Виканд и Сталево

Применяют внутрь или парентерально в виде инфузии.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста и массы тела пациента, схемы лечения.

Оптимальную суточную дозу определяют путем тщательного индивидуального подбора.

Тяжелые нарушения функции печени; закрытоугольная глаукома; феохромоцитома; совместное применение с неселективными ингибиторами МАО типов А и В (например, фенелзин, транилципромин); совместное применение с селективными ингибиторами МАО типов А и В; ЗНС и/или атравматический острый рабдомиолиз (в т.ч. в анамнезе); детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к данной комбинации.

Со стороны организма в целом: очень часто – лихорадка, периферические отеки; часто – ознобы, астения, боль в груди, реакции и воспаление в месте инъекции, гриппоподобный синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – снижение АД, тромбофлебит, флебит; редко – предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковые аритмии; очень редко – наджелудочковая тахикардия, полная AV-блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, диарея, боли в животе; часто – повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, ГГТ и уровня билирубина в плазме крови, желтуха, хейлит, холестаз; редко – холецистит, холелитиаз, запор, дуоденит, диспепсия, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, перитонит; очень редко – псевдомембранозный колит, печеночная кома. У пациентов с серьезными основными заболеваниями (злокачественные гематологические заболевания) на фоне применения вориконазола редко отмечались случаи тяжелой гепатотоксичности (случаи желтухи, гепатита, гепатоцеллюлярной недостаточности, приводящей к смерти).

Со стороны эндокринной системы: редко – недостаточность коры надпочечников; очень редко – гипертиреоз, гипотиреоз.

Аллергические реакции: редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница; очень редко – ангионевротический отек, многоформная эритема. При в/в инфузии описаны анафилактоидные реакции, включающие приливы, лихорадку, потливость, тахикардию, чувство стеснения в груди, одышку, обморочные состояния, зуд, сыпь.

Со стороны системы кроветворения: часто – тромбоцитопения, анемия (в т.ч. макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, панцитопения; редко – лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, угнетение костномозгового кроветворения; очень редко – лимфангит.

Со стороны обмена веществ: часто – гипокалиемия, гипогликемия; редко – гипохолестеринемия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; редко – артрит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение, галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии; редко – атаксия, отек головного мозга, внутричерепная гипертензия, гипестезия, нистагм, головокружение, обморок; очень редко – синдром Гийена-Барре, окуломоторный криз, эсктрапирамидный синдром.

Со стороны дыхательной системы: часто – респираторный дистресс-синдром, отек легких, синусит.

Дерматологические реакции: очень часто – сыпь; часто – зуд, макуло-папулезная сыпь, фотосенсибилизация, алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура; редко – псориаз; очень редко – дискоидная красная волчанка.

Со стороны органов чувств: часто - зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветового восприятия, фотофобия); редко – блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, нарушение вкусового восприятия, диплопия; очень редко – кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – повышение уровня креатинина в сыворотке крови, острая почечная недостаточность, гематурия; редко – повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит; очень редко – некроз почечных канальцев.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия; нечасто - тромбоцитопения.

Психические нарушения: часто - депрессия, галлюцинации, спутанность сознания*, кошмары*, бессонница; нечасто - психоз, ажитация*; нет данных - суицидальное поведение.

Со стороны нервной системы: очень часто - дискинезия*; часто - обострение симптомов паркинсонизма (например, бардикинезия*), тремор, феномен "включения-выключения", дистония, когнитивные нарушения (амнезия, деменция), сонливость, головокружение*, головная боль; нет данных - ЗНС*.

