Викейра Пак и Эпоратио

• хронический гепатит С генотипа 1, включая пациентов с компенсированным циррозом печени, в сочетании с рибавирином или без него.

• лечение анемии, связанной с ХПН, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе;
• лечение анемии у пациентов с немиелоидными опухолями, получающих химиотерапию (только п/к введение).

Внутрь. Препарат Викейра Пак следует принимать во время еды, независимо от жирности или калорийности пищи. Не следует ломать, жевать или растворять таблетки.

Перед началом терапии препаратом Викейра Пак необходимо исключить декомпенсацию функции печени на основании лабораторных и клинических признаков.

Рекомендуемая доза препарата Викейра Пак включает 2 таб. омбитасвира/паритапревира/ритонавира 12.5/75/50 мг 1 раз/сут (утром) и 1 таб. дасабувира 250 мг 2 раза/сут (утром и вечером). У некоторых групп пациентов препарат Викейра Пак используется в комбинации с рибавирином (см. таблицу 2).

В таблице 2 приведены рекомендуемые схемы лечения и продолжительность терапии в зависимости от группы пациентов.

Таблица 2. Схема лечения и ее продолжительность для разных групп пациентов (впервые начинающих лечение или после терапии интерфероном)

При применении с препаратом Викейра Пак, рекомендуемая доза рибавирина основывается на массе тела пациента: 1000 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг/сут для пациентов с массой тела ≥75 кг, разделенная на 2 приема в день с едой. При необходимости коррекции дозы рибавирина рекомендуется ознакомиться с его инструкцией по применению.

Препарат Викейра Пак следует принимать в соответствии с продолжительностью, рекомендованной и инструкции по его применению, без перерыва или изменения дозы препарата. Если препарат Викейра Пак применяется совместно с рибавирином, то рибавирин следует назначать на тот же срок, что и препарат Викейра Пак.

Пропуск приема препарата

В случае пропуска приема таблетки, содержащей омбитасвир + паритапревир + ритонавир, назначенная доза может быть принята в течение 12 ч после запланированного времени.

В случае пропуска приема таблетки, содержащей дасабувир, назначенная доза может быть принята в течение 6 часов после запланированного времени.

В случае, если прошло более 12 ч с запланированного времени приема таблетки, содержащей омбитасвир + паритапревир + ритонавир или более 6 ч после запланированного времени приема таблетки, содержащей дасабувир, пропущенные дозы не принимаются, и пациент должен принять следующую дозу согласно обычному графику приема препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты после трансплантации печени

Рекомендуемая продолжительность лечения пациентов с нормальной функцией печени и стадией фиброза по шкале Metavir-2 и менее после трансплантации печени с применением препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином составляет 24 недели, независимо от генотипа ВГС 1 подтипа. При применении препарата Викейра Пак с ингибиторами кальциневрина необходима коррекция дозы ингибиторов кальциневрина. В клинических исследованиях у пациентов после трансплантации печени были индивидуально подобраны дозы рибавирина, которые составляли от 600 мг до 800 мг в сутки.

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1

Следует выполнять рекомендации, указанные в таблице 2. Рекомендации по сопутствующей противовирусной терапии ВИЧ-1 представлены в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата Викейра Пак не требуется. Препарат Викейра Пак противопоказан у пациентов со средней и тяжелой формой печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью). Следует проводить контроль показателей функции печени в течение первых 4 недель терапии (см. раздел "Особые указания").

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней, тяжелой степени тяжести, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (4–5 степень), находящихся на диализе, коррекция дозы не требуется. В случае необходимости включения в схему рибавирина, следует ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина.

Дети

Данные по эффективности и безопасности у детей младше 18 лет отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. В III стадии клинических исследований генотипа 1 участвовали пациенты старше 65 лет. Не наблюдалось отличий в эффективности и безопасности терапии у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. Но не следует исключать повышенную чувствительность у людей пожилого возраста.

Лечение проводят под контролем врача.

В/в медленное введение в течение 2 мин и п/к медленное введение в область живота, плеча или бедра. Необходимо регулярное изменение места инъекции для п/к введения во избежание развития местных реакций.

Перед применением необходимо убедиться, что шприц пригоден к использованию, заполнен прозрачным раствором и не имеет взвешенных видимых частиц. Раствор д/и нельзя встряхивать. Перед применением раствор д/и должен достичь комнатной температуры. Если препарат Эпоратио заменяют на другой препарат эпоэтина, необходимо сохранять тот же способ введения. Целью лечения является повышение концентрации Hb. Эффективность терапии зависит от адекватно подобранной индивидуальной схемы лечения. Поскольку индивидуальный ответ на лечение препаратом Эпоратио предсказать невозможно, концентрацию Hb можно регулировать при помощи изменения дозы препарата Эпоратио, поддерживая ее в пределах нс менее 10 г/дл (6.21 ммоль/л), но не более 12 г/дл (7.45 ммоль/л).

Лечение анемии, связанной с ХПН, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе

П/к и в/в введение. Пациентам, не получающим гемодиализ, предпочтительно п/к введение, чтобы избежать повторных пункций периферических вен.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, - через артериовенозный шунт в конце сеанса диализа.

При приросте концентрации Hb более чем на 2 г/дл (1.24 ммоль/л) в течение 4 недель или повышении концентрации Hb более 12 г/дл (7.45 ммоль/л) дозу препарата Эпоратио уменьшают на 25-50%.

Рекомендуется контролировать концентрацию Hb каждые 2 недели до и после достижения стабилизации показателей. Если концентрация Hb продолжает увеличиваться, то терапию прерывают до тех пор, пока концентрация Hb не начнет снижаться, после чего терапию возобновляют в дозе равной примерно 25% начальной дозы.

При сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваниях, в т.ч. артериальной гипертензии, заболеваниях сосудов головного мозга и периферических сосудов, прирост концентрации Hb и целевую концентрацию Hb следует определять индивидуально для каждого пациента с учетом клинической картины.

Стадия коррекции концентрации Hb

П/к введение: начальная доза - 20 МЕ/кг 3 раза в неделю. В случае недостаточного npироста концентрации Hb (менее 1 г/дл (0.62 ммоль/л) в течение 4 недель) дозу увеличивают до 40 МЕ/кг 3 раза в неделю через каждые 4 недели. При необходимости дополнительно увеличивают дозу препарата Эпоратио на 25% от предыдущей дозы с интервалом 1 мес до достижения индивидуальной целевой концентрации Hb.

В/в введение: начальная доза - 40 МЕ/кг 3 раза в неделю. Дополнительно дозу увеличивают через 4 недели до 80 МЕ/кг 3 раза в неделю. В случае необходимости дозу увеличивают на 25% от предыдущей дозы с интервалом 1 мес.

Максимальная доза для п/к и в/в введения не должна превышать 700 МЕ/кг в неделю.

Стадия стабилизации концентрации Hb

Поддерживающую дозу корректируют с целью сохранения индивидуальной целевой концентрации Hb в пределах не менее 10 г/дл (6.21 ммоль/л), но не более 12 г/дл (7.45 ммоль/л). При необходимости коррекции дозу изменяют приблизительно на 25%.

П/к введение: суммарную недельную дозу вводят единовременно или делят дозу на 3 введения в течение недели.

В/в введение: при стабильности концентрации Hb суммарную недельную дозу делят на 3 введения в течение недели или на 2 введения в течение недели.

При изменении режима введения следует контролировать концентрацию Hb и при необходимости вносить коррекцию в дозу и режим введения.

Максимальная доза для п/к и в/в введения не должна превышать 700 МЕ/кг в неделю.

Лечение анемии у пациентов с немиелоидными опухолями, получающими химиотерапию

Только п/к введение.

