Виканд и Ксоспата

Рецидивирующий или рефрактерный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с мутациями FLT3 - в качестве монотерапии.

Применяют внутрь или парентерально в виде инфузии.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста и массы тела пациента, схемы лечения.

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Перед приемом гилтеритиниба у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ необходимо получить подтверждение наличия мутации FMS3 (внутренней тандемной дупликации [ВТД] или тирозинкиназного домена [ТКД]) с помощью валидированного теста.

Принимают в дозе 120 мг 1 раз/сут.

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Ответ на лечение может иметь отсроченный характер; в этой связи следует учесть, что при использовании в применяемой дозе до получения клинического ответа может пройти до 6 месяцев.

При отсутствии ответа на лечение через 4 недели терапии доза может быть увеличена до 200 мг (пять таблеток по 40 мг) 1 раз/сут.

У пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, лечение гилтеритинибом может быть возобновлено.

Биохимические параметры крови, включая уровень КФК, необходимо оценивать перед началом лечения, на 15-й день цикла 1, а затем ежемесячно в течение всего периода лечения.

ЭКГ исследование необходимо проводить перед началом лечения гилтеритинибом, на 8-й и 15-й дни цикла 1 и перед началом следующих двух последовательных циклов терапии. Пациентам с продолжительностью QTсF>500 мсек требуется отмена терапии и/или снижение дозы гилтеритиниба.

При развитии токсических эффектов коррекция дозы гилтеритиниба по специальной схеме.

Повышенная чувствительность к гилтеритинибу, детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пациентам, у которых развивается синдром дифференцировки, назначают прием кортикостероидов и мониторинг гемодинамики до облегчения симптомов. Если серьезные признаки и/или симптомы сохраняются более 48 часов, рекомендуется прекратить прием препарата до тех пор, пока выраженность симптомов и признаков не уменьшится. Пациенты с длительной реполяризацией желудочков сердца (интервал QT) - пациентам с QTсF>500 мсек рекомендуется прекращение приема или снижение дозы; совместное применение гилтеритиниба с мощными ингибиторами CYP3A и/или P-гликопротеинами, а также с препаратами, влияющими на таргетный рецептор 5HT_2B или неспецифический сигма-рецептор; тяжелая печеночная недостаточность.

Со стороны организма в целом: очень часто – лихорадка, периферические отеки; часто – ознобы, астения, боль в груди, реакции и воспаление в месте инъекции, гриппоподобный синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – снижение АД, тромбофлебит, флебит; редко – предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковые аритмии; очень редко – наджелудочковая тахикардия, полная AV-блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, диарея, боли в животе; часто – повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, ГГТ и уровня билирубина в плазме крови, желтуха, хейлит, холестаз; редко – холецистит, холелитиаз, запор, дуоденит, диспепсия, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, перитонит; очень редко – псевдомембранозный колит, печеночная кома. У пациентов с серьезными основными заболеваниями (злокачественные гематологические заболевания) на фоне применения вориконазола редко отмечались случаи тяжелой гепатотоксичности (случаи желтухи, гепатита, гепатоцеллюлярной недостаточности, приводящей к смерти).

Со стороны эндокринной системы: редко – недостаточность коры надпочечников; очень редко – гипертиреоз, гипотиреоз.

Аллергические реакции: редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница; очень редко – ангионевротический отек, многоформная эритема. При в/в инфузии описаны анафилактоидные реакции, включающие приливы, лихорадку, потливость, тахикардию, чувство стеснения в груди, одышку, обморочные состояния, зуд, сыпь.

Со стороны системы кроветворения: часто – тромбоцитопения, анемия (в т.ч. макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, панцитопения; редко – лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, угнетение костномозгового кроветворения; очень редко – лимфангит.

Со стороны обмена веществ: часто – гипокалиемия, гипогликемия; редко – гипохолестеринемия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; редко – артрит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение, галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии; редко – атаксия, отек головного мозга, внутричерепная гипертензия, гипестезия, нистагм, головокружение, обморок; очень редко – синдром Гийена-Барре, окуломоторный криз, эсктрапирамидный синдром.