Со стороны органа зрения: часто - затуманенное зрение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - проявления ИБС, кроме инфаркта миокарда (болезнь Гебердена**), нарушение сердечного ритма, ортостатическая гипотензия, гипертензия; нечасто - инфаркт миокарда**.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея*, тошнота: часто - снижение аппетита, запор, рвота, диспепсия, дискомфорт и боль в животе, сухость во рту; нечасто - колит, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - отклонения в показателях функциональных печеночных проб, нет данных - гепатит (часто - холестатический*).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, гипергидроз; нечасто - окрашивание кожи, ногтей, волос, пота; редко - отек Квинке; нет данных - крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в мышцах, костях и суставах; часто - мышечные спазмы, боль в суставах; нет данных - рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - хроматурия; часто - инфекции мочевыводящих путей; нечасто - задержка мочи.

Прочие: часто - боль в груди, периферические отеки, нарушение походки, возможно сопровождающееся падением, астения, усталость, уменьшение массы тела; нечасто - недомогание.

Некоторые из нежелательных явлений связаны с повышенной допаминергической активностью (дискинезия, тошнота, рвота) и отмечаются, как правило, в начале лечения. Снижение дозы леводопы уменьшает степень и частоту возникновения данных допаминергических реакций. Некоторые нежелательные реакции (включая диарею и окрашивание мочи в красно-коричневый цвет) возникают непосредственно из-за свойств энтакапона; в некоторых случаях энтакапон может вызвать также окрашивание кожи, ногтей, волос и пота. Иногда при лечении карбидопой/леводопой отмечаются судороги. Тем не менее, причинно-следственная связь между судорогами и применением данных веществ не установлена.

Такие расстройства контроля над побуждениями, как игромания, повышение либидо, гиперсексуальность, патологическое стремление тратить деньги, обжорство и компульсивное утоление голода могут возникнуть в ходе лечения агонистами допамина и/или другими допаминергическими препаратами, включая препарат данную комбинацию.

Известны отдельные случаи, когда энтакапон в комбинации с леводопой вызывал чрезмерную сонливость в дневное время и эпизоды внезапного засыпания.

Противогрибковое средство, производное триазола. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, активен в отношении Candida spp. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых наблюдался частичный или полный противогрибковый эффект, включали отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 до 2 мкг/мл.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.

Комбинированное противопаркинсоническое средство. Представляющий собой сочетание леводопы - метаболического предшественника допамина, карбидопы - ингибитора декарбоксилазы ароматических аминокислот и энтакапона - ингибитора КОМТ.

Леводопа повышает содержание допамина в головном мозге. Допамин образуется непосредственно из леводопы при участии декарбоксилазы ароматических аминокислот. Противопаркинсонический эффект леводопы обусловлен ее превращением в допамин непосредственно в ЦНС. Леводопа быстро декарбоксилируется в периферических тканях, превращаясь в допамин, который, однако, через ГЭБ не проникает.

Карбидопа ингибирует процесс декарбоксилирования леводопы и образования допамина в периферических тканях, что косвенным образом приводит к повышению количества леводопы, поступающей в ЦНС.

В результате ингибирования допа-декарбоксилазы леводопа биотрансформируется с участием КОМТ в потенциально опасный метаболит 3-О-метилдопа (3-ОМД).

Энтакапон является обратимым, специфическим ингибитором КОМТ, главным образом периферического действия. Энтакапон замедляет клиренс леводопы из кровотока, что приводит к увеличению биодоступности леводопы, продлевая ее терапевтический эффект.

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение AUC. Увеличение дозы с 200 мг 2 раза/сут до 300 мг 2 раза/сут приводит к увеличению AUC в среднем в 2.5 раза. При в/в введении или приеме внутрь ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. При кратности применения 2 раза/сут в средних (не в ударных) дозах происходит кумуляция активного вещества, а C_ss достигаются в большинстве случаев к 6 дню.

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%, при повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров C_max и AUC снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Расчетный V_d вориконазола в равновесном состоянии составляет 4.6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%.

Вориконазол проникает через ГЭБ и определяется в спинномозговой жидкости.

По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется при участии печеночных изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этом CYP2С19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем сниженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% пациентов азиатского происхождения и у 3-5% европейцев и чернокожих. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью.