Начальная доза - 20 000 ME 1 раз в неделю. В случае прироста концентрации Hb на 1 г/дл (0.62 ммоль/л) в течение 4 недель терапию продолжают в начальной дозе. В случае недостаточного прироста концентрации Hb (менее 1 г/дл (0.62 ммоль/л) в течение 4 недель) дозу увеличивают до 40 000 ME. Если через 4 недели прирост концентрации Hb по-прежнему является недостаточным, рассматривают возможность увеличения суммарной недельной дозы до 60 000 ME.

Максимальная доза не должна превышать 60 000 ME в неделю.

Если через 12 недель терапии отсутствует прирост концентрация Hb, по крайней мере, на 1 г/дл (0.62 ммоль/л), оценивают эффективность лечения препаратом Эпоратио и при необходимости прекращают лечение.

Если прирост концентрации Hb превышает 2 г/дл (1.24 ммоль/л) в течение 4 недель или концентрация Hb превышает 12 г/дл (7.45 ммоль/л), то дозу уменьшают на 25-50%. Если концентрация Hb более 13 г/дл (8.07 ммоль/л), то терапию прерывают до тех пор, пока концентрация Hb не снизится до 12 г/дл (7.45 ммоль/л) или ниже, после чего терапию возобновляют в дозе равной примерно 25% начальной дозы.

Терапия препаратом Эпоратио должна продолжаться до 4 недель после окончания химиотерапии.

Рекомендации по применению препарата

Следует убедиться в наличии всего необходимого для инъекции: заполненный шприц с препаратом Эпоратио, ватный тампон, смоченный спиртом, кусочек марлевой повязки или стерильный марлевый тампон, устойчивый к проколам контейнер для использованных шприцев.

Что следует сделать перед инъекцией препарата

1. Взять один блистер с препаратом Эпоратио из холодильника.

2. Вскрыть блистер и извлечь из него заполненный шприц и контейнер с иглой. Не тянуть заполненный шприц за поршень или защитный колпачок.

3. Проверить срок годности на этикетке заполненного шприца (Годен до:). Не использовать препарат, если дата последнего дня, указанного на этикетке месяца, истекла.

4. Оценить внешний вид препарата Эпоратио. Он должен представлять собой прозрачную и бесцветную жидкость. Не применять препарат при наличии в нем частиц или при помутнении раствора.

5. На конце контейнера с иглой имеется колпачок, следует вскрыть маркированную пломбу/этикетку и снять колпачок.

6. Снять защитный колпачок с заполненного шприца.

7. Соединить иглу со шприцем. Колпачок, защищающий иглу, пока не снимать.

8. Для более комфортной процедуры инъекции оставить заполненный шприц на 30 мин для согревания до комнатной температуры (не выше 25°С) или, соблюдая осторожность, подержать шприц в руке несколько минут. Не согревать препарат Эпоратио каким-либо другим способом (например, не нагревать его в микроволновой печи или в горячей воде).

9. Не снимать защитный колпачок с иглы до момента готовности проведения инъекции.

10. Выбрать удобное, хорошо освещенное место. Необходимые для инъекции материалы (заполненный шприц с препаратом Эпоратио, ватный тампон, смоченный спиртом, кусочек марлевой повязки или стерильный марлевый тампон и устойчивый к проколам контейнер) следует разложить так, чтобы до них можно было дотянуться.

11. Тщательно вымыть руки.

Как подготовиться к введению препарата

Перед осуществлением инъекции препарата Эпоратио необходимо сделать следующее:

1. Взять шприц и осторожно удалить защитный колпачок с иглы, избегая вращения. Колпачок следует тянуть вдоль оси шприца. Не прикасаться к игле и не нажимать на поршень.

2. В заполненном шприце может быть небольшое количество воздушных пузырьков. В случае присутствия воздушных пузырьков следует аккуратно постучать по шприцу пальцами до тех пор, пока воздушные пузырьки не поднимутся в верхнюю часть шприца. Направив шприц вверх, удалить воздух из шприца, путем медленного надавливания на поршень по направлению вверх.

3. На цилиндре шприца имеется шкала. Надавить на поршень до единицы (МЕ) шкалы, соответствующей дозе Эпоратио, прописанной врачом.

4. Повторно проверить правильность установленной дозы Эпоратио по шкале шприца.

5. Теперь заполненный шприц готов к использованию.

Выбор места для инъекции

Наиболее подходящими местами для осуществления инъекций являются следующие области:

• верхняя часть бедра,
• живот, за исключением пупочной области.

Возможно введение в заднюю и боковую поверхность плеча, если инъекция проводится с помощью другого лица. Предпочтительно менять места инъекций каждый раз во избежание риска развития болезненных ощущений в одной и той же области.

Как сделать инъекцию

1. Продезинфицировать участок кожи в месте инъекции с помощью ватного тампона, смоченного в спирте, и аккуратно собрать кожу в складку большим и указательным пальцами, не сжимая ее.

2. Полностью ввести иглу под кожу. Угол между шприцем и кожей не должен быть слишком острым (не менее 45°С).

3. Слегка оттянуть поршень для того, чтобы убедиться, что не был проколот кровеносный сосуд. Если в шприце появилась кровь, следует извлечь иглу и ввести повторно в другое место.

4. Медленно и равномерно ввести раствор препарата под кожу, придерживая складку.

5. После введения препарата следует извлечь иглу и отпустить кожу.

4. Надавить на место инъекции кусочком марлевой повязки или стерильным марлевым тампоном и подержать несколько секунд.

7. Использовать шприц только для одной инъекции. Не использовать оставшийся в шприце раствор препарата Эпоратио.

Что следует сделать перед инъекцией препарата, имеющего иглу SurGuard2 с устройством безопасности иглы (защитная насадка на иглу)

1. Взять один блистер препарата Эпоратио из холодильника.

2. Вскрыть блистер и извлечь из него заполненный шприц и контейнер с иглой. Не следует тянуть предварительно заполненный шприц за поршень или защитный колпачок.

3. Проверить срок годности на этикетке заполненного шприца (Годен до:). Не использовать препарат, если дата последнего дня, указанного на этикетке месяца, истекла.

4. Оценить внешний вид препарата Эпоратио. Он должен представлять собой прозрачную и бесцветную жидкость. Не применять препарат при наличии в нем частиц или при помутнении раствора.

5. Вскрыть блистер и извлечь иглу SurGuard2 с устройством безопасности иглы.

6. Снять защитный колпачок с заполненного шприца.

7. Соединить иглу со шприцем. Колпачок, защищающий иглу, пока не снимать.

8. Для более комфортной процедуры инъекции оставить заполненный шприц на 30 мин для согревания до комнатной температуры (не выше 25°С) или, соблюдая осторожность, подержать шприц в руке несколько минут. Не согревать препарат Эпоратио каким-либо другим способом (например, не нагревать его в микроволновой печи или в горячей воде).

9. Не снимать защитный колпачок с иглы если вы еще не готовы осуществить инъекцию.

10. Выбрать удобное, хорошо освещенное место. Необходимые для инъекции материалы (заполненный шприц с препаратом Эпоратио, ватный тампон, смоченный спиртом, кусочек марлевой повязки или стерильный марлевый тампон) следует разложить так, чтобы до них можно было легко дотянуться.

11. Тщательно вымыть руки.

Как подготовиться к проведению инъекции

Перед осуществлением инъекции препарата Эпоратио необходимо сделать следующее:

1. Отвести защитное устройство от иглы SurGuard2 в направлении цилиндра шприца.

2. Взять шприц и осторожно удалить защитный колпачок с иглы, избегая вращения. Колпачок следует тянуть вдоль оси шприца.