Со стороны дыхательной системы: часто – респираторный дистресс-синдром, отек легких, синусит.

Дерматологические реакции: очень часто – сыпь; часто – зуд, макуло-папулезная сыпь, фотосенсибилизация, алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура; редко – псориаз; очень редко – дискоидная красная волчанка.

Со стороны органов чувств: часто - зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветового восприятия, фотофобия); редко – блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, нарушение вкусового восприятия, диплопия; очень редко – кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – повышение уровня креатинина в сыворотке крови, острая почечная недостаточность, гематурия; редко – повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит; очень редко – некроз почечных канальцев.

Со стороны иммунной системы: часто - анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; нечасто - синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипотензия; часто - удлинение интервала QT на ЭКГ, перикардиальный выпот, перикардит, сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; дифференцировочный синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, повышение активности АЛТ, АСТ.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - повышение активности КФК в крови, повышение активности ЩФ в крови.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - острое поражение почек.

Общие реакции: очень часто - повышенная утомляемость, периферический отек, астения; часто - недомогание.

Противогрибковое средство, производное триазола. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, активен в отношении Candida spp. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых наблюдался частичный или полный противогрибковый эффект, включали отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 до 2 мкг/мл.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.

Низкомолекулярный ингибитор FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) и тирозинкиназы AXL. Гилтеритиниб продемонстрировал способность ингибировать передачу сигнала от рецептора FLT3 и пролиферацию в бластных клетках, экспрессирующих этот рецептор на своей поверхности, включая FLT3-ITD, FLT3-D835Y и FLT3-1ТО-Э835У. Кроме того, он индуцирует апоптоз лейкемических клеток, экспрессирующих FLT3-ITD.

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), получающих гилтеритиниб в дозе 120 мг, существенное (>90%) ингибирование фосфорилирования FLT3 происходило быстро (в течение 24 ч после приема первой дозы) и имело устойчивый характер, о чем свидетельствовали результаты тестирования ингибирующей активности плазмы ex vivo.

Зависящее от концентрации удлинение интервала QTcF по сравнению с исходным уровнем наблюдалось в интервалах доз гилтеритиниба от 20 до 450 мг. При использовании суточной дозы 120 мг и достижении средней равновесной концентрации C_max (282 нг/мл) прогнозируемое среднее изменение длительности QTcF по сравнению с исходным уровнем составило 4.96 мсек при верхнем пороговом значении 1-стороннего 95% ДИ 6.20 мсек. Независимо от дозы, у 2.3% пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ, получавших препарат, максимальная длительность интервала QTcF составляла >500 мс.

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение AUC. Увеличение дозы с 200 мг 2 раза/сут до 300 мг 2 раза/сут приводит к увеличению AUC в среднем в 2.5 раза. При в/в введении или приеме внутрь ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. При кратности применения 2 раза/сут в средних (не в ударных) дозах происходит кумуляция активного вещества, а C_ss достигаются в большинстве случаев к 6 дню.

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%, при повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров C_max и AUC снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Расчетный V_d вориконазола в равновесном состоянии составляет 4.6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%.

Вориконазол проникает через ГЭБ и определяется в спинномозговой жидкости.

По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется при участии печеночных изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этом CYP2С19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем сниженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% пациентов азиатского происхождения и у 3-5% европейцев и чернокожих. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью.

В неизмененном виде с мочой выводится менее 2%.

После повторного приема внутрь или в/в введения в моче обнаруживается примерно 83% и 80% дозы (меченной радиоактивной меткой) соответственно. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и в/в введения.

T_1/2 вориконазола в терминальной фазе зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При повторном приеме внутрь C_max и AUC у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий C_max и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) нет.

При повторном приеме вориконазола внутрь C_max и AUC у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет).

Средние C_ss в плазме у детей, получающих вориконазол в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставимы с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 мг/кг каждые 12 ч. Средняя концентрация была 1186 нг/мл у детей и 1155 нг/мл у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза у детей в возрасте от 2 до 12 лет составляет 4 мг/кг каждые 12 ч.