В неизмененном виде с мочой выводится менее 2%.

После повторного приема внутрь или в/в введения в моче обнаруживается примерно 83% и 80% дозы (меченной радиоактивной меткой) соответственно. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и в/в введения.

T_1/2 вориконазола в терминальной фазе зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При повторном приеме внутрь C_max и AUC у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий C_max и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) нет.

При повторном приеме вориконазола внутрь C_max и AUC у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет).

Средние C_ss в плазме у детей, получающих вориконазол в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставимы с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 мг/кг каждые 12 ч. Средняя концентрация была 1186 нг/мл у детей и 1155 нг/мл у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза у детей в возрасте от 2 до 12 лет составляет 4 мг/кг каждые 12 ч.

При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов от легких (КК 41-60 мл/мин) до тяжелых (КК менее 20 мл/мин) нарушений функции почек фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушений. Связывание с белками плазмы сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности.

После однократного приема внутрь в дозе 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или умеренно выраженной степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы.

При повторном приеме внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), получавших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза/сут, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших вориконазол в дозе 200 мг 2 раза/сут.

Леводопа быстро, но не полностью (20-30% от принятой дозы) всасывается из ЖКТ. Прием пищи, богатой большим количеством нейтральных аминокислот, может задержать и уменьшить всасывание. C_max после приема внутрь достигается через 2-3 ч. Индивидуальная биодоступность составляет 15-33%. Незначительно связывается с белками плазмы крови (10-30%). V_d - 1.6 л/кг. Активно метаболизируется во всех тканях при помощи допа-декарбоксилазы и КОМТ до допамина, норэпинефрина, эпинефрина и 3-О-метилдопы. 75% от принятой дозы выводится с мочой в виде метаболитов в течение 8 ч. В неизмененном виде выводится с мочой (35% за 7 ч) и с калом. Общий клиренс леводопы 0.55-1.38 л/кг/ч. T_1/2 составляет 0.6-1.3 ч. Биодоступность леводопы значительно выше у женщин.

Карбидопа по сравнению с леводопой всасывается и поглощается несколько медленнее. Данные о фармакокинетике ограничены. Связывается с белками плазмы примерно на 36%. Индивидуальная биодоступность составляет 40-70%. Среди метаболитов, выделяемых с мочой, основными являются: альфа-метил-3-метокси-4-гидроксифенилпропионовая кислота и альфа-метил-3,4-дигидроксифенилпропионовая кислота. T_1/2 составляет 2-3 ч. Биотрансформируется в печени до двух основных метаболитов, которые выделяются с мочой как глюкурониды и несвязанные структуры. Неизмененная карбидопа на 30% выводится с мочой. Среди метаболитов, экскретируемых с мочой, основными являются альфа-метил-3-метокси-4-гидроксифенилпропионовая кислота и альфа-метил-3,4-дигидроксифенилпропионовая кислота. T_1/2 составляет 0.6-1.3 ч.

Энтакапон быстро всасывается из ЖКТ. C_max при однократном приеме внутрь достигается через 1 ч. Индивидуальная биодоступность составляет 35% (при однократном приеме внутрь 200 мг). Связывается с белками плазмы крови на 98%, в основном с альбумином; в терапевтических концентрациях не вытесняет из связи с белками другие лекарственные средства с высокой степенью комплексообразования (в т.ч. варфарин, кислота салициловая, фенилбутазон, диазепам). V_d - 0.27 л/кг. Почти полностью метаболизируется. Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень, небольшое количество энтакапона, являющегося (Е)-изомером, превращается в (Z)-изомер (составляет приблизительно 5% от общего количества энтакапона в плазме крови). Основной путь метаболизма энтакапона и его активного метаболита - конъюгирование с глюкуроновой кислотой. Выводится с мочой на 10-20% и с калом и желчью - на 80-90%. Общий клиренс составляет около 0.7 л/кг/ч. T_1/2 составляет 0.4-0.7 ч. Вследствие короткого T_1/2 при повторном назначении не происходит истинного накопления леводопы или энтакапона. Метаболизм энтакапона замедлен у больных с легкими и умеренными нарушениями функции печени (классы А и Б по шкале Чайлд-Пью), что приводит к увеличению концентрации энтакапона в плазме крови как в фазе поглощения, так и в фазе выведения.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения вориконазола при беременности не проводилось. В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось.