3. В заполненном шприце может быть небольшое количество воздушных пузырьков. В случае присутствия воздушных пузырьков аккуратно постучать по шприцу пальцами до тех пор, пока воздушные пузырьки не поднимутся в верхнюю часть шприца. Направив шприц вверх, удалить воздух из шприца, путем медленного надавливания на поршень по направлению вверх.

4. На цилиндре шприца имеется шкала. Надавить на поршень до единицы (ME) шкалы, соответствующей дозе Эпоратио, прописанной врачом.

5. Повторно проверить правильность установленной дозы Эпоратио но шкале шприца.

6. Теперь заполненный шприц готов к использованию.

Выбор места для инъекции

Наиболее подходящими местами для инъекций являются следующие области:

• верхняя часть бедра;
• живот, за исключением пупочной области.

Возможно введение заднюю или боковую поверхность плеча, если инъекция проводится с помощью другого лица. Предпочтительно менять места инъекций каждый раз во избежание риска развития болезненных ощущений в одной и той же области.

Как сделать инъекцию

1. Продезинфицировать участок кожи в месте инъекции с помощью ватного тампона, смоченного в спирте и аккуратно собрать кожу в складку большим и указательным пальцами, не сжимая ее.

2. Полностью ввести иглу, защищенную насадкой, под кожу. Угол между шприцем и кожей не должен быть слишком острым (не менее 45°С).

3. Медленно и равномерно ввести раствор препарата под кожу, придерживая складку.

4. После введения препарата извлечь иглу и отпустите кожу. Привести иглу SurGuard2 в безопасное состояние, опустив защитное устройство до характерного щелчка.

5. Надавить на место инъекции кусочком марлевой повязки или стерильным марлевым тампоном и подержать несколько секунд.

6. Использовать шприц только для одной инъекции. Не использовать оставшийся в шприце раствор препарата Эпоратио.

• гиперчувствительность к омбитасвиру, паритапревиру, ритонавиру, дасабувиру или любым вспомогательным веществам препарата (например, токсический эпидермальный некролиз или синдром Стивенса-Джонсона);
• средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (классы B и С по Чайлд-Пью);
• противопоказания к применению рибавирина (при совместном применении препарата Викейра Пак и рибавирина). Для получения информации о противопоказаниях к применению рибавирина необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению;
• применение рибавирина у женщин во время беременности, а также у мужчин, чьи партнерши беременны;
• одновременное применение препаратов, повышение концентрации которых и плазме крови может принести к серьезным побочным реакциям и клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A;
• одновременное применение препаратов, являющихся мощными ингибиторами CYP2C8 (т.к. это может привести к существенному повышению концентрации дасабувира в плазме крови и риску удлинения интервала QT);
• одновременное применение препаратов - мощных и умеренных индукторов изофермента CYP3A (может существенно снижать концентрации паритапревира, омбитасвира и дасабувира в плазме крови);
• одновременное применение препаратов, являющихся мощными индукторами изофермента CYP2C8 (т.к. это может привести к существенному снижению концентрации дасабувира в плазме крови);
• одновременное применение с препаратами, содержащими этинилэстрадиол (например, комбинированные пероральные контрацептивы);
• одновременное применение с препаратами:
  • субстраты изофермента CYP3A4 - алфузозин; ранолазин; дронедарон; амиодарон; астемизол, терфенадин; колхицин (у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью); дизопирамид; алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин); фузидовая кислота; ловастатин, симвастатин, аторвастатин; мидазолам и триазолам (в лекарственных формах для приема внутрь); луразидон; пимозид; кветиапин; хинидин; салметерол; силденафил (при использовании для лечения легочной артериальной гипертензии); тикагрелор, цизаприд;
  • индукторы изофермента CYP3A4 - карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал; эфавиренз; невирапин; этравирин; энзалутамид; митотан; рифампицин; препараты зверобоя (зверобой продырявленный /Hypericum perforatum/);
  • ингибиторы изофермента CYP3A4 - кобицистат; индинавир, лопинавир/ритонавир; сквинавир; типранавир; итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол; кларитромицин, телитромицин; кониваптан;
  • ингибиторы изофермента CYP2C8 - гемфиброзил;
  • ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов - ломитапид;
  • противоопухолевые препараты - апалутамид;
• детский возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

• совместное применение препарата Викейра Пак и флутиказона или других ГКС, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4;
• совместное применение с антиаритмическими препаратами;
• совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"): дарунавир (у пациентов с резистентностью к ингибиторам протеазы); флувастатин; питавастатин; эверолимус; сиролимус (за исключением случаев, когда польза превышает риск); такролимус (за исключением случаев, когда польза превышает риск);
• следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"): репаглинид; сульфасалазин; эритромицин; тразодон; фексофенадин; дилтиазем; верапамил.

• повышенная чувствительность к эпоэтину тета или одному из компонентов препарата;
• истинная эритроцитарная аплазия (ИЭЦА);
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• недостаточность функции печени;
• серповидно-клеточная анемия;
• анемия у пациентов со злокачественными опухолями, не получающих химиотерапию и лучевую терапию;
• анемия при концентрации гемоглобина (Hb) более 12 г/дл (7.45 ммоль/л) у пациентов со злокачественными опухолями, получающих химиотерапию и лучевую терапию;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст старше 75 лет;
• возраст младше 18 лет (опыт применения препарата отсутствует).

С осторожностью: сердечно-сосудистые заболевания, в т.ч. заболевания сосудов головного мозга и периферических сосудов; пациенты с риском развития тромбозов и тромбоэмболий.

Оценка безопасности основана на объединенных данных фазы 2 и 3 клинических испытаний более чем у 2600 пациентов, получавших препарат Викейра Пак с рибавирином или без него.

Препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином

У пациентов, получающих препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином, наиболее частыми наблюдавшимися побочными реакциями (более чем у 20% пациентов) были усталость и тошнота. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 0.2% (5/2044). 4.8% (99/2044) пациентам потребовалось снижение дозы рибавирина вследствие возникновения побочных реакций.

Применение препарата Викейра Пак без рибавирина

У пациентов, получавших препарат Викейра Пак без рибавирина, побочные реакции, обычно связанные с приемом рибавирина (например, тошнота, бессонница, анемия), наблюдались менее часто. Ни одного пациента (0/588), полностью прекратившего лечение из-за побочных реакций, выявлено не было.

Профиль безопасности препарата Викейра Пак у пациентов без цирроза был таким же, как и у пациентов с компенсированным циррозом, за исключением транзиторной гипербилирубинемии при одновременном приеме с рибавирином.

В таблице 3 перечислены нежелательные реакции, причинно-следственную связь которых нельзя исключить в связи с применением препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином или без него. Большинство побочных реакций, представленных в таблице 3, были легкой степени тяжести (1 класс).

Ниже приведены нежелательные реакции согласно системно-органным классам и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000).

Таблица 3. Нежелательные реакции, выявленные при применении препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином или без него

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Изменения отдельных лабораторных показателей приведены в таблице 4. Данные представлены в виде таблицы для более удобного восприятия; прямые сравнения не должны проводиться для результатов исследований, отличающихся по дизайну.

Таблица 4. Выборочные отклонения лабораторных показателей, возникшие во время лечения

Повышение активности АЛТ в сыворотке крови

В ходе клинических исследований с применением препарата Викейра Пак с рибавирином и без него, у 1% пациентов было обнаружено временное повышение активности АЛТ более чем в 5 раз от ВГН после начала лечения.

