Виканд и Метосульфабол

Инфекционные заболевания, вызванные чувствительными к Метосульфаболу микроорганизмами:

• инфекции дыхательных путей: хронический бронхит (обострение); лечение пневмоцистной пневмонии у взрослых и детей;
• инфекции ЛОР-органов: средний отит (у детей);
• инфекции мочевыводящих путей;
• инфекции желудочно-кишечного тракта: брюшной тиф, паратиф, шигеллез (вызванный чувствительными штаммами Shigella flexneri и Shigella sonnei), диарея путешественников, вызванная энтеротоксичными штаммами Escherichia coli, холера (в дополнение к восполнению жидкости и электролитов);
• другие бактериальные инфекции (возможно сочетание с другими антимикробными препаратами): нокардиоз, бруцеллез (острый), актиномикоз, остеомиелит (острый и хронический), южноамериканский бластомикоз, токсоплазмоз (в составе комплексной терапии).

Применяют внутрь или парентерально в виде инфузии.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста и массы тела пациента, схемы лечения.

Метосульфабол вводят в/в капельно; продолжительность инфузии - 60-90 мин.

У взрослых и детей старше 12 лет применяют в дозах 960-1440 мг каждые 6, 8 или 12 ч, в зависимости от локализации и тяжести инфекции.

У детей 6-12 лет среднетерапевтическая доза составляет 480 мг, которую вводят 2 раза в сут;

У детей в возрасте от 6 мес до 5 лет - 240 мг 2 раза в сут;

Детям в возрасте от 6 недель до 5 месяцев вводят по 120 мг каждые 12 ч. Также для расчета дозы можно пользоваться таблицей 1 (из расчета на объем концентрата для приготовления раствора для инфузий):

Таблица 1.

Продолжительность введения Метосульфабола устанавливают индивидуально, исходя из локализации, тяжести инфекции и выделенных возбудителей.

При острых инфекциях минимальный курс лечения, в среднем, - 5 дней; после исчезновения симптомов терапию продолжают в течение еще 2 дней. Курс лечения при инфекции мочевыводящих путей - 10 дней, шигеллезах - 5дней, холере - 7 дней, нокардиозе - 12 недель, бруцеллезе - от 2 недель до 2 месяцев.

При пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, детям и взрослым вводят в дозе 120 мг/кг/сут, которую делят на 4 введения с интервалом 6 ч. Верхний предел разовой дозы определяется в зависимости от массы тела: 8 кг - 240 мг, 16 кг - 480 мг, 24 кг - 720 мг, 32 кг - 960 мг, 40 кг - 1200 мг, 48 кг - 1440 мг, 64 кг - 1920 мг, 80 кг - 2400 мг, для расчета доза также пользуются таблицей 2:

Таблица 2.

Продолжительность лечения - 14-21 дня. Для достижения максимальной эффективности постоянная концентрация триметоприма в плазме или сыворотке должна поддерживаться в пределах 5 мкг/мл или выше. У больных с нарушением функции почек требуется коррекция дозы Метосульфабола в зависимости от клиренса креатиннна (КК): при КК свыше 25 мл/мин - стандартная доза; при 15-25 мл/мин - стандартная доза в течение 3 дней, затем половину стандартной дозы. При КК менее 15 мл/мин и невозможности проведения гемодиализа - прием не рекомендуется. Больным на гемодиализе после введения обычной нагрузочной дозы, последующие дозы должны составлять 1/2 или 1/3 от стандартной дозы каждые 24-48 ч.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

Перед введением препарат разводят в следующих пропорциях непосредственно перед введением: 480 мг (5 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) на 125 мл совместимого инфузионного раствора, 960 мг (10 мл) - на 250 мл, 1440 мг (15 мл) - на 500 мл. При появлении помутнения или кристаллизации раствора до или во время инфузий смесь использовать нельзя. Продолжительность введения -1-1.5 ч.