Вориконазол не следует применять при беременности и в период лактации, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, с тяжелой почечной недостаточностью (при парентеральном введении), а также при повышенной чувствительности к другим лекарственным средствам – производным азолов.

Перед началом лечения требуется коррекция электролитных нарушений (гипокалиемии, гипомагниемии и гипокальциемии).

Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (серологических, гистопатологических) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапию можно начать до получения результатов лабораторных исследований, а затем, при необходимости, скорректировать.

Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у пациентов со множественными факторами риска (кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которая могла способствовать развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы). У пациентов с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол следует применять с осторожностью.

В период лечения следует регулярно контролировать функцию печени (при появлении клинических признаков заболевания печени следует обсудить целесообразность прекращения терапии), функцию почек (в т.ч. уровень креатинина в сыворотке крови).

При прогрессировании дерматологических реакций препарат следует отменить.

В период лечения пациенты, получающие вориконазол, должны избегать пребывания на солнце и УФ-облучения.

При одновременном применении вориконазола у пациентов, получающих циклоспорин и такролимус, следует провести коррекцию дозы последних и контролировать их концентрацию в плазме. После отмены вориконазола следует оценить концентрацию циклоспорина и такролимуса в плазме и при необходимости повысить их дозу.

При необходимости совместного применения вориконазола и фенитоина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск комбинированной терапии и постоянно мониторировать уровень фенитоина.

При необходимости совместного применения вориконазола и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина.

Безопасность и эффективность применения вориконазола у детей младше 2 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку вориконазол может вызвать преходящие нарушения зрения, включая затуманивание зрения, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию, то при появлении таких реакций пациенты не должны заниматься потенциально опасными видами деятельности, такими как, например, управление автомобилем или использование сложной техники. На фоне применения вориконазола пациенты не должны водить автомобиль в темное время суток.

С осторожностью следует применять данную комбинацию при выраженной сердечно-сосудистой и легочной недостаточности, бронхиальной астме, заболеваниях печени, заболеваниях почек; сахарном диабете и других декомпенсированных эндокринных заболеваниях, эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ; судорогах (в анамнезе), при инфаркте миокарда в анамнезе (с сохраняющимися нарушениями сердечного ритма), психозе в анамнезе и/или в процессе лечения, депрессии с суицидальными тенденциями, асоциальном поведении; открытоугольной глаукоме. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении данной комбинации с препаратами, способными вызвать ортостатическую гипотензию; с нейролептиками, блокирующими допамин (особенно антагонистами допаминовых D₂-рецепторов); с трициклическими антидепрессантами, дезипрамином, мапролитином, венлафаксином; с варфарином и препаратами, метаболизируемыми КОМТ (пароксетин).

Не рекомендуется для лечения медикаментозных экстрапирамидальных реакций.

У пациентов, перенесших инфаркт миокарда и имеющих поражения предсердного узла или желудочковые аритмии, необходимо проводить мониторинг работы сердца, особенно в период подбора начальной дозы.

Всех пациентов, принимающих данную комбинацию, следует тщательно проверять на предмет изменений психического характера, депрессии с суицидальными тенденциями и других значимых антисоциальных реакций.

С осторожностью назначают пациентам с психозами (в т.ч. в анамнезе).

При совместном применении с нейролептиками (блокаторами допаминовых рецепторов, особенно антагонистами D₂-рецепторов) необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет снижения противопаркинсонического действия препарата или ухудшения симптомов болезни Паркинсона.

