Визудин и Зонегран

Возрастная дегенерация желтого пятна у пациентов с преимущественно классической субфовеолярной хориоидальной неоваскуляризацией, повторная субфовеолярная хориоидальная неоваскуляризация при миопии.

В качестве дополнительного лекарственного средства у взрослых при лечении парциальных эпилептических припадков с или без вторичной генерализации.

Принимают внутрь независимо от приема пищи.

Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта. Эффективная доза составляет 300-500 мг/сут, хотя в некоторых случаях, в частности, у пациентов, которые не принимают индукторы CYP3А4, терапевтический эффект может проявляться в меньших дозах.

Начальная доза - 50 мг/сут в 2 приема. Через 1 неделю приема суточную дозу можно увеличить до 100 мг/сут. Затем дозу можно увеличивать на 100 мг каждые 7 дней, до максимальной рекомендованной дозы 500 мг/сут. В последующем во время лечения можно перейти на прием 1 раз/сут.

Использование двухнедельных интервалов следует рассматривать

У пациентов с печеночной или почечной недостаточностью, а также у пациентов, не принимающих индукторы CYP3A4, интервал между повышением дозы может быть увеличен до 2 недель

Отмену зонисамида следует проводит постепенно, уменьшая дозу на 100 мг в неделю на фоне приема других противосудорожных препаратов.

Порфирия, гепатит тяжелого течения, период грудного вскармливания, повышенная чувствительность к вертепорфину.

С осторожностью

Заболевания печени средней или тяжелой степени, проведение общей анестезии.

Повышенная чувствительность к зонисамиду и к сульфонамидам.

Со стороны органа зрения: затуманивание, расплывчатость зрения или вспышки света, снижение остроты зрения, дефекты поля зрения (серые или темные ореолы, скотома и черные точки), слезотечение, субретинальное кровоизлияние, кровоизлияние в стекловидное тело.

Местные реакции: в зоне инъекции возможны боль, отек мягких тканей, гематома, воспаление, кровотечение, аллергические реакции.

Системные реакции: тошнота, светочувствительные реакции, боль в спине во время инъекции, астения, повышение уровня холестерина в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100 <1/10), нечасто (>1/1000 <1/100), очень редко (<1/10 000, включая отдельные сообщения).

Инфекции: нечасто - пневмония, инфекции мочеполового тракта.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия; часто - уменьшение массы тела; нечасто - гипокалиемия; очень редко - метаболический ацидоз, тубулярный почечный ацидоз.

Со стороны психики: очень часто - возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия; часто - неустойчивость, тревога, бессонница, психотическое расстройство; нечасто - гнев, агрессия, суицидальные мысли и попытки; очень редко - галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - атаксия, головокружение, ухудшение памяти, сонливость; часто - брадифрения, расстройства внимания, нистагм, парестезия, нарушение речи, тремор; нечасто - судороги; очень редко - амнезия, кома, большие эпилептические припадки, ЗНС, эпилептический статус.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - миастенический синдром, рабдомиолиз.

Со стороны органа зрения: очень часто - двоение в глазах.

Со стороны системы кроветворения: часто - экхимозы; очень редко - агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, панцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - одышка, аспирационная пневмония, нарушение дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, констипация, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто - рвота; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени: нечасто - холецистит, холелитиаз; очень редко - гепатоцеллюлярные повреждения.

Со стороны кожных покровов: очень редко - сыпь, ангидроз, многоформная эритема, увеличение частоты возникновения синдрома Стивенса-Джонсона, зуд, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны лабораторных исследований: очень часто - снижение содержания бикарбоната; очень редко - повышение КФК; повышение содержания креатинина и мочевины в сыворотке, увеличение активности печеночных ферментов.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нефролитиаз; очень редко - гидронефроз, почечная недостаточность, нарушения состава мочи.

Общие реакции: нечасто - пирексия, усталость, гриппоподобный синдром; очень редко - тепловой удар; в отдельных случаях - внезапная смерть при эпилепсии (SUDEP).