При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов от легких (КК 41-60 мл/мин) до тяжелых (КК менее 20 мл/мин) нарушений функции почек фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушений. Связывание с белками плазмы сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности.

После однократного приема внутрь в дозе 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или умеренно выраженной степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы.

При повторном приеме внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), получавших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза/сут, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших вориконазол в дозе 200 мг 2 раза/сут.

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ гилтеритиниб, используемый в дозах от 20 мг до 450 мг в сут, обладает линейной и пропорциональной дозе фармакокинетикой.

После приема внутрь C_max гилтеритиниба в плазме крови отмечались при медиане T_1/2 примерно через 4-6 ч у здоровых добровольцев и пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ. По результатам популяционного фармакокинетического моделирования гилтеритиниб подвергается абсорбции первого порядка с расчетной скоростью абсорбции (k_a) 0.43 ч^-1 через 0.34 ч. После приема 120 мг гилтеритиниба 1 раз/сут медиана C_ss^max составляет 282 нг/мл (CV% = 50.8), а AUC_0-24 составляет 6180 нг×ч/мл (CV% = 46.4). C_ss в плазме достигается к 15 дню ежедневного применения гилтеритиниба, с примерно 10-кратной кумуляцией. При сравнении с приемом натощак однократный прием 40 мг гилтеритиниба одновременно с жирной пищей приводит к снижению C_max и AUC гилтеритиниба приблизительно на 26% менее чем на 10% соответственно (данные от здоровых взрослых добровольцев). При приеме с жирной пищей медиана времени достижения C_max увеличивалась на 2 ч. Гилтеритиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Популяционное исследование показало, что центральный и периферический V_d составили 1092 л и 1100 л соответственно. Полученные данные указывают на то, что гилтеритиниб распределяется преимущественно вне плазмы, что может указывать на экстенсивное распределение в тканях. В опытах in vivo связывание гилтеритиниба с белками плазмы составило около 90%, преимущественно с альбумином.

Гилтеритиниб метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4. Основными метаболитами препарата у человека являются M17 (образуется путем N-деалкилирования и окисления), M16 и M10 (оба образуются путем N-деалкилирования), они же определяются у животных. Ни один из этих трех метаболитов не превышал 10% от общей экспозиции исходного вещества. Фармакологическая активность метаболитов в отношении рецепторов FLT3 и AXL неизвестна.

Гилтеритиниб является субстратом P-гликопротеина и BCRP; потенциально может ингибировать BCRP, P-гликопротеин и OCT1 в клинически значимых концентрациях.

После однократного введения [¹⁴С]-гилтеритиниба основная часть введенной дозы гилтеритиниба выводится через ЖКТ, в кале обнаруживается 64.5% от общей дозы препарата. Небольшая часть выводится почками, препарат обнаруживается в моче как в неизменном виде, так и в форме метаболитов, почками выводится 16.4% принятой дозы. Снижение концентрации гилтеритиниба в плазме происходит биэкспоненциально, оцененный в популяционных моделях средний период полувыведения составляет 113 часов. Рассчитанный с помощью популяционной фармакокинетической модели кажущийся клиренс составляет 14.85 л/ч.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения вориконазола при беременности не проводилось. В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось.

Вориконазол не следует применять при беременности и в период лактации, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции.

Не следует применять при беременности и в период грудного вскармливания.

Следует проинформировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста за 7 дней до начала лечения гилтеритинибом рекомендуется провести тест на беременность, а также использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, необходимо дополнительно применять барьерный метод. Мужчинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепцию во время лечения и не менее 4 месяцев после приема последней дозы.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, с тяжелой почечной недостаточностью (при парентеральном введении), а также при повышенной чувствительности к другим лекарственным средствам – производным азолов.

Перед началом лечения требуется коррекция электролитных нарушений (гипокалиемии, гипомагниемии и гипокальциемии).

Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (серологических, гистопатологических) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапию можно начать до получения результатов лабораторных исследований, а затем, при необходимости, скорректировать.

Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у пациентов со множественными факторами риска (кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которая могла способствовать развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы). У пациентов с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол следует применять с осторожностью.

В период лечения следует регулярно контролировать функцию печени (при появлении клинических признаков заболевания печени следует обсудить целесообразность прекращения терапии), функцию почек (в т.ч. уровень креатинина в сыворотке крови).

При прогрессировании дерматологических реакций препарат следует отменить.

В период лечения пациенты, получающие вориконазол, должны избегать пребывания на солнце и УФ-облучения.

При одновременном применении вориконазола у пациентов, получающих циклоспорин и такролимус, следует провести коррекцию дозы последних и контролировать их концентрацию в плазме. После отмены вориконазола следует оценить концентрацию циклоспорина и такролимуса в плазме и при необходимости повысить их дозу.

При необходимости совместного применения вориконазола и фенитоина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск комбинированной терапии и постоянно мониторировать уровень фенитоина.

При необходимости совместного применения вориконазола и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина.

Безопасность и эффективность применения вориконазола у детей младше 2 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку вориконазол может вызвать преходящие нарушения зрения, включая затуманивание зрения, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию, то при появлении таких реакций пациенты не должны заниматься потенциально опасными видами деятельности, такими как, например, управление автомобилем или использование сложной техники. На фоне применения вориконазола пациенты не должны водить автомобиль в темное время суток.

Дифференцировочный синдром связан с быстрой пролиферацией и дифференцировкой клеток миелоидного ряда и при отсутствии лечения может угрожать жизни или приводить к летальному исходу. У пациентов, получающих гилтеритиниб, симптомы и клинические характеристики дифференцировочного синдрома включают лихорадку, одышку, плевральный выпот, перикардиальный выпот, отек легких, артериальную гипотензию, быстрое увеличение массы тела, периферические отеки, сыпь и нарушение функции почек. В некоторых случаях одновременно имеет место острый фебрильный нейтрофильный дерматоз. Развитие дифференцировочного синдрома наблюдалось в период с 1 по 82 день после начала лечения гилтеритинибом и происходило на фоне лейкоцитоза или без него.

При подозрении на дифференцировочный синдром следует назначать системные кортикостероиды и начать мониторинг гемодинамики до облегчения симптомов. При разрешении симптомов дозу кортикостероидов следует постепенно снижать. Симптомы синдрома дифференцировки могут рецидивировать в случае преждевременной отмены кортикостероидов. Если тяжелые признаки и/или симптомы сохраняются более 48 ч после начала применения кортикостероидов, следует прервать лечение гилтеритинибом до тех пор, пока выраженность симптомов и признаков не уменьшится.

Имеются сообщения о развитии у пациентов синдрома задней обратимой энцефалопатии (ЗОЭ) с симптомами судорог и изменения психического состояния. ЗОЭ - это редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может проявляться быстро прогрессирующими симптомами, включающими судорожные приступы, головную боль, спутанность сознания, зрительные и неврологические нарушения с сопутствующей артериальной гипертензией и изменением психического состояния. Симптомы разрешались после отмены гилтеритиниба. Диагноз ЗОЭ требует подтверждения при помощи визуализирующего исследования головного мозга, предпочтительно МРТ. У пациентов с ЗОЭ гилтеритиниб необходимо отменить.

В первые три месяца лечения гилтеритинибом может наблюдаться удлинение интервала QT. Поэтому исследование ЭКГ необходимо проводить перед началом лечения гилтеритинибом, на 8 и 15 дни цикла 1 и перед началом следующих трех последовательных циклов терапии. При удлинении QTсF >500 мсек требуется отмена терапии и/или снижение дозы гилтеритиниба. У пациентов с отягощенным кардиологическим анамнезом необходима осторожность.

Гипокалиемия или гипомагниемия могут повышать риск удлинения интервала QT. Перед началом и во время лечения гилтеритинибом следует проводить коррекцию гипокалиемии или гипомагниемии.