У женщин на фоне сопутствующего применения препаратов, содержащих этинилэстрадиол, частота случаев повышения активности АЛТ увеличилась до 26%. Применение препарата Викейра Пак с данными препаратами противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Не наблюдалось увеличение частоты случаев клинически значимого увеличения активности АЛТ среди женщин, получавших другие эстрогены (например, эстрадиол и конъюгированные эстрогены) в качестве гормоно-заместительной терапии. Как правило, это явление протекало бессимптомно, и, как правило, проявлялось в течение первых 4 недель лечения (в среднем 20 дней, диапазон 8-57 дней) и разрешалось по мере продолжения терапии. 2 пациента прекратили прием препарата Викейра Пак из-за повышенного уровня АЛТ, 1 из этих пациентов принимал этинилэстрадиол. 3 пациента временно прекратили прием препарата Викейра Пак на срок 1-7 дней, 1 из этих пациентов принимал этинилэстрадиол. Большинство случаев повышения активности АЛТ носило временный характер и разрешалось самостоятельно на фоне продолжения терапии. Повышение активности АЛТ, как правило, не было связано с повышением концентрации билирубина. Цирроз не был фактором риска для повышения активности АЛТ.

Повышение концентрации билирубина

Временное повышение концентрации билирубина (преимущественно непрямого) наблюдалось у пациентов, получающих препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином, что связано с ингибированием паритапревиром транспортеров билирубина OATP1B1/1B3 и вследствие гемолиза, вызванного применением рибавирина. Повышение концентрации билирубина происходило после начала лечения, достигало пика на первой неделе исследования и полностью разрешалось по мере продолжения терапии. Повышение концентрации билирубина не было связано с повышением концентрации аминотрансфераз. Частота повышения непрямого билирубина была ниже среди пациентов, которые не получали рибавирин.

Применение препарата Викейра Пак у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1

Применение препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином оценивалось у 63 пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1, которые получали антиретровирусную терапию на стабильной основе. Наиболее распространенные нежелательные явления, зарегистрированные как минимум у 10% пациентов: слабость (48%), бессонница (19%), тошнота (17%), головная боль (16%), зуд (13%), кашель (11%), раздражительность (10%), иктеричность склер (10%).

Общий профиль безопасности у пациентов с ко-инфекцией ХГС генотипа 1 и ВИЧ-1 был схожим с профилем безопасности у пациентов с ВГС генотип 1 без сопутствующей ВИЧ-1 инфекции. Кратковременные повышения общего билирубина >3×ВГН (в основном косвенные) происходили у 17 (27.0%) пациентов; 15 из этих пациентов получали атазанавир. Ни один из пациентов с гипербилирубинемией не имел сопутствующего повышения аминотрансферазы.

У пациентов с гипербилирубинемией не отмечалось сопутствующего увеличения активности аминотрансфераз.

У 7 пациентов (11%) было зарегистрировано как минимум по одному случаю снижения концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл; у 6 из них проведена коррекция дозы рибавирина. В данных случаях переливания крови и назначения эритропоэтина не потребовалось.

В конце 12 и 24 недель терапии отмечалось уменьшение среднего количества CD4⁺ T-клеток до концентрации 47 клеток/мм³ и 62 клеток/мм³ соответственно; в большинстве случаев после завершения курса терапии показатели вернулись к исходным. У 2 пациентов в ходе курса терапии зарегистрировано снижение количества CD4⁺ T-клеток до концентрации менее 200 клеток/мм³ без снижения CD4⁺. Случаев СПИД-ассоциированных оппортунистических инфекций зарегистрировано не было.

Применение препарата Викейра Пак без рибавирина у пациентов с ВГС генотипа 1b с компенсированным циррозом печени

В ходе клинического исследования TURQUOISE-III с участием 60 пациентов с гепатитом С генотипа 1b с компенсированным циррозом печени, принимавших препарат Викейра Пак без рибавирина в течение 12 недель, наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями (20% и более) были усталость и диарея.

У одного пациента (2%) наблюдалось снижение (2 степени) концентрации гемоглобина в крови.

Увеличение (2 степени) общего билирубина наблюдалось у 12 пациентов (20%).

Не было зафиксировано ни одного случая снижения гемоглобина 3 степени и более от исходного значения или увеличения общего билирубина от исходного значения 3 степени и более. У одного пациента (2%) наблюдалось увеличение активности АЛТ 3 степени. У одного пациента (2%) наблюдалось серьезное нежелательное явление. Один пациент (2%) временно прервал терапию из-за нежелательного явления. Ни один пациент полностью не прекращал терапию из-за нежелательных явлений.

Применение препарата Викейра Пак у реципиентов трансплантата печени

Общий профиль безопасности у реципиентов трансплантата печени, инфицированных ВГС, которые принимали препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином (в дополнение к иммунодепрессантам), был аналогичен профилю безопасности у пациентов, принимавших препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином в фазе 3 клинических исследований, хотя частота некоторых побочных реакций увеличивалась. У 10 пациентов (29.4%) отмечалось, как минимум, по одному случаю снижения концентрации гемоглобина до концентрации менее 10 г/дл. У 10 из 34 пациентов (29.4%) проводилась коррекция дозы рибавирина по причине снижения концентрации гемоглобина; у 2.9% (1/34) пациентов курс терапии рибавирином прерывался. Изменение дозы рибавирина не влияло на устойчивый вирусологический ответ. 5 пациентов получали эритропоэтин; у всех этих пациентов начальная доза рибавирина составляла 1000-1200 мг/сут. Переливания крови не проводились.

Применение препарата Викейра Пак у пациентов с ВГС генотипа 1 с циррозом или без цирроза печени с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе

В ходе клинического исследования RUBY-I с участием 68 пациентов с гепатитом С генотипа 1 с циррозом или без цирроза печени и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, не наблюдалось отличий в профиле эффективности и безопасности по сравнению с предшествующим исследованием III фазы без участия пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Исключение составляют пациенты, которые прекратили терапию из-за побочных реакций, связанных с рибавирином (снижение концентрации гемоглобина). Средний исходный уровень гемоглобина составил 12.1 г/дл, а среднее снижение уровня гемоглобина к концу лечения для пациентов, принимавших рибавирин, составило 1.2 г/дл. В 39 из 50 случаев применения препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином, требовалось временное прекращение приема рибавирина, и в 11 из 50 случаев проводилась терапия эритропоэтином. У 4 пациентов наблюдалось снижение уровня гемоглобина <8 г/дл. 2 пациентам потребовалось переливание крови. У 18 пациентов с гепатитом С генотипа 1b, которые не принимали рибавирин, анемия не наблюдалась.

У 18 пациентов с гепатитом С генотипов 1a и 4, не принимающих рибавирин, не наблюдалось случаев анемии.

Пострегистрационные нежелательные явления

Следующие нежелательные реакции были выявлены во время пострегистрационного применения препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином или без него.

Нежелательные явления приведены согласно системно-органным классам. Частота встречаемости неизвестна.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Со стороны гепатобилиарной системы: декомпенсация функции печени, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.

Дети

Профиль безопасности применения препарата Викейра Пак у детей в возрасте до 18 лет установить невозможно, т.к. отсутствуют соответствующие данные.

Побочные эффекты классифицированы по частоте в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1%, но <10%); нечасто (≥0.1%, но 1%); редко (≥0.01%, но <0.1%); очень редко (<0.01%, включая единичные сообщения).

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоз шунта (может произойти, главным образом, у пациентов, которые имеют склонность к гипотензии или при наличии осложнений артериовенозной фистулы: стеноз или аневризма); очень редко - тромбоцитоз, тромбоэмболические нарушения, ИЭЦА.