Желательно раствор для инфузий готовить сразу же перед введением. Концентрат может быть разведен в следующих инфузионных растворах: 5 и 10% растворы декстрозы; 0.9% раствор натрия хлорида; водный раствор, содержащий 0.18% натрия хлорида и 4% декстрозы; 6% раствор декстрана [ср. мол. масса 64000-76000] для в 5% растворе декстрозы или в 0.9% растворе натрия хлорида; 10% декстран [ср. мол. масса 35000-45000] в 5% растворе декстрозы или в 0.9% растворе натрия хлорида; раствор Рингера. При необходимости ограничения в объеме вводимой жидкости вводят в более высоких концентрациях - 5 мл растворяют в 50-75 мл 5% раствора декстрозы.

Гиперчувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к другим сульфаниламидам); выраженная печеночная и/или тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 15 мл/мин), если нет возможности регулярно определять концентрации препарата в плазме; апластическая анемия, В12-дефицитная анемия, агранулоцитоз, лейкопения; дефицит глюкозо-6-фосфатдегндрогеназы, период лактации, детский возраст (для парентерального введения - до 2 месяцев или до 6 недель при рождении от матерей с ВИЧ инфекцией), одновременный прием с дофетилидом.

С осторожностью. Порфирия, дефицит фолиевой кислоты, бронхиальная астма, заболевания щитовидной железы, тяжелые аллергические реакции в анамнезе.

Со стороны организма в целом: очень часто – лихорадка, периферические отеки; часто – ознобы, астения, боль в груди, реакции и воспаление в месте инъекции, гриппоподобный синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – снижение АД, тромбофлебит, флебит; редко – предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковые аритмии; очень редко – наджелудочковая тахикардия, полная AV-блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, диарея, боли в животе; часто – повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, ГГТ и уровня билирубина в плазме крови, желтуха, хейлит, холестаз; редко – холецистит, холелитиаз, запор, дуоденит, диспепсия, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, перитонит; очень редко – псевдомембранозный колит, печеночная кома. У пациентов с серьезными основными заболеваниями (злокачественные гематологические заболевания) на фоне применения вориконазола редко отмечались случаи тяжелой гепатотоксичности (случаи желтухи, гепатита, гепатоцеллюлярной недостаточности, приводящей к смерти).

Со стороны эндокринной системы: редко – недостаточность коры надпочечников; очень редко – гипертиреоз, гипотиреоз.

Аллергические реакции: редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница; очень редко – ангионевротический отек, многоформная эритема. При в/в инфузии описаны анафилактоидные реакции, включающие приливы, лихорадку, потливость, тахикардию, чувство стеснения в груди, одышку, обморочные состояния, зуд, сыпь.

Со стороны системы кроветворения: часто – тромбоцитопения, анемия (в т.ч. макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, панцитопения; редко – лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, угнетение костномозгового кроветворения; очень редко – лимфангит.

Со стороны обмена веществ: часто – гипокалиемия, гипогликемия; редко – гипохолестеринемия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; редко – артрит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение, галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии; редко – атаксия, отек головного мозга, внутричерепная гипертензия, гипестезия, нистагм, головокружение, обморок; очень редко – синдром Гийена-Барре, окуломоторный криз, эсктрапирамидный синдром.

Со стороны дыхательной системы: часто – респираторный дистресс-синдром, отек легких, синусит.

Дерматологические реакции: очень часто – сыпь; часто – зуд, макуло-папулезная сыпь, фотосенсибилизация, алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура; редко – псориаз; очень редко – дискоидная красная волчанка.

Со стороны органов чувств: часто - зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветового восприятия, фотофобия); редко – блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, нарушение вкусового восприятия, диплопия; очень редко – кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – повышение уровня креатинина в сыворотке крови, острая почечная недостаточность, гематурия; редко – повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит; очень редко – некроз почечных канальцев.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение; асептический менингит, периферические невриты, судороги, атаксия, звон в ушах, депрессия, галлюцинации, апатия, нервозность.