Средство для фотодинамической терапии в офтальмологии. Является производным бензопорфирина (BPD-MA), состоит из смеси одинаково активных стереоизомеров BPD-MA_C и BPD-MA_D в соотношении 1:1.

Вертепорфин оказывает фотосенсибилизирующее действие при активации светом. Продуцирует цитотоксичные агенты только в присутствии кислорода. Когда поглощаемая порфирином энергия передается кислороду, генерируется высоко активный короткоживущий синглетный кислород. Синглетный кислород разрушает биологические структуры в пределах диффузной зоны, что приводит к локальной закупорке сосудов, разрушению клеток и, при определенных условиях, гибели клеток. Вертепорфин в рекомендуемой дозе не является цитотоксичным.

Селективность фотодинамической терапии с применением вертепорфина основана, помимо локализованного воздействия света, на избирательности, быстром поглощении и накоплении вертепорфина быстро пролиферирующими клетками, включая эндотелий вновь образующихся сосудов клетчатки.

Противосудорожное средство, производное бензизоксазола. Слабо угнетает карбоангидразу in vitro. По химической структуре зонисамид отличается от других противоэпилептических средств.

Противосудорожная активность зонисамида была изучена на различных моделях в некоторых группах с индуцированными или врожденными припадками и зонисамид, по-видимому, действует в этих моделях как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует максимальным электросудорожным припадкам и ограничивает развитие судорог, включая распространение судорог от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид обладает избирательностью при воздействии на приступы, возникающие в коре головного мозга.

Механизм действия зонисамида полностью не изучен, но, вероятно, связан с блокадой потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов, что приводит к понижению степени синхронизированного нейронного возбуждения, и вследствие этого - блокаде развития приступов и предотвращению дальнейшего распространения эпилептической активности. Зонисамид также снижает активность нейронов посредством взаимодействия с GABA.

После в/в введения в течение 10 мин в дозах 6 мг/м² и 12 мг/м² поверхности тела С_max составляет 1.5 мкг/мл и 3.5 мкг/мл соответственно. 90% вертепорфина связывается с белками плазмы крови и 10% - с клетками крови. В плазме крови человека 90% вертепорфина связано с липопротеиновыми фракциями и около 6% - с альбумином. V_d составляет 0.5 л/кг.

5-10% исходной дозы вертепорфина метаболизируется путем гидролиза его эфирной группы до дикислоты бензопорфиринового производного (BPD-DA), которая также обладает фотосенсибилизирующей активностью. Период полураспада в плазме составляет примерно 6-7 ч для BPD-MAC и примерно 4-6 ч для BPD-MAD. Выведение осуществляется в основном с желчью. У крыс примерно 90% дозы вертепорфина при в/в введении¹⁴C-BPD-MA выводилось с калом за 7 дней. Менее 1% меченого вещества было обнаружено в моче.

После приема внутрь зонисамид почти полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max зонисамида в плазме достигается в течение 2-5 ч. Степень начального метаболизма незначительная. Абсолютная биодоступность составляет около 100%.

Биодоступность при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя пища может замедлять достижение C_max зонисамида в плазме. C_max и AUC увеличиваются почти линейно после однократной дозы в диапазоне доз 100-800 мг и после многократных доз в диапазоне 100-400 мг 1 раз/сут.

Равновесное состояние достигается в течение 13 дней. Максимальное связывание зонисамида с эритроцитами может влиять на достижение уровня стабильного состояния.

Связывание зонисамида с белками плазмы составляет 40-50%, согласно результатам исследований in vitro, присутствие различных противосудорожных препаратов (таких как, фенитоин, фенобарбитон, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывает влияния на связывание с белками плазмы. Кажущийся V_d у взрослых составляет около 1.1-1.7 л/кг, что указывает на значительную степень распределения в тканях. Соотношение эритроциты/плазма крови составляет около 15 при низких концентрациях и около 3 - при высоких концентрациях.