Необходима оценка и мониторинг состояния пациентов с признаками и симптомами, указывающими на панкреатит. Терапию следует прервать и возобновить в сниженной дозе после разрешения симптомов панкреатита.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Гилтеритиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортом и другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружения у пациентов, получавших гилтеритиниб, что необходимо учитывать при принятии решения о возможности управлять транспортными средствами и механизмами.

Вориконазол метаболизируется при участии изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.

При одновременном применении с рифампицином (индуктор изоферментов CYP) в дозе 600 мг/сут C_max и AUC вориконазола снижаются на 93% и 96% соответственно (комбинация противопоказана).

При одновременном применении с вориконазолом, ритонавир (индуктор изоферментов CYP, ингибитор и субстрат CYP3A4) в дозе 400 мг каждые 12 ч снижал C_max в равновесном состоянии и AUC вориконазола, принимаемого внутрь, в среднем на 66% и 82% соответственно. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Установлено, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на C_max в равновесном состоянии и AUC ритонавира, также принимаемого повторно (одновременное применение вориконазола и ритонавира в дозе 400 мг каждые 12 ч противопоказано).

При совместном применении с мощными индукторами изоферментов CYP карбамазепином или длительно действующими барбитуратами (фенобарбиталом) возможно значительное снижение C_max вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Такая комбинация противопоказана.

При совместном применении с циметидином (неспецифический ингибитор изоферментов изоферментов CYP) в дозе 400 мг 2 раза/сут C_max и AUC вориконазола повышаются на 18% и 23% соответственно (коррекции дозы вориконазола не требуется).

Вориконазол ингибирует активность CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, поэтому возможно повышение концентраций в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.

При одновременном применении вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином возможно значительное повышение их концентрации в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (комбинация противопоказана).

При совместном применении вориконазол повышает C_max и AUC сиролимуса (2 мг однократно) на 556% и 1014% соответственно (комбинация противопоказана).

При одновременном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма (такая комбинация противопоказана).

При совместном применении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает C_max и AUC циклоспорина, по крайней мере, на 13% и 70% соответственно, что сопровождается повышением риска развития нефротоксических реакций. При применении вориконазола у пациентов, получающих циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина в 2 раза и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

При совместном применении вориконазол повышает C_max и AUC такролимуса (применяемого в дозе 0.1 мг/кг однократно) на 117% и 221% соответственно, что может сопровождаться нефротоксическими реакциями. При применении вориконазола у пациентов, получающих такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Одновременное применение вориконазола (в дозе 300 мг 2 раза/сут) и варфарина (30 мг 1 раз/сут) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Вориконазол при совместном применении может вызывать повышение концентрации в плазме фенпрокумона, аценокумарола (субстраты CYP2C9, CYP3A4) и протромбинового времени. При применении вориконазола у пациентов, получающих препараты кумарина, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

При совместном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации производных сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) - толбутамида, глипизида и глибенкламида в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4, что может увеличить риск развития рабдомиолиза. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме метаболизирующихся под действием CYP3A4 бензодиазепинов (мидазолама, триазолама, алпразолама) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

При совместном применении вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка (субстраты CYP3A4) - винкристина, винбластина в плазме и привести к развитию нейротоксических реакций. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Вориконазол повышает C_max и AUC преднизолона (субстрат CYP3A4), применяемого в дозе 60 мг однократно на 11% и 34% соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.

При одновременном применении с вориконазолом, эфавиренз (субстрат CYP3A4, по данным ряда исследований в зависимости от дозы - ингибитор или индуктор CYP3A4), применяемый в дозе 400 мг 1 раз/сут в равновесном состоянии снижает C_max и AUC вориконазола в среднем на 61% и 77% соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в первый день, затем 200 мг внутрь каждые 12 ч в течение 8 дней) повышает равновесную C_max и AUC эфавиренза в среднем на 38% и 44% соответственно (такая комбинация противопоказана).