Со стороны дыхательной системы: легочные инфильтраты: эозинофильный инфильтрат, аллергический альвеолит (кашель, одышка).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея, гастрит, боль в животе, глоссит, стоматит, холестаз, повышение активности "печеночных" трансаминаз, гепатит в т.ч. холестатический, гепатонекроз, синдром «исчезающего желчного протока», гипербилирубинемия, псевдомембранозный колит, острый панкреатит.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гипотромбинемия, агранулоцитоз, анемия (мегалобластная, гемолитическая/аутоиммунная или апластическая), метгемоглобинемия, эозинофилия.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, гематурия, повышение содержания азота мочевины крови, гиперкреатининемия, токсическая нефропатия с олигурией и анурией, кристаллурия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, рабдомиолиз (главным образом у пациентов СПИДом).

Аллергические реакции: повышение температуры тела, ангионевротический отек, зуд, фотосенсибилизация, кожная сыпь, крапивница, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эксфолиативный дерматит, аллергический миокардит, гиперемия конъюнктивы, склер; анафилактические/анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, геморрагический васкулит (пурпура Шенлейн-Геноха), узелковый периартериит, волчаночноподобный синдром.

Местные реакции: тромбофлебит (в месте венепункции), болезненность в месте введения.

Прочие: гиперкалиемия (главным образом у пациентов СПИДом при терапии пневмоцистной пневмонии), гипонатриемия, гипогликемия, слабость, усталость, бессонница, кандидоз.

Противогрибковое средство, производное триазола. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, активен в отношении Candida spp. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых наблюдался частичный или полный противогрибковый эффект, включали отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 до 2 мкг/мл.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.

Комбинированный противомикробный препарат, состоящий из сульфаметоксазола и триметоприма. Сульфамстоксазол, сходный по строению с парааминобензойной кислотой (ПАБК), нарушает синтез дигидрофолиевой кислоты в бактериальных клетках, препятствуя включению ПАБК в ее молекулу. Триметоприм усиливает действие сульфаметоксазола, нарушая восстановление дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую - активную форму фолиевой кислоты, ответственную за белковый обмен и деление микробной клетки. Метосульфабол является бактерицидным препаратом широкого спектра действия.

Обычно чувствительные возбудители (МПК менее 80 мг/л по сульфаметоксазолу): Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Haemophilus influenzae (бета-лактамазообразующие и бета-лактамазонеобразующие штаммы), Haemophilus parainjluenzae, Escherichia coli (включая энтеротоксогенные штаммы), Citrobacter spp. (в т.ч. Citrobacter freundii), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca), Enterobacter cloaceae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia spp. (вт.ч. Serratia marcescens, Serratia liquefaciens), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Shigella spp. (вт.ч. Shigella flexneri, Shigella sonnet), Yersinia spp. (вт.ч. Yersinia enterocolitica), Vibrio cholerae, Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burklwlderia (Pseudomonas) cepacia, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei.

Клинический опыт показывает, что чувствительными могут быть и Brucella spp., Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis.

Частично чувствительные возбудители (МПК 80-160 мг/л по сульфаметоксазолу): Staphylococcus spp. (коагулазоотрицательные), в том числе Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные и метициллиноустойчивые штаммы), Streptococcus pneumoniae (пенициллиночувствительные и пенициллиноустойчивые штаммы), Haemophilus ducreyi, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri), Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (прежнее название Xanthomonas maltophilia), Acinetobacter Iwoffii, Acinetobacter baumanii, Aeromonas hydrophila.

Если препарат назначается эмпирически, необходимо учитывать местные особенности устойчивости к препарату возможных возбудителей конкретного инфекционного заболевания.

При инфекциях, которые могут быть вызваны частично чувствительными микроорганизмами, рекомендуется провести пробу на чувствительность, чтобы исключить резистентность возбудителя.