Зонисамид метаболизируется главным образом путем восстановительного расщепления бензизоксазолового кольца исходного вещества при участии изофермента CYP3A4 до формы 2-(сульфамоилацетил)-фенола (SMAP), а также за счет N-ацетилирования. Исходное вещество и SMAP дополнительно могут подвергаться глюкуронизации. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, не обладают противосудорожной активностью.

После приема внутрь выведение зонисамида в равновесном состоянии составляет около 0.7 л/ч, и конечный T_1/2 - около 60 ч, при отсутствии индукторов изофермента CYP3A4. T_1/2 не зависит ни от дозы, ни от повторного приема. Колебания концентрации зонисамида в сыворотке или плазме крови в интервале дозы незначительны (<30%). Метаболиты и неизмененный зонисамид выводятся главным образом почками. Почечный клиренс неизмененного зонисамида довольно низкий (около 3.5 мл/мин); около 15-30% принятой дозы выводится в неизмененном виде.

У пациентов с почечной недостаточностью (не имеющих эпилептического статуса) почечный клиренс зонисамида при однократных дозах положительно коррелирует с КК. AUC зонисамида в плазме крови была увеличена на 35% у пациентов с КК <20 мл/мин.

Ограниченные данные показывают, что фармакокинетика у подростков с суточной дозой 1.7-12 мг/кг, в разделенных дозах, совпадает с фармакокинетикой, наблюдавшейся у пациентов с учетом массы тела.

Данных о применении вертепорфина при беременности нет. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания.

Не рекомендуется применять при беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Данных о применении при беременности недостаточно. Во время применения при беременности необходимо тщательное наблюдение. Не следует проводить резкую отмену противосудорожной терапии, т.к. это может привести к развитию эпилептического припадка, что может иметь серьезные последствия как для матери, так и для ребенка.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время лечения зонисамидом и в течение 1 месяца после отмены.

Зонисамид выделяется с грудным молоком в концентрациях аналогичных концентрациям в плазме, поэтому при необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Вследствие длительного T_1/2 зонисамида грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены лечения.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что зонисамид обладает потенциальной репродуктивной токсичностью. Риск возникновения ее у людей неизвестен.

Фотосенсибилизация сохраняется в течение 48 ч после инъекции вертепорфина. В первые 48 ч после терапии следует избегать воздействия на открытые участки кожи и глаза солнечного и яркого искусственного света. Если пациенту необходимо выйти на улицу в дневное время в первые 48 ч после терапии, необходимо защитить кожу светонепроницаемой одеждой, а глаза – темными очками. Обычный свет внутри помещений не опасен. Пациенты не должны находиться в темноте, им следует находиться в освещенном помещении, поскольку свет внутри помещения способствует выведению препарата через кожу. УФ-защитные кремы не эффективны при защите от проявления светочувствительных реакций.

С осторожностью следует применять у пациентов с заболеваниями печени средней или тяжелой степени (вертепорфин метаболизируется в печени и выводится с желчью).

Больным с выраженным снижением остроты зрения (до 40% и более) в течение первой недели после лечения повторный курс можно назначать лишь тогда, когда зрение восстановится до уровня, предшествовавшего лечению. Лечащий врач обязан внимательно оценить соотношение потенциальной пользы и риска от терапии.

У пациентов с преимущественно скрытой дегенерацией желтого пятна (>50% зоны поражения) при промежуточном анализе на III фазе клинических испытаний эффект от лечения выявлен не был.

В/в инъекцию следует осуществлять осторожно. При экстравазации возможны сильная боль, воспаление, отек мягких тканей или обесцвечивание кожи в зоне инъекции. Для устранения боли могут потребоваться анальгетики. Если образуется подкожная гематома, инъекцию следует немедленно прекратить и наложить на область инъекции холодный компресс. Пораженную зону следует тщательно защищать от прямого яркого света до тех пор, пока не пройдет отек мягких тканей и обесцвечивание кожи.

Клинические данные по применению вертепорфина в условиях общей анестезии отсутствуют.