При совместном применении фенитоин (субстрат CYP2С9 и мощный индуктор изоферментов цитохрома P450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз/сут, снижает C_max и AUC вориконазола на 49% и 69% соответственно; а вориконазол (400 мг 2 раза/сут) повышает C_max и AUC фенитоина на 67% и 81% соответственно (при необходимости совместного применения следует тщательно оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска комбинированной терапии, а также тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме).

При совместном применении рифабутин (индуктор цитохрома P450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз/сут снижает C_max и AUC вориконазола (200 мг 1 раз/сут) на 69% и 78% соответственно. При совместном применении с рифабутином C_max и AUC вориконазола (350 мг 2 раза/сут) составляет соответственно 96% и 68% от показателей при монотерапии вориконазолом (200 мг 2 раза/сут). При применении вориконазола в дозе 400 мг 2 раза/сут С_max и AUC соответственно на 104% и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза/сут. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза/сут повышает C_max и AUC рифабутина на 195% и 331% соответственно. При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ картины периферической крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например, увеит).

При совместном применении в дозе 40 мг 1 раз/сут омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) повышает C_max и AUC вориконазола на 15% и 41% соответственно, а вориконазол повышает C_max и AUC омепразола на 116% и 280% соответственно (следовательно, коррекции дозы вориконазола не требуется, а дозу омепразола следует уменьшить в 2 раза). Следует учесть возможность лекарственного взаимодействия вориконазола с другими ингибиторами Н⁺-К⁺-АТФ-азы, которые являются субстратами CYP2C19.

При одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) следует тщательно контролировать состояние пациента с целью возможных токсических эффектов, т.к. исследования in vitro показали, что вориконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир, ампренавир, нелфинавир) могут взаимно ингибировать метаболизм друг друга.

Гилтеритиниб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A, которые могут индуцироваться или ингибироваться различными сопутствующими лекарственными препаратами.

Одновременного применения гилтеритиниба с лекарственными препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A/P-gp (например, рифампин, фенитоин, зверобой продырявленный), следует избегать, поскольку это может привести к снижению концентрации гилтеритиниба в плазме крови. У здоровых лиц одновременное применение рифампицина (600 мг), мощного индуктора CYP3A/P-gp, до равновесного состояния с однократной дозой гилтеритиниба 20 мг снижало среднее значение C_max гилтеритиниба на 27% и среднее значение AUCinf на 70% соответственно, по сравнению с пациентами, получавшими лишь однократную дозу гилтеритиниба.

При одновременном применении гилтеритиниба с лекарственными препаратами, являющимися мощными ингибиторами CYP3A и/или P-gp (например, вориконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, эритромицин, каптоприл, карведилол, ритонавир,азитромицин) следует соблюдать осторожность, поскольку это может привести к повышению концентрации гилтеритиниба в плазме.

Однократное применение гилтеритиниба в дозе 10 мг вместе с итраконазолом (200 мг 1 раз/сут в течение 28 дней), мощным ингибитором CYP3A, P-gp и BCRP, у здоровых участников приводило к увеличению средней C_max примерно на 20% и увеличению средней AUCinf в 2.2 раза по сравнению с участниками, получавшими только однократную дозу гилтеритиниба. Экспозиция гилтеритиниба повышалась примерно в 1.5 раза у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ при одновременном применении с мощным ингибитором CYP3A, P-gp и/или BCRP.

Гилтеритиниб является ингибитором P-gp, BCRP и OCT1 in vitro. Поскольку гилтеритиниб может ингибировать транспортеры в терапевтической дозе, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении гилтеритиниба с субстратами P-gp (например, дигоксином, дабигатраном этексилатом), BCRP (например, митоксантроном, розувастатином) и OCT1 (например, метформином).

По данным исследований in vitro,гилтеритиниб может приводить к снижению эффективности лекарственных препаратов, направленных на рецептор 5НТ_2В или сигма неспецифический рецептор (например, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин). Следует избегать одновременного применения этих препаратов с гилтеритинибом, кроме случаев, когда это было признано необходимым для лечения пациента.