К препарату устойчивы Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Treponema spp., Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Leptospira spp., большинство спорообразующих и неспорообразующих анаэробов, а также вирусы и грибы.

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение AUC. Увеличение дозы с 200 мг 2 раза/сут до 300 мг 2 раза/сут приводит к увеличению AUC в среднем в 2.5 раза. При в/в введении или приеме внутрь ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. При кратности применения 2 раза/сут в средних (не в ударных) дозах происходит кумуляция активного вещества, а C_ss достигаются в большинстве случаев к 6 дню.

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%, при повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров C_max и AUC снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Расчетный V_d вориконазола в равновесном состоянии составляет 4.6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%.

Вориконазол проникает через ГЭБ и определяется в спинномозговой жидкости.

По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется при участии печеночных изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этом CYP2С19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем сниженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% пациентов азиатского происхождения и у 3-5% европейцев и чернокожих. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью.

В неизмененном виде с мочой выводится менее 2%.

После повторного приема внутрь или в/в введения в моче обнаруживается примерно 83% и 80% дозы (меченной радиоактивной меткой) соответственно. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и в/в введения.

T_1/2 вориконазола в терминальной фазе зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При повторном приеме внутрь C_max и AUC у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий C_max и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) нет.

При повторном приеме вориконазола внутрь C_max и AUC у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет).

Средние C_ss в плазме у детей, получающих вориконазол в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставимы с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 мг/кг каждые 12 ч. Средняя концентрация была 1186 нг/мл у детей и 1155 нг/мл у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза у детей в возрасте от 2 до 12 лет составляет 4 мг/кг каждые 12 ч.

При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов от легких (КК 41-60 мл/мин) до тяжелых (КК менее 20 мл/мин) нарушений функции почек фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушений. Связывание с белками плазмы сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности.

После однократного приема внутрь в дозе 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или умеренно выраженной степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы.

При повторном приеме внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), получавших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза/сут, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших вориконазол в дозе 200 мг 2 раза/сут.

После в/в инфузии 160 мг триметоприма и 800 мг сульфаметоксазола C_max компонентов препарата составляют, в среднем, 9 мкг/мл и 106 мкг/мл, соответственно. Триметоприм и сульфаметоксазол хорошо распределяются в организме. V_d триметоприма составляет около 130 л, сульфаметоксазола - около 20 л. Проникает через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер и в грудное молоко. В легких и моче создает концентрации, превышающие содержание в плазме. Триметоприм несколько лучше, чем сульфаметоксазол проникает в невоспаленную ткань предстательной железы, семенную жидкость, секрет влагалища, слюну, здоровую и воспаленную ткань легких, желчь, в то время как в спинномозговую жидкость и водянистую влагу глаза оба компонента препарата проникают одинаково. Большие количества триметоприма и несколько меньшие количества сульфаметоксазола поступают из кровотока в интерстициальную и другие экстравазальные жидкости организма, при этом концентрации триметоприма и сульфаметоксазола превышают минимальные подавляющие концентрации (МПК) для большинства патогенных микроорганизмов.

Связь с белками плазмы - 66% у сульфаметоксазола, у триметоприма - 45%. Метаболнзируется в печени. Некоторые метаболиты обладают противомикробной активностью. Сульфаметоксазол метаболизируется преимущественно путем N4-ацетилирования и, в меньшей степени, конъюгацией с глюкуроновой кислотой.

Выводится почками в виде метаболитов (80% в течение 72 ч) и в неизмененном виде (20% сульфаметоксазола, 50% триметоприма); незначительное количество - через кишечник.

Оба вещества, а также их метаболиты, выводятся через почки, как путем клубочковой фильтрации, так и канальцевой секреции, вследствие чего концентрации обоих активных веществ в моче значительно выше, чем в крови.

