немедленно следует начать курс лечения дексаметазоном.

При наружном применении следует избегать попадания третиноина в глаза, рот, на слизистые оболочки; в случае попадания - немедленно смыть водой.

При проведении лечения рекомендуется избегать пребывания на солнце. При загорелой коже можно начать лечение после ослабления загара.

В первую неделю лечения возможно усиление угревой сыпи.

Третиноин нельзя применять одновременно с препаратами, вызывающими десквамацию кожи, а также с косметическими и гигиеническими средствами, вызывающими сухость и раздражение кожи.

Третиноин метаболизируется в печени при участии изоферментов системы CYP450. Поэтому при одновременном применении с препаратами, которые влияют на эти ферменты, нельзя исключить изменение фармакокинетических параметров.

Третиноин уменьшает контрацептивное действие прогестеронов.

При одновременном применении с тетрациклинами возможно повышение внутричерепного давления.

При одновременном применении с витамином А наблюдаются симптомы гипервитаминоза.