В период лечения необходим тщательный мониторинг внутриглазного давления у пациента и фиксирование всех изменений давления.

Прием данной комбинации может вызвать ортостатическую гипотензию. С осторожностью назначают пациентам, принимающим другие лекарственные средства, которые также могут вызвать ортостатическую гипотензию.

В комбинации с леводопой, энтакапон может вызывать сонливость и эпизодические мгновенные засыпания у пациентов с болезнью Паркинсона.

Клинические исследования подтвердили более частое возникновение допаминергических нежелательных реакций (например, дискинезии) у пациентов, получающих лечение энтакапоном и агонистами допамина (бромокриптин), селегилином и амантадином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо с данной комбинацией препаратов. Может потребоваться коррекция дозы других принимаемых противопаркинсонических препаратов при назначении данной комбинации пациентам, ранее не получавшим энтакапон.

Редко у пациентов с болезнью Паркинсона на фоне дискинезий или ЗНС наблюдается рабдомиолиз. Необходимо контролировать резкое снижение дозы или внезапную отмену леводопы, в частности у пациентов, получающих лечение нейролептиками. ЗНС, рабдомиолиз и гипертермия характеризируется двигательными симптомами (мышечная ригидность, миоклония, тремор), изменениями психического состояния (возбуждение, спутанность сознания, кома), повышением температуры тела, вегетативными дисфункциями (тахикардия, перепады АД), а также повышением содержания КФК в сыворотке крови. В отдельных случаях наблюдаются только единичные из вышеперечисленных симптомов и признаков. Раннее выявление симптомов крайне важно для эффективного лечения ЗНС. Имеются сообщения о синдроме, схожем с ЗНС, характеризующемся мышечной ригидностью, повышенной температурой тела, изменениями психического состояния и повышением содержания КФК в сыворотке крови, также связываемом с внезапной отменой противопаркинсонических средств. Имеются отдельные сообщения о развитии ЗНС на фоне применения энтакапона, особенно при внезапной отмене или уменьшении дозы энтакапона и сопутствующих допаминергических препаратов. Из проведенных исследований, в ходе которых энтакапон внезапно отменяли, случаи развития ЗНС или рабдомиолиза в связи с отменой выявлены не были. При необходимости перевода пациента с терапии данной комбинацией на леводопу и ингибиторы допа-декарбоксилазы, переход должен происходить постепенно; вероятно потребуется увеличение дозы леводопы.

При необходимости проведения наркоза данную комбинацию можно принимать до тех пор, пока пациенту разрешен прием жидкостей и пероральный прием препаратов.

При длительном лечении рекомендуется периодически контролировать печеночные и гематологические показатели, функцию почек, а также сердечно-сосудистой систему.

Рекомендуется контролировать массу тела пациента при диарее, чтобы не допустить избыточную потерю веса.

Длительная непроходящая диарея, возникшая на фоне приема энтакапона, может служить признаком колита. При длительной непроходящей диарее прием препарата следует прекратить, назначить соответствующее лечение и установить причину появления диареи.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития расстройств контроля над побуждениями. Следует предупредить пациентов и лиц, задействованных в их лечении, о возможном появлении поведенческих симптомов расстройств контроля над побуждениями, таких как игромания, повышение либидо, гиперсексуальность, патологическое стремление тратить деньги, обжорство или компульсивное утоление голода. Указанные симптомы могут возникнуть в ходе лечения агонистами допамина и (или) другими допаминергическими препаратами, включая данную комбинацию. При появлении указанных симптомов рекомендуется пересмотреть схему лечения.

Пациенты с прогрессирующей анорексией, астенией и снижением массы тела, в особенности, за относительно короткий срок, нуждаются в общем медицинском обследовании и проверке функции печени.