T_1/2 сульфаметоксазола - 9-11 ч, триметоприма - 10-12 ч; у детей T_1/2 существенно меньше и зависит от возраста: до 1 года - 7-8 ч, 1-10 лет - 5-6 ч. У пожилых и пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-20 мл/мин) T_1/2 увеличивает, что требует коррекции дозы. Оба компонента удаляются при гемодиализе.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения вориконазола при беременности не проводилось. В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось.

Вориконазол не следует применять при беременности и в период лактации, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции.

Поскольку как триметоприм, так и сульфаметоксазол проникают через плацентарный барьер и, таким образом, могут повлиять на обмен фолиевой кислоты, при беременности препарат следует назначать только в том случае, если ожидаемая польза от его применения превосходит возможный риск для плода. Беременным женщинам, получающим препарат, рекомендуется назначать по 5 мг фолиевой кислоты в сутки. На поздних сроках беременности необходимо избегать применения препарата из-за возможного риска ядерной желтухи у новорожденных.

Как триметоприм, так и сульфаметоксазол проникают в грудное молоко. При необходимости использования в период лактации грудное вскармливание следует отменить.

С осторожностью применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, с тяжелой почечной недостаточностью (при парентеральном введении), а также при повышенной чувствительности к другим лекарственным средствам – производным азолов.

Перед началом лечения требуется коррекция электролитных нарушений (гипокалиемии, гипомагниемии и гипокальциемии).

Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (серологических, гистопатологических) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапию можно начать до получения результатов лабораторных исследований, а затем, при необходимости, скорректировать.

Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у пациентов со множественными факторами риска (кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которая могла способствовать развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы). У пациентов с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол следует применять с осторожностью.

В период лечения следует регулярно контролировать функцию печени (при появлении клинических признаков заболевания печени следует обсудить целесообразность прекращения терапии), функцию почек (в т.ч. уровень креатинина в сыворотке крови).

При прогрессировании дерматологических реакций препарат следует отменить.

В период лечения пациенты, получающие вориконазол, должны избегать пребывания на солнце и УФ-облучения.

При одновременном применении вориконазола у пациентов, получающих циклоспорин и такролимус, следует провести коррекцию дозы последних и контролировать их концентрацию в плазме. После отмены вориконазола следует оценить концентрацию циклоспорина и такролимуса в плазме и при необходимости повысить их дозу.

При необходимости совместного применения вориконазола и фенитоина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск комбинированной терапии и постоянно мониторировать уровень фенитоина.

При необходимости совместного применения вориконазола и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина.

Безопасность и эффективность применения вориконазола у детей младше 2 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку вориконазол может вызвать преходящие нарушения зрения, включая затуманивание зрения, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию, то при появлении таких реакций пациенты не должны заниматься потенциально опасными видами деятельности, такими как, например, управление автомобилем или использование сложной техники. На фоне применения вориконазола пациенты не должны водить автомобиль в темное время суток.

Поскольку чувствительность бактерий к антибактериальным препаратам in vitro изменяется в разных географических областях и во времени, при выборе препарата следует учитывать местные особенности бактериальной чувствительности.

Продолжительность лечения Метосульфаболом должна быть как можно более короткой, особенно у больных пожилого и старческого возраста. Желательно определять концентрацию сульфаметоксазола в плазме каждые 2-3 дня непосредственно перед очередным вливанием. Если концентрация сульфаметоксазола превышает 150 мкг/мл, лечение должно быть прервано до тех пор, пока она не снизится, ниже 120 мкг/мл.