Со стороны иммунной системы: часто - кожная сыпь, зуд, крапивница; очень редко - анафилактоидные реакции.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - возникновение или усиление уже имеющейся артериальной гипертензии, гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (головные боли, спутанность сознания, чувствительные и двигательные нарушения вплоть до тонико-клонических судорог).

Со стороны скелетно-мышечной и суставной ткани: часто - артралгия.

Прочие: часто - гриппоподобный синдром (особенно в начале терапии), симптомы которого обычно выражены слабо или умеренно и исчезают через несколько часов или дней, в т.ч. лихорадка, озноб, головная боль, боль в конечностях или костях, общее недомогание.

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат Викейра Пак сочетает в себе три противовирусных вещества прямого действия для лечения вирусного гепатита С (ВГС) с различными механизмами действия и с непересекающимися профилями резистентности, что позволяет бороться с вирусом гепатита С на разных этапах его жизненного цикла, и ритонавир.

Дасабувир

Дасабувир является ненуклеозидным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса, кодируемой геном NS5B, которая необходима для репликации вирусного генома. Согласно биохимическим исследованиям, дасабувир ингибирует полимеразную активность NS5B ферментов рекомбинантного генотипа 1а и 1b ВГС со значениями IC₅₀ 2.8 и 10.7 нМ соответственно.

Омбитасвир

Омбитасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, необходимого для репликации вируса. В исследованиях на репликонных клеточных культурах значения EC₅₀ для омбитасвира составляли 14.1 и 5.0 нМ для генотипов 1а и 1b ВГС соответственно.

Паритапревир

Паритапревир является ингибитором протеазы ВГС NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодированного полипротеина ВГС (в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. Согласно биохимическому анализу, паритапревир ингибирует протеолитическую активность протеазы NS3/4A рекомбинантного генотипа ВГС 1а и 1b со значениями IC₅₀ 0.18 и 0.43 нМ соответственно.

Ритонавир

Ритонавир не обладает противовирусной активностью в отношении ВГС. Ритонавир выступает как фармакокинетический усилитель, который увеличивает C_max паритапревира в плазме крови и концентрацию паритапревира, измеряемую непосредственно перед приемом его очередной дозы, и увеличивает общую экспозицию препарата (т.е. AUC).

Резистентность

В клеточной культуре

Генотип 1

Устойчивость к паритапревиру и омбитасвиру контролируется генами NS3 и NS5A соответственно, выявленными в культуре клеток или идентифицированными в клинических исследованиях фаз IIb и III. Данные варианты были фенотипически охарактеризованы для соответствующих репликонов генотипов 1a или 1b.

В генотипе 1а замещения F43L, R155K, A156T и D168A/F/H/V/Y в NS3 ВГС снижают чувствительность к паритапревиру. В репликоне генотипа 1a активность паритапревира была снижена в 20, 37 и 17 раз при заменах F43L, R155K и A156T соответственно. Активность паритапревира снижалась в 96 раз заменой D168V и от 50 до 219 раз при каждой из других замен D168. Активность паритапревира в отношении ВГС генотипа 1а существенно не изменялась (изменение было менее или равно 3-кратному) одиночными заменами V36A/M, V55I, Y56H, Q80K или E357K. Двойные варианты, включая комбинации V36LM, F43L, Y56H, Q80K или E357K с R155K или с заменой D168, дополнительно снижают активность паритапревира в 2-3 раза по сравнению с одиночной заменой R155K или D168. В репликоне генотипа 1b активность паритапревира снижалась в 76, 159 и 337 раз при замене D168A, D168H, D168V и D168Y соответственно. Оценить изолированную замену Y56H было невозможно из-за плохой репликационной способности, однако комбинация Y56H и D168A/V/Y снижала активность паритапревира от 700 до 4118 раз.

В генотипе 1a замещения M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N и M28V + Q30R в NS5A ВГС снижают восприимчивость к омбитасвиру. В репликоне генотипа 1а активность омбитасвира была снижена в 896, 58 и 243 раза по сравнению с заменами M28T/V и H58D соответственно, а также в 1326, 800, 155 раз и от 1675 до 66740 раз заменой Q30E/R, L31V и Y93C/H/N соответственно. Y93H, Y93N или M28V в сочетании с Q30R снижали активность омбитасвира более чем в 42802 раза. В генотипе 1b замены L28T, L31F/V, а также Y93H отдельно или в сочетании с L28M, R30Q, L31F/M/V или P58S в NS5A ВГС снижали чувствительность к омбитасвиру. В репликоне генотипа 1b активность омбитасвира снижалась менее чем в 10 раз при вариациях аминокислот в позициях 30 и 31. Активность омбитасвира была снижена в 661, 77, 284 и 142 раза по сравнению с генотипом 1b при замене L28T, Y93H, R30Q в комбинации с Y93H и L31M в комбинации с Y93H соответственно. Все другие двойные замены Y93H в сочетании с заменами в положениях 28, 31 или 58 снижали активность омбитасвира более чем в 400 раз.

Генотип 4

В генотипе 4а была фенотипически охарактеризована резистентность к паритапревиру или омбитасвиру по вариантам в NS3 или NS5A соответственно (определение в клеточной культуре). Замены R155C, A156T/V и D168H/V в NS3 ВГС снижают чувствительность к паритапревиру в 40-332 раза. Замена L28V в NS5A ВГС снизила восприимчивость к омбитасвиру в 21 раз.

Перекрестная резистентность

Перекрестная резистентность может наблюдаться у ингибиторов NS5A, ингибиторов протеазы NS3/4А и ненуклеозидных ингибиторов NS5B по классам. Влияние предыдущего опыта лечения омбитасвиром, паритапревиром или дасабувиром на эффективность других ингибиторов NS5A, ингибиторов протеазы NS3/4А или ингибиторов NS5B не изучалось.

Человеческий эритропоэтин является эндогенным гликопротеиновым гормоном, который является основным регулятором эритропоэза путем специфических взаимодействий с эритропоэтиновыми рецепторами на эритроидных клетках-предшественниках костного мозга. Он действует как митоз-стимулирующий фактор и дифференцирующий гормон. Продукция эритропоэтина в первую очередь происходит и регулируется с помощью почек в ответ на изменения концентрации кислорода в тканях. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) нарушается продукция эндогенного эритропоэтина и основной причиной анемии является дефицит эритропоэтина. У пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию, этиология анемии носит многофакторный характер. У таких пациентов причиной анемии является как дефицит эритропоэтина, так и сниженный ответ эритроидных клеток-предшественников на эндогенный эритропоэтин.

Эпоэтин тета является идентичным по своей аминокислотной последовательности и схожим по своему углеводному составу (гликозилирование) эндогенному эритропоэтину человека.

Фармакокинетические свойства комбинированного применения омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира были оценены у здоровых взрослых и у пациентов с хроническим гепатитом С. В таблице 1 отражены средние значения С_max и AUC омбитасвира/паритапревира/ритонавира 25/150/100 мг при приеме 1 раз/сут в сочетании с дасабувиром 250 мг 2 раза/сут, полученные у здоровых добровольцев после приема нескольких доз с пищей.

Таблица 1. Среднее геометрическое С_max, AUC нескольких доз омбитасвира/паритапревира/ритонавира 25/150/100 мг при приеме 1 раз/сут в сочетании с дасабувиром 250 мг 2 раза/сут, во время приема пищи у здоровых добровольцев

AUC₂₄ - значение для омбитасвира, паритапревира и ритонавира; AUC₁₂ - значение для дасабувира.

Всасывание

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир всасываются после приема внутрь при среднем Т_max от 4 до 5 ч. Экспозиция омбитасвира и дасабувира увеличивается пропорционально дозе, в то время как экспозиция паритапревира и ритонавира увеличивается более, чем пропорционально дозе. Коэффициент кумуляции омбитасвира и дасабувира минимален, в то время как для ритонавира и паритапревира он составляет от 1.5 до 2. Фармакокинетическая C_ss для комбинации достигается примерно через 12 дней применения.