Леводопа и карбидопа могут вызвать ложноположительный результат на тест-полосках для проверки ацетона в моче. При этом кипячение мочи не изменяет полученную реакцию. Глюкозооксидазный метод может дать ложноотрицательный результат при проверке гликозурии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием данной комбинации влияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. В комбинации леводопа, карбидопа и энтакапон могут вызывать головокружение и симптоматическую ортостатическую гипотензию. При приеме препарата пациент должен соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с механизмами.

Пациентов, принимающих данную комбинацию и испытывающих сонливость и/или эпизодические мгновенные засыпания, следует информировать о необходимости воздержаться (до момента устранения симптомов) от вождения автомобиля или работы, требующей повышенного внимания, т.к. они могут подвергнуть себя риску получения серьезных повреждений или даже смерти (например, при работе с механизмами) не только себя, но и окружающих.

Вориконазол метаболизируется при участии изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.

При одновременном применении с рифампицином (индуктор изоферментов CYP) в дозе 600 мг/сут C_max и AUC вориконазола снижаются на 93% и 96% соответственно (комбинация противопоказана).

При одновременном применении с вориконазолом, ритонавир (индуктор изоферментов CYP, ингибитор и субстрат CYP3A4) в дозе 400 мг каждые 12 ч снижал C_max в равновесном состоянии и AUC вориконазола, принимаемого внутрь, в среднем на 66% и 82% соответственно. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. Установлено, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на C_max в равновесном состоянии и AUC ритонавира, также принимаемого повторно (одновременное применение вориконазола и ритонавира в дозе 400 мг каждые 12 ч противопоказано).

При совместном применении с мощными индукторами изоферментов CYP карбамазепином или длительно действующими барбитуратами (фенобарбиталом) возможно значительное снижение C_max вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Такая комбинация противопоказана.

При совместном применении с циметидином (неспецифический ингибитор изоферментов изоферментов CYP) в дозе 400 мг 2 раза/сут C_max и AUC вориконазола повышаются на 18% и 23% соответственно (коррекции дозы вориконазола не требуется).

Вориконазол ингибирует активность CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, поэтому возможно повышение концентраций в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.

При одновременном применении вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином возможно значительное повышение их концентрации в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (комбинация противопоказана).

При совместном применении вориконазол повышает C_max и AUC сиролимуса (2 мг однократно) на 556% и 1014% соответственно (комбинация противопоказана).

При одновременном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма (такая комбинация противопоказана).

При совместном применении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает C_max и AUC циклоспорина, по крайней мере, на 13% и 70% соответственно, что сопровождается повышением риска развития нефротоксических реакций. При применении вориконазола у пациентов, получающих циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина в 2 раза и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

При совместном применении вориконазол повышает C_max и AUC такролимуса (применяемого в дозе 0.1 мг/кг однократно) на 117% и 221% соответственно, что может сопровождаться нефротоксическими реакциями. При применении вориконазола у пациентов, получающих такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Одновременное применение вориконазола (в дозе 300 мг 2 раза/сут) и варфарина (30 мг 1 раз/сут) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Вориконазол при совместном применении может вызывать повышение концентрации в плазме фенпрокумона, аценокумарола (субстраты CYP2C9, CYP3A4) и протромбинового времени. При применении вориконазола у пациентов, получающих препараты кумарина, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

При совместном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации производных сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) - толбутамида, глипизида и глибенкламида в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4, что может увеличить риск развития рабдомиолиза. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме метаболизирующихся под действием CYP3A4 бензодиазепинов (мидазолама, триазолама, алпразолама) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

При совместном применении вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка (субстраты CYP3A4) - винкристина, винбластина в плазме и привести к развитию нейротоксических реакций. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Вориконазол повышает C_max и AUC преднизолона (субстрат CYP3A4), применяемого в дозе 60 мг однократно на 11% и 34% соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.