Нецелесообразно также на фоне лечения употреблять пищевые продукты, содержащие в больших количествах ПАБК, - зеленые части растений (цветная капуста, шпинат, бобовые), морковь, помидоры. При длительных курсах лечения необходимы регулярные анализы крови, поскольку существует вероятность возникновения гематологических изменений (чаще всего асимптоматических). Эти изменения могут быть обратимы при назначении фолиевой кислоты (3-6 мг/сут), что не нарушает противомикробной активности препарата. Особая осторожность должна проявляться при лечении пожилых больных или больных с подозрением на исходный дефицит фолатов. Назначение фолиевой кислоты целесообразно также при длительном лечении ко-тримоксазолом в высоких дозах. При значительном снижении числа любых клеток крови препарат следует отменить.

Больным, длительно получающим лечение Метосульфаболом (особенно при почечной недостаточности), необходимо регулярно делать общий анализ мочи и контролировать функцию почек. Во время лечения нужно обеспечить достаточное поступление жидкости в организм и адекватный диурез для предотвращения кристаллурии.

Вероятность токсических и аллергических осложнений сульфаниламидов значительно увеличивается при снижении фильтрационной функции почек. При первом появлении кожной сыпи или любой другой тяжелой побочной реакции препарат следует отменить.

Триметоприм нарушает обмен фенилаланина, однако это не влияет на больных фенилкетонурией при условии соблюдения соответствующей диеты.

Пациенты, для обмена веществ которых характерно «медленное ацетилирование», более склонны к развитию идиосинкразии к сульфонамидам.

Как и при назначении любых сульфонамидов, необходимо соблюдать осторожность у больных с порфирией или нарушением функции щитовидной железы.

Следует избегать чрезмерного солнечного и УФ-облучения в период лечения Метосульфаболом .

Риск развития побочных эффектов значительно выше у больных СПИДом.

Лабораторные исследования: триметоприм и сульфаметоксазол могут также воздействовать на результаты реакции Яффе (определение креатинина по реакции с пикриновой кислотой в щелочной среде), при этом в диапазоне нормальных значении результаты завышаются примерно на 10%.

Ко-тримоксазол и, в частности, входящий в его состав триметоприм могут повлиять на результаты определения концентрации метотрексата в сыворотке, проводимого методом конкурентного связывания с белками с применением бактериальной дигидрофолатредуктазы в качестве лиганда. Однако при определении метотрексата радиоиммунным методом интерференции не возникает.

Влияние на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстроты реакций

Нет данных, указывающих на отрицательное влияние Метосульфабола на способность к вождению автотранспорта и на занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Учитывая вероятное развитие побочного действия препарата со стороны нервной системы, в период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиями потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Вориконазол метаболизируется при участии изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.

При одновременном применении с рифампицином (индуктор изоферментов CYP) в дозе 600 мг/сут C_max и AUC вориконазола снижаются на 93% и 96% соответственно (комбинация противопоказана).

При одновременном применении с вориконазолом, ритонавир (индуктор изоферментов CYP, ингибитор и субстрат CYP3A4) в дозе 400 мг каждые 12 ч снижал C_max в равновесном состоянии и AUC вориконазола, принимаемого внутрь, в среднем на 66% и 82% соответственно. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Установлено, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на C_max в равновесном состоянии и AUC ритонавира, также принимаемого повторно (одновременное применение вориконазола и ритонавира в дозе 400 мг каждые 12 ч противопоказано).

При совместном применении с мощными индукторами изоферментов CYP карбамазепином или длительно действующими барбитуратами (фенобарбиталом) возможно значительное снижение C_max вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Такая комбинация противопоказана.

При совместном применении с циметидином (неспецифический ингибитор изоферментов изоферментов CYP) в дозе 400 мг 2 раза/сут C_max и AUC вориконазола повышаются на 18% и 23% соответственно (коррекции дозы вориконазола не требуется).

Вориконазол ингибирует активность CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, поэтому возможно повышение концентраций в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.

При одновременном применении вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином возможно значительное повышение их концентрации в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (комбинация противопоказана).

При совместном применении вориконазол повышает C_max и AUC сиролимуса (2 мг однократно) на 556% и 1014% соответственно (комбинация противопоказана).