Абсолютная биодоступность омбитасвира и паритапревира при совместном применении с ритонавиром составляла 48% и 53% соответственно. Абсолютная биодоступность дасабувира составляла приблизительно 70%.

Влияние пищи на всасывание. Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир следует принимать с пищей. При проведении всех клинических исследований омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир принимались во время приема пищи. Прием с пищей увеличивает экспозицию (AUC) омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира почти на 82%, 211%, 49% и 30% соответственно, по отношению к приему натощак. Увеличение экспозиции было одинаковым независимо от типа пищи (например, еды с высоким содержанием жира по сравнению с умеренно жирной пищей) или калорийности (приблизительно 600 ккал по сравнению с 1000 ккал). Чтобы биодоступность была максимальной, препарат Викейра Пак следует принимать во время еды, независимо от жирности или калорийности пищи.

Распределение

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир активно связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови практически не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Соотношение концентраций и крови и плазме крови у человека составляет 0.49, 0.7, 0.6 и 0.7 для омбитасвира + паритапревира + ритонавира и дасабувира, что указывает на то, что паритапревир, ритонавир, омбитасвир и дасабувир преимущественно распределяются в плазме крови. Паритапревир примерно на 97-98.6% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентрации от 0.08 мкг/мл до 8 мкг/мл. Ритонавир более чем на 99% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0.007 мкг/мл до 22 мкг/мл. Омбитасвир приблизительно на 99.5% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0.09 мкг/мл до 9 мкг/мл. Дасабувир более чем на 99.9% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0.15 мкг/мл до 5 мкг/мл.

В исследованиях на животных концентрация паритапревира в печени была значительно выше по сравнению с концентрацией в плазме крови (например, соотношение в печени и в плазме крови более чем 300:1 у мышей). Данные исследований in vitro указывают на то, что паритапревир является субстратом для печеночных транспортеров ОАТР1В1 и OATP1B3.

Метаболизм и выведение

Метаболизм и выведение препарата Викейра Пак изучались с помощью паритапревира, омбитасвира, ритонавира и дасабувира, меченных изотопом углерода ¹⁴С.

Методы радиоизотопной диагностики основаны на обнаружении, регистрации и измерении излучений радиоактивных изотопов. Эти методы позволяют исследовать всасывание, передвижение в организме, накопление в отдельных тканях, биохимические превращения и выделение из организма исследуемых веществ.

Дасабувир преимущественно метаболизируется изоферментом CYP2C8 и в меньшей степени - изоферментом CYP3A. После приема 400 мг дасабувира (меченного изотопом углерода ¹⁴С) у людей дасабувир в неизменном виде был основным компонентом (приблизительно 60%); в плазме крови обнаружены семь метаболитов дасабувира. Наиболее распространенным метаболитом в плазме стал M1, который составил 21% от AUC и in vitro проявил те же свойства (с учетом связывания с белками плазмы крови) в отношении ВГС генотипа 1, что и исходный препарат.

Омбитасвир метаболизируется посредством амидного гидролиза с последующим окислительным метаболизмом. После приема разовой дозы 25 мг омбитасвира (меченного изотопом углерода ¹⁴С) без приема других препаратов, на исходный препарат, не претерпевший изменений, приходилось 8.9% от общего объема в плазме крови; в общей сложности было обнаружено 13 метаболитов в плазме. Эти метаболиты не обладают противовирусной или какой-либо другой фармакологической активностью.

Паритапревир метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5. После приема разовой пероральной дозы 200/100 мг паритапревира (меченного изотопом углерода ¹⁴С)/ритонавира, исходный препарат был основным циркулирующим компонентом, составляя примерно 90% в плазме крови. В плазме крови выявлено не менее 5 незначительных метаболитов паритапревира, что соответствует примерно 10%. Эти метаболиты не обладают противовирусной активностью.

Ритонавир преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A и в меньшей степени изоферментом CYP2D6. Почти вся радиоактивность плазмы крови после однократной дозы перорального раствора 600 мг ритонавира (меченного изотопом углерода ¹⁴С) в организме человека была связана с неизмененным ритонавиром.

Выведение

Дасабувир. После приема дасабувира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром, средний T_1/2 дасабувира составил около 5.5-6 ч. После приема 400 мг дасабувира (меченного изотопом углерода ¹⁴С), около 94.4% изотопов было обнаружено в кале и незначительное количество (около 2%) в моче. 26% изотопа неизмененного дасабувира было обнаружено в кале и 0.03% - в моче.

Омбитасвир. После приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него средний T_1/2 омбитасвира составил около 21-25 ч. После приема 25 мг омбитасвира (меченного изотопом углерода ¹⁴С), около 90.2% изотопов было обнаружено в кале и незначительное количество (1.91%) в моче. 87.8% изотопов неизмененного омбитасвира было обнаружено в кале и 0.03% - в моче.

Паритапревир. После приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него средний T_1/2 паритапревира из плазмы крови составил около 5.5 ч. После совместного применения 200 мг паритапревира (меченного изотопом углерода ¹⁴С) со 100 мг ритонавира, около 88% изотопов было обнаружено в кале и незначительное количество (8.8%) в моче.

1.1% изотопов неизмененного паритапревира было обнаружено в кале и 0.05 % - в моче.

Ритонавир. После приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира средний T_1/2 ритонавира из плазмы составил около 4 ч. После приема 600 мг ритонавира (меченного изотопом углерода ¹⁴С) в виде раствора для приема внутрь - 86.4% изотопов было обнаружено в кале и 11.3% от дозы - в моче.

Особые группы пациентов

Возраст. Нет необходимости в коррекции дозы препарата Викейра Пак у пациентов пожилого возраста. Фармакокинетика препарата Викейра Пак у пациентов детского возраста не исследована.

Пол и масса тела. Нет необходимости в коррекции дозы препарата Викейра Пак в зависимости от пола или массы тела.

Раса и этническая принадлежность. Нет необходимости в коррекции дозы препарата Викейра Пак в зависимости от расы и этнической принадлежности.

Нарушение функции печени. Фармакокинетику однократной дозы омбитасвира, паритапревира, ритонавира и дасабувира оценивали у пациентов, не страдающих ВГС, с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью; 5-6 баллов), нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью; 7-9 баллов) и тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью; 10-15 баллов).

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести значения AUC омбитасвира, паритапревира и ритонавира были снижены на 8%, 29% и 34% соответственно, в то время как значение AUC дасабувира было увеличено на 17%.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести значения AUC омбитасвира, ритонавира и дасабувира были снижены на 30%, 30% и 16% соответственно, в то время как значение AUC паритапревира было увеличено на 62%.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с тяжелым нарушением функции печени значения AUC паритапревира, ритонавира и дасабувира были увеличены на 945%, 13% и 325% соответственно, в то время как значение AUC омбитасвира было снижено на 54%.

Нарушение функции почек. Фармакокинетику однократной дозы омбитасвира, паритапревира, ритонавира и дасабувира оценивали у пациентов, не страдающих ВГС, с легким (КК 60-89 мл/мин), средним (КК 30-59 мл/мин) и тяжелым (КК 15-29 мл/мин) нарушением функции почек.