Следует избегать контакта препарата с глазами и кожей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После введения вертепорфина возможны временные нарушения зрения (ослабление зрения и дефекты поля зрения), поэтому в таких случаях следует избегать вождения автотранспорта и работы с механизмами.

Не рекомендуется применять при тяжелой печеночной недостаточности, при острой почечной недостаточности, при клинически значимом повышении содержания креатинина в с клиническими проявлениями.

С осторожностью применять зонисамид у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени. Для таких пациентов необходимо медленное титрование дозы. Зонисамид и его метаболиты выводятся почками, поэтому при развитии острой почечной недостаточности, или клинически значимом устойчивом увеличении содержания креатинина в сыворотке зонисамид следует отменить.

Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени не изучалось. с осторожностью применять зонисамид у пациентов с при легкой и средней тяжести печеночной недостаточности. Может потребоваться коррекция дозы препарата.

С осторожностью применять зонисамид у пациентов с высоким риском нефролитиаза, включая предыдущее образование камней, наследственную предрасположенность к нефролитиазу или гиперкальциурию, или при приеме других препаратов, оказывающих влияние на почечнокаменную болезнь. Повышение потребления жидкости и выведение мочи помогает уменьшить риск образования камней, в частности у пациентов с предрасполагающими факторами риска.

С осторожностью применять зонисамид у пациентов с факторами риска, которые могут увеличить вероятность или последствия метаболического ацидоза. Гиперхлоремия, не-анионный интервал и метаболический ацидоз (т.е. пониженный уровень бикарбоната сыворотки ниже области нормальных значений при отсутствии хронического газового алкалоза) связывают с применением зонисамида. Метаболический ацидоз возникает вследствие потери бикарбонатов в почках, что обусловлено ингибирующим действием зонисамида на карбоангидразу. В основном, вызванный зонисамидом метаболический ацидоз проявляется на раннем этапе лечения, хотя случаи ацидоза возможны на любой стадии лечения. Понижение уровня бикарбонатов обычно незначительное или умеренное (среднее снижение составляет примерно 3.5 мэкв/л при суточной дозе в 300 мг у взрослых); в редких случаях у пациентов может отмечаться более значительное снижение. Условия или методы лечения, которые предрасполагают к ацидозу (например, заболевания почек, тяжелые расстройства дыхательных путей, эпилептическое состояние, диарея, хирургические операции, кетогенная диета, или лекарственные препараты) могут иметь аддитивный эффект к снижению уровня бикарбонатов, вызванному действием зонисамида. В случае появления признаков или симптомов возможного метаболического ацидоза рекомендуется определить содержание бикарбоната в сыворотке. Если проявившийся метаболический ацидоз сохраняется, то следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного прекращения приема зонисамида (при постепенном снижении дозы). Если принято решение продолжить лечение зонисамидом при наличии стойкого ацидоза, следует рассмотреть возможность применения щелочной нейтрализации.

С осторожностью применять у пациентов, находящихся в группе риска возникновения теплового удара, вследствие теплой погоды, юного возраста или при совместном применении с другими медицинскими препаратами, которые способствуют тепловым расстройствам, в т.ч. ингибиторы карбоангидразы (например, топирамат) и лекарственные препараты с антихолинергическим действием. В ряде случаев при тепловом ударе требуется госпитализация. Больные или ухаживающие за ними лица должны быть предупреждены о необходимости поддерживать гидратацию и избегать воздействия повышенных температур.

Рекомендуется отмена зонисамида при появлении кожной сыпи, которую невозможно объяснить другими причинами.

Зонисамид содержит сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанных с приемом лекарственных препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся сыпь, аллергическая реакция и значительные гематологические нарушения, в т.ч. апластическая анемия, которая в очень редких случаях может приводить к смерти. Сообщалось о случаях агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии, панцитопении и лейкоцитоза. Недостаточно информации для оценки возможной взаимосвязи этих явлений с принимаемой дозой и продолжительностью лечения.

Согласно имеющимся данным нельзя исключить повышение риска суицидального поведения при применении зонисамида. Механизм этого риска неизвестен. Поэтому при наблюдении за пациентами необходимо отслеживать признаки суицидальных мыслей и поведения, а также учитывать возможную необходимость соответствующего лечения. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомендовать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения.

При развитии симптомов панкреатита необходим мониторинг уровня панкреатических липаз и амилазы необходима отмена зонисамида и проведение симптоматической терапии.

При возникновении сильных мышечных болей и /или слабости с лихорадкой или без нее, рекомендуется оценить маркеры мышечного повреждения. При повышенном уровне при отсутствии других очевидных причин следует рассмотреть вопрос об отмене зонисамида и начать соответствующего лечения.

Данные по клиническим исследованиям у пациентов с массой тела менее 40 кг ограничены. У таких пациентов зонисамид следует применять с осторожностью. Зонисамид может вызывать уменьшение массы тела, поэтому во время лечения необходимо усиленное питание, если пациент имеет пониженный вес или теряет вес. В случае чрезмерной потери массы тела следует рассмотреть возможность отмены зонисамида.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, особенно в начале лечения, т.к. имеющиеся данные о применении у этой категории пациентов ограничены.

Отмену зонисамида следует проводить постепенно во избежание связанных с отменой препарата приступов. Отмену сопутствующих противоэпилептических препаратов следует проводить с осторожностью.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность зонисамида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Имеющихся в настоящее время данных недостаточно, поэтому применение не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Зонисамид может вызывать сонливость, нарушения концентрации внимания, особенно в начале терапии или при увеличении дозы, поэтому пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при потенциально опасных видах деятельности, требующих повышенной концентрации внимания, и скорости психомоторных реакций.

При одновременном применении вертепорфина с другими препаратами, которые могут вызывать фотосенсибилизацию (в т.ч. тетрациклинов, сульфаниламидов, фенотиазинов, производных сульфонилмочевины и других гипогликемических препаратов, тиазидных диуретиков и гризеофульвина) возможно увеличение потенциала светочувствительных реакций.

Можно ожидать, что соединения, связывающие активный кислород или радикалы, такие как диметилсульфоксид, бетакаротен, этанол, формиат и маннитол, будут уменьшать активность вертепорфина.

Блокаторы кальциевых каналов, полимиксин В или радиационная терапия могут увеличить степень поглощения вертепорфина эндотелием сосудов.

Антикоагулянты, вазоконстрикторы или антиагреганты, такие как ингибитор тромбоксана А₂, способны уменьшать эффективность вертепорфина.

С осторожностью применять зонисамид для лечения пациентов, получающих ингибиторы карбоангидразы, такие как топирамат, вследствие отсутствия данных для исключения возможного фармакодинамического взаимодействия.

Показано, что зонисамид является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами P-гликопротеина. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать лечение зонисамидом или изменять дозу зонисамида у пациентов, которые получают препараты, являющиеся субстратами P-гликопротеина (например, дигоксин, хинидин).

При одновременном применении зонисамида с другими лекарственными препаратами, которые могут привести к мочекаменной болезни, возможно увеличение риска развития нефролитиаза (таких комбинаций следует избегать).

Зонисамид частично метаболизируется изоферментов CYP3A4, а также N-ацетил-трансферазами, а также конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Следовательно, индукторы или ингибиторы эти ферментов могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида.

У больных эпилепсией, получающих индукторы изофермента CYP3A4, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитон, концентрация зонисамида в плазме уменьшается. Полагают, что клиническое значение данного взаимодействия маловероятно в случаях, когда зонисамид добавляют к уже существующей терапии; тем не менее, изменения концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении доз или назначении дополнительных противоэпилептических препаратов или других индукторов CYP3A4 (в таком случае, может потребоваться коррекция дозы зонисамида).

При одновременном применении с рифампицином, мощным индуктором CYP3A4, следует тщательно следить за состоянием больного, при необходимости корректировать дозу зонисамида и других субстратов CYP3A4.