При одновременном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма (такая комбинация противопоказана).

При совместном применении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает C_max и AUC циклоспорина, по крайней мере, на 13% и 70% соответственно, что сопровождается повышением риска развития нефротоксических реакций. При применении вориконазола у пациентов, получающих циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина в 2 раза и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

При совместном применении вориконазол повышает C_max и AUC такролимуса (применяемого в дозе 0.1 мг/кг однократно) на 117% и 221% соответственно, что может сопровождаться нефротоксическими реакциями. При применении вориконазола у пациентов, получающих такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Одновременное применение вориконазола (в дозе 300 мг 2 раза/сут) и варфарина (30 мг 1 раз/сут) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Вориконазол при совместном применении может вызывать повышение концентрации в плазме фенпрокумона, аценокумарола (субстраты CYP2C9, CYP3A4) и протромбинового времени. При применении вориконазола у пациентов, получающих препараты кумарина, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

При совместном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации производных сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) - толбутамида, глипизида и глибенкламида в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4, что может увеличить риск развития рабдомиолиза. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме метаболизирующихся под действием CYP3A4 бензодиазепинов (мидазолама, триазолама, алпразолама) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

При совместном применении вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка (субстраты CYP3A4) - винкристина, винбластина в плазме и привести к развитию нейротоксических реакций. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Вориконазол повышает C_max и AUC преднизолона (субстрат CYP3A4), применяемого в дозе 60 мг однократно на 11% и 34% соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.

При одновременном применении с вориконазолом, эфавиренз (субстрат CYP3A4, по данным ряда исследований в зависимости от дозы - ингибитор или индуктор CYP3A4), применяемый в дозе 400 мг 1 раз/сут в равновесном состоянии снижает C_max и AUC вориконазола в среднем на 61% и 77% соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в первый день, затем 200 мг внутрь каждые 12 ч в течение 8 дней) повышает равновесную C_max и AUC эфавиренза в среднем на 38% и 44% соответственно (такая комбинация противопоказана).

При совместном применении фенитоин (субстрат CYP2С9 и мощный индуктор изоферментов цитохрома P450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз/сут, снижает C_max и AUC вориконазола на 49% и 69% соответственно; а вориконазол (400 мг 2 раза/сут) повышает C_max и AUC фенитоина на 67% и 81% соответственно (при необходимости совместного применения следует тщательно оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска комбинированной терапии, а также тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме).

При совместном применении рифабутин (индуктор цитохрома P450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз/сут снижает C_max и AUC вориконазола (200 мг 1 раз/сут) на 69% и 78% соответственно. При совместном применении с рифабутином C_max и AUC вориконазола (350 мг 2 раза/сут) составляет соответственно 96% и 68% от показателей при монотерапии вориконазолом (200 мг 2 раза/сут). При применении вориконазола в дозе 400 мг 2 раза/сут С_max и AUC соответственно на 104% и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза/сут. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза/сут повышает C_max и AUC рифабутина на 195% и 331% соответственно. При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ картины периферической крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например, увеит).

При совместном применении в дозе 40 мг 1 раз/сут омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) повышает C_max и AUC вориконазола на 15% и 41% соответственно, а вориконазол повышает C_max и AUC омепразола на 116% и 280% соответственно (следовательно, коррекции дозы вориконазола не требуется, а дозу омепразола следует уменьшить в 2 раза). Следует учесть возможность лекарственного взаимодействия вориконазола с другими ингибиторами Н⁺-К⁺-АТФ-азы, которые являются субстратами CYP2C19.

При одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) следует тщательно контролировать состояние пациента с целью возможных токсических эффектов, т.к. исследования in vitro показали, что вориконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир, ампренавир, нелфинавир) могут взаимно ингибировать метаболизм друг друга.

Фармацевтически совместим со следующими лекарственными средствами: 5 и 10% растворами декстрозы, 0.9% раствором натрия хлорида, водным раствором, содержащим 0.18% натрия хлорида и 4% декстрозы, 6% раствором декстрана [ср. мол. масса 64000-76000] в 5% растворе декстрозы или в 0.9% растворе натрия хлорида, 10% раствором декстрана [ср. мол. масса 35000-45000] в 5% растворе декстрозы или в 0.9% растворе натрия хлорида, раствором Рингера.

Метосульфабол может усилить противосвертывающее действие варфарина. О возможности такого взаимодействия следует помнить при назначении Метосульфабола больным, которые уже получают антикоагулянты. В таких случаях необходимо заново определить время свертывания крови. Сульфаметоксазол, как и другие сульфонамиды, может потенцировать действие пероральных гипогликемических препаратов. У больных, принимающих индометацин, может увеличиться концентрация сульфаметоксазола в крови.

Метосульфабол может повысить сывороточные концентрации дигоксина, особенно у пожилых больных, поэтому необходим мониторинг концентраций дигоксина в сыворотке.

Снижает эффективность трициклических антидепрессантов.

Сульфонамиды, в том числе сульфаметоксазол, могут конкурировать за связывание с белками и почечный транспорт метотрексата, увеличивая, таким образом, концентрации свободного метотрексата и его системный эффект. Триметоприм обладает низкой аффинностью к дегндрофолатредуктазе человека, однако может усилить токсичность метотрексата, особенно в присутствии других факторов риска, таких как старческий возраст, гипоальбуминемия, нарушение функции почек, угнетение костного мозга. Подобные побочные реакции более вероятны, если метотрексат назначают в больших дозах. Для профилактики миелосупрессии рекомендуется назначать таким больным фолиевую кислоту или фолинат кальция.

Лекарственные средства, угнетающие костномозговое кроветворение, повышают риск миелосупрессии.

Описан один случай токсического делирия после одновременного приема ко-тримоксазола и амантадина.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ (ангиотензин-превращающего фермента), особенно у пожилых пациентов, возможно развитие гиперкалиемии.

Метосульфабол может угнетать печеночный метаболизм фенитоина (удлиняет его период полувыведения на 39%). При одновременном назначении обоих препаратов важно следить за токсическим действием фенитоина.

При одновременном назначении Метосульфабола больным, которые получают пириметамин для профилактики малярии в дозах более 25 мг в неделю, может развиться мегалобластная анемия.

У больных, принимающих ко-тримоксазол и циклоспорин после пересадки почки, может наблюдаться обратимое ухудшение функции почек, проявляющееся гиперкреатининемией.

Триметоприм, ингибируя транспортную систему почек, увеличивает AUC на 103% и C_max на 93% дофетилида. При увеличении концентрации дофетилид может вызывать серьезные желудочковые аритмии с удлинением интервала QT, включая аритмию torsades de pointes. Одновременное назначение дофетилида и триметоприма противопоказано. У больных пожилого и старческого возраста, одновременно принимавших некоторые диуретики (в основном тиазиды), наблюдалась повышенная частота тромбоцитопении.

Симптомы: при остром отравлении - тошнота, рвота, кишечная колика, головокружение, головная боль, сонливость, депрессия, обморок, спутанность сознания, нарушение зрения, лихорадка, гематурия, кристаллурия; при хронической передозировке: тромбоцитопения, лейкопения, мегалобластная анемия, желтуха.

Лечение: отмена препарата; обильное питье, (при невозможности - инфузионная терапия), форсированный диурез, подкисление мочи (увеличивается выведение триметоприма); в/м - 5-15 мг/сут кальция фолината (устраняет действие триметоприма на костный мозг); при угнетении кроветворных функций костного мозга, вызванном триметопримом, для стимулирования эритропоэза применяют препараты фолиевой кислоты в/м (3.0-6.0 мг/сут курсом 5-7 дней), при необходимости — гемодиализ (перитонеальный диализ неэффективен).