В целом, изменения в экспозиции омбитасвира, паритапревира, ритонавира и дасабувира у пациентов, не страдающих ВГС, с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек не имеют клинического значения. Данные по фармакокинетике при применении препарата Викейра Пак у пациентов, не страдающих ВГС, с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек у пациентов с легким нарушением функции почек значения AUC паритапревира, ритонавира и дасабувира были увеличены на 19%, 42% и 21% соответственно, в то время как значение показателя AUC омбитасвира оставалось неизменным.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести значения AUC паритапревира, ритонавира и дасабувира были увеличены на 33, 80 и 37% соответственно, в то время как значение AUC омбитасвира оставалось неизменным.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек у пациентов с тяжелым нарушением функции почек значения AUC паритапревира, ритонавира и дасабувира были увеличены на 45%, 114% и 50% соответственно, в то время как значение AUC омбитасвира оставалось неизменным.

Фармакокинетика эпоэтина тета была изучена у здоровых добровольцев, у пациентов с ХПН и у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию. Фармакокинетика эпоэтина тета не зависит от возраста или пола.

Биодоступность эпоэтина тета при п/к введении - 31% от показателя биодоступности при в/в введении. T_max эпоэтина тета в плазме крови - 10-14 ч.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) после п/к введения 40 МЕ/кг конечный T_1/2 выше, чем после в/в введения, в среднем 25 ч после однократной дозы и 34 ч в стабильном состоянии после повторных доз 3 раза в неделю. Эффекта накопления эпоэтина тета обнаружено не было.

У пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию, после повторного п/к введения 20 000 MЕ эпоэтина тета 1 раз в неделю, T_1/2 - 29 ч после первой дозы и 28 ч при многократном применении. Эффекта накопления эпоэтина тета обнаружено не было.

V_d примерно равен объему циркулирующей крови.

У пациентов с ХПН, подвергнутых гемодиализу, T_1/2 эпоэтина тета составляет 6 ч после однократной дозы и 4 ч после повторного в/в введения эпоэтина тета 40 МЕ/кг 3 раза в неделю. Эффекта накопления эпоэтина тета обнаружено не было.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика эпоэтина тета у пациентов с печеночной недостаточностью не изучена.

Беременность

Результаты качественных и хорошо контролируемых исследований в отношении применения препарата Викейра Пак у беременных женщин отсутствуют.

В исследованиях на животных с применением омбитасвира/паритапревира/ритонавира и его основных неактивных метаболитов у человека (М29, М36), а также дасабувира, какого-либо влияния на развитие эмбриона и плода отмечено не было. В исследованиях с применением паритапревира/ритонавира использовались максимальные дозы, соответствующие 98-кратной (у мышей) или 8-кратной (у крыс) рекомендуемой клинической дозе у людей. В исследованиях с применением омбитасвира использовались максимальные дозы, соответствующие 28-кратной (у мышей) или 4-кратной (у кроликов) рекомендуемой клинической дозе у людей. Самые высокие дозы основных неактивных метаболитов у человека в исследовании на мышах приводили к экспозиции в 26 раз выше, чем в организме человека при использовании в рекомендуемых клинических дозах. В исследованиях с применением дасабувира использовались максимальные дозы, соответствующие 24-кратной (у крыс) или 6-кратной (у кроликов) рекомендуемой клинической дозе у людей.

В связи с тем, что невозможно сделать выводы по применению препарата у беременных женщин, основываясь на данных, полученных на животных, препарат Викейра Пак следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости, обоснованной клинической ситуацией.

Совместное применение с рибавирином

Одновременный прием препарата Викейра Пак с рибавирином противопоказан беременным женщинам, а также мужчинам, чьи партнерши беременны. Рибавирин может вызывать пороки развития и/или смерть плода. Пациентам-женщинам и партнершам пациентов-мужчин следует принимать максимально возможные меры, чтобы избежать беременности, поскольку в исследованиях на животных у всех видов, подвергшихся воздействию рибавирина, было подтверждено выраженное тератогенное действие и/или эмбриоцидный эффект. Не следует применять схему лечения с использованием рибавирина до тех пор, пока непосредственно перед началом терапии не будет получен отрицательный результат теста на беременность. На период лечения и в течение не менее 7 мес после его окончания женщинам детородного возраста и их партнерам, а также пациентам мужского пола и их партнершам рекомендуется использовать не менее двух эффективных способов контрацепции. В течение всего времени лечения с применением рибавирина ежемесячно должны проводиться плановые тесты на беременность.

Противопоказан одновременный прием с препаратом Викейра Пак комбинированных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол.

Перед началом терапии необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина.

Период грудного вскармливания

Нет информации о проникновении омбитасвира, паритапревира, ритонавира или дасабувира и их метаболитов в грудное молоко у женщин.

Паритапревир и продукт его гидролиза M13, омбитасвир и дасабувир в неизмененном виде были преобладающими компонентами, обнаруженными в молоке лактирующих крыс без влияния на кормящихся детенышей. Из-за возможности возникновения побочных реакций вследствие воздействия препарата на грудных детей, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прерывании лечения препаратом Викейра Пак с учетом важности терапии для матери. Пациентам, получающим рибавирин, необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению.

Информация об эффективности и безопасности при применении препарата Эпоратио при беременности и в период грудного вскармливания отсутствует.

Применение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет противопоказано.

Повышение активности АЛТ

В ходе клинических исследований препарата Викейра Пак с рибавирином или без рибавирина, приблизительно в 1% случаев, наблюдалось преходящее, происходило бессимптомное повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН (см. раздел "Побочное действие").

Увеличение активности АЛТ значительно чаще отмечалось у женщин, принимавших препараты на основе этинилэстрадиола, например, комбинированные пероральные контрацептивы, контрацептивные пластыри и контрацептивные вагинальные кольца (см. раздел "Противопоказания"). Повышение активности АЛТ обычно наблюдалось в течение 4 недель терапии и уменьшалось в течение 2-8 недель с момента начала повышения активности АЛТ при продолжении терапии препаратом Викейра Пак с рибавирином или без рибавирина. Следует прекратить прием препаратов, содержащих этинилэстрадиол до начала применения препарата Викейра Пак. Во время курса терапии препаратом Викейра Пак рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции (например, пероральные контрацептивы на основе прогестина, либо негормональные контрацептивы). Возобновление приема препаратов, содержащих этинилэстрадиол, рекомендуется начинать спустя примерно 2 недели после окончания курса терапии препаратом Викейра Пак.

У женщин, получавших не этинилэстрадиол, а другие эстрогены (например, эстрадиол и конъюгированные эстрогены) в качестве заместительной гормонотерапии, показатели активности АЛТ соответствовали показателям, зарегистрированным у пациенток, не получавших эстрогены. Тем не менее, поскольку число пациенток, получавших другие эстрогены, ограничено, применять их в сочетании с препаратом Викейра Пак следует с осторожностью.

Биохимические показатели печени следует измерять в течение первых 4 недель терапии и если показатели активности АЛТ в сыворотке превышают ВГН, то необходимо повторно провести исследование и далее контролировать активность АЛТ таких пациентов, а также:

• пациенты должны быть проинформированы о необходимости консультации с лечащим врачом немедленно, если у них наблюдается усталость, слабость, потеря аппетита, тошнота и рвота, желтуха или обесцвечивание кала;
• рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Викейра Пак, если показатели активности АЛТ в сыворотке превышают ВГН в 10 раз.

Не обязательно проводить рутинный мониторинг активности ферментов печени у пациентов без цирроза.