При одновременном применении с вориконазолом, эфавиренз (субстрат CYP3A4, по данным ряда исследований в зависимости от дозы - ингибитор или индуктор CYP3A4), применяемый в дозе 400 мг 1 раз/сут в равновесном состоянии снижает C_max и AUC вориконазола в среднем на 61% и 77% соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в первый день, затем 200 мг внутрь каждые 12 ч в течение 8 дней) повышает равновесную C_max и AUC эфавиренза в среднем на 38% и 44% соответственно (такая комбинация противопоказана).

При совместном применении фенитоин (субстрат CYP2С9 и мощный индуктор изоферментов цитохрома P450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз/сут, снижает C_max и AUC вориконазола на 49% и 69% соответственно; а вориконазол (400 мг 2 раза/сут) повышает C_max и AUC фенитоина на 67% и 81% соответственно (при необходимости совместного применения следует тщательно оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска комбинированной терапии, а также тщательно мониторировать уровни фенитоина в плазме).

При совместном применении рифабутин (индуктор цитохрома P450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз/сут снижает C_max и AUC вориконазола (200 мг 1 раз/сут) на 69% и 78% соответственно. При совместном применении с рифабутином C_max и AUC вориконазола (350 мг 2 раза/сут) составляет соответственно 96% и 68% от показателей при монотерапии вориконазолом (200 мг 2 раза/сут). При применении вориконазола в дозе 400 мг 2 раза/сут С_max и AUC соответственно на 104% и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза/сут. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза/сут повышает C_max и AUC рифабутина на 195% и 331% соответственно. При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ картины периферической крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например, увеит).

При совместном применении в дозе 40 мг 1 раз/сут омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) повышает C_max и AUC вориконазола на 15% и 41% соответственно, а вориконазол повышает C_max и AUC омепразола на 116% и 280% соответственно (следовательно, коррекции дозы вориконазола не требуется, а дозу омепразола следует уменьшить в 2 раза). Следует учесть возможность лекарственного взаимодействия вориконазола с другими ингибиторами Н⁺-К⁺-АТФ-азы, которые являются субстратами CYP2C19.

При одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) следует тщательно контролировать состояние пациента с целью возможных токсических эффектов, т.к. исследования in vitro показали, что вориконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир, ампренавир, нелфинавир) могут взаимно ингибировать метаболизм друг друга.

По данным исследований влияния многократных доз на пациентов с болезнью Паркинсона, получающих лечение леводопой/ингибиторами допадекарбоксилазы, энтакапон и селегилин не взаимодействуют друг с другом. При совместном приеме с данной комбинацией доза селегилина не должна превышать 10 мг.

При назначении леводопы у пациентов, принимающих антигипертензивные средства, может возникнуть симптоматическая ортостатическая гипотензия. В таком случае необходима коррекция дозы антигипертензивного средства.

Редко при совместном приеме леводопы/карбидопы и трициклических антидепрессантов могут возникнуть нежелательные реакции, такие как гипертензия и дискинезия.

С осторожностью применять одновременно с ингибиторами МАО типа А, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами обратного захвата норадреналина (дезипрамин, мапротилин, венлафаксин), а также средствами, метаболизирующимися КОМТ (структурные соединения катехола, пароксетин).

Антагонисты допаминовых рецепторов (в т.ч. некоторые нейролептики и противорвотные средства), фенитоин и папаверин могут снизить терапевтический эффект леводопы.

В силу сродства энтакапона к изоферменту CYP2С9 in vitro данная комбинация потенциально может вступить во взаимодействие с действующими веществами, метаболизм которых зависит от данного изофермента, например, с S-варфарином.

Рекомендуется контролировать MHO у пациентов, которые на фоне терапии варфарином начали получать данную комбинацию.

Т.к. леводопа конкурирует с некоторыми аминокислотами, всасывание препарата, содержащего данную комбинацию, у пациентов, соблюдающих высокобелковую диету, может быть нарушено.

Леводопа и энтакапон могут образовывать хелаты с железом в ЖКТ, поэтому данную комбинацию и препараты железа следует принимать с интервалом в 2-3 ч.