Риск реактивации вируса гепатита В (ВГВ)

При применении противовирусных препаратов прямого действия для лечения вирусного гепатита С у пациентов с коинфекцией ВГВ/ВГС наблюдались случаи реактивации вируса гепатита В, некоторые из которых приводили к печеночной недостаточности и летальному исходу. Реактивация ВГВ характеризуется внезапным повышением репликации ВГВ, проявляющаяся увеличением ДНК ВГВ в сыворотке крови. У пациентов, ранее прошедших успешное лечение инфекции ВГВ (HBsAg-отрицательных и анти-HBc-положительных), возможно повторное появление HBsAg. Реактивация ВГВ часто сопровождается отклонениями функциональных проб печени, такими как повышением активности аминотрансфераз и/или концентрации билирубина.

У всех пациентов перед началом лечения необходимо проводить скрининг ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС, включая пациентов с инфекцией ВГВ в анамнезе, имеют риск реактивации ВГВ, следовательно, для них должно проводиться наблюдение и лечение в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Риск развития декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности у пациентов с циррозом печени

В постмаркетинговом периоде зарегистрированы случаи декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности, в т.ч. трансплантации печени или летальных исходов, у пациентов, получавших препарат Викейра Пак. Большинство пациентов с этими тяжелыми исходами имели признаки продвинутых стадий цирроза печени до начала терапии препаратом Викейра Пак. Зарегистрированные случаи, как правило, происходили в течение 1-4 недель после начала терапии и характеризовались острым повышением концентрации прямого билирубина в сыворотке крови без повышения активности АЛТ наряду с клиническими признаками декомпенсации функции печени. В связи с тем, что сообщения об этих событиях поступают добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную взаимосвязь с воздействием лекарственного препарата.

Препарат Викейра Пак противопоказан пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (класс B и C по шкале Чайлд-Пью).

Для пациентов с циррозом печени необходимо:

• отслеживать появление клинических признаков декомпенсации функции печени (например, асцита, печеночной энцефалопатии, кровотечения из варикозно расширенных вен);
• лабораторные показатели функции печени, в т.ч. концентрацию прямого билирубина, следует оценивать перед началом терапии и в течение первых 4 недель после начала лечения, а также при наличии клинических показаний;
• отменить препарат Викейра Пак у пациентов с признаками декомпенсации функции печени.

Риск, связанный с одновременным применением рибавирина

В случае комбинированного применения препарат Викейра Пак с рибавирином следует учитывать предупреждения и предосторожности, применимые к рибавирину, в частности, нежелательность беременности. Полный перечень предупреждений и предосторожностей на фоне применения рибавирина представлен в инструкции по его применению.

Риск, связанный с побочными эффектами или снижением эффекта от терапии вследствие одновременного назначения с другими препаратами

Комбинированное применение ряда препаратов может привести к известному, либо потенциально значимому лекарственному взаимодействию, в результате которого возможны:

• потеря терапевтической эффективности, возможно - с развитием резистентности;
• клинически значимые нежелательные реакции, связанные с увеличением экспозиции препаратов, которые применяются в сочетании с препаратом Викейра Пак, либо со вспомогательными веществами препарата.

В таблице 5 (раздел "Лекарственное взаимодействие") указаны меры по коррекции возможного и известного значимого лекарственного взаимодействия, в т.ч. - рекомендации по дозированию препаратов. Следует оценивать возможность развития лекарственного взаимодействия до начала применения препарата Викейра Пак и во время курса терапии; рекомендован мониторинг побочных реакций, связанных с приемом препаратов, применяемых совместно с активными и вспомогательными веществами препарата Викейра Пак.

Совместное применение с такролимусом, сиролимусом и эверолимусом

При совместном применении препарата Викейра Пак с такролимусом, сиролимусом и эверолимусом для системного применения, увеличивается концентрация такролимуса, сиролимуса и эверолимуса посредством ингибирования изофермента CYP3A. При совместном применении препарата Викейра Пак и такролимуса, сиролимуса и эверолимуса для системного применения наблюдались серьезные и/или угрожающее жизни явления.

Следует избегать совместного применения такролимуса или сиролимуса с препаратом Викейра Пак за исключением случаев, когда польза превышает риск. Если такролимус или сиролимус и препарат Викейра Пак применяются совместно, следует соблюдать осторожность (схему дозирования см. в разделе "Лекарственное взаимодействие"). Эверолимус не следует применять в связи с отсутствием подходящей дозы.

Мониторинг концентраций такролимуса или сиролимуса в крови должен проводиться в начале совместного применения с препаратом Викейра Пак, а также на протяжении всего совместного применения с препаратом Викейра Пак. Доза и/или частота применения должны быть скорректированы при необходимости. Следует проводить регулярный мониторинг изменений функции почек и связанных с применением такролимуса или сиролимуса нежелательных явлений. Следует ознакомиться с инструкцией по применению такролимуса или сиролимуса для получения дополнительной информации о дозах и инструкциях, касающихся мониторинга.

Совместное применение с флутиказоном

Флутиказон - ГКС, метаболизирующийся посредством изофермента CYP3A. Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Викейра Пак и флутиказона или других ГКС, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4. Совместное применение ингаляционных ГКС, метаболизирующихся посредством изофермента CYP3A, может увеличить системное воздействие ГКС; были зарегистрированы случаи возникновения синдрома Кушинга и последующего подавления функции надпочечников препаратами, содержащими ритонавир. Совместное применение препарата Викейра Пак и ГКС, в частности для длительной терапии, следует начинать, только в случае, если потенциальная польза лечения перевешивает риск системных эффектов ГКС.

Одновременное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия против вируса гепатита С

Установлены безопасность и эффективность препарата Викейра Пак с рибавирином или без рибавирина. Одновременное применение препарата Викейра Пак с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения хронического гепатита С не изучалось и поэтому не может быть рекомендовано.

Одновременное применение с колхицином

Взаимодействие между препаратом Викейра Пак и колхицином не изучалось. Рекомендуется снижение дозы колхицина или временное прекращение лечения колхицином у пациентов с нормальной функцией почек или печени, если требуется лечение препаратом Викейра Пак. У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью одновременное применение колхицина с препаратом Викейра Пак противопоказано.

Одновременное применение со статинами

Симвастатин, ловастатин и аторвастатин противопоказаны.

Розувастатин. При совместном применении препарата Викейра Пак с розувастатином возможно повышение экспозиции розувастатина более чем в 3 раза. Если во время лечения препаратом Викейра Пак требуется применение розувастатина, максимальная суточная доза розувастатина должна составлять 5 мг.

Питавастатин и флувастатин. Исследования взаимодействия флувастатина, питавастатина и препарата Викейра Пак не проводились. Теоретически, возможно увеличение экспозиции флувастатина и питавастатина при совместном применении с препаратом Викейра Пак. Рекомендуется временное прекращение применения питавастатина и флувастатина на время лечения препаратом Викейра Пак. Если лечение статинами необходимо в течение всего периода лечения препаратом Викейра Пак, то следует применять сниженную дозу правастатина/розувастатина.

Лечение пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1

Низкие дозы ритонавира в составе препарата Викейра Пак могут приводить к появлению вирусных штаммов с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ХГС, не получающих постоянной антиретровирусной терапии. ВИЧ-инфицированные пациенты, не получающие антиретровирусную терапию, не должны принимать препарат.

При коинфекции ВИЧ необходимо учитывать лекарственное взаимодействие.

Атазанавир можно использовать в комбинации с препаратом Викейра Пак. Следует отметить, что атазанавир необходимо принимать без ритонавира, т.к. ритонавир в дозе 100 мг 1 раз/сут входит в препарат Викейра Пак. Эта комбинация характеризуется повышенным риском развития гипербилирубинемии (включая пожелтение склер), в частности, когда рибавирин является частью схемы лечения гепатита С.

Дарунавир в дозе 800 мг 1 раз/сут при одновременном приеме с препаратом Викейра Пак может использоваться в отсутствие выраженной резистентности к ингибиторам протеазы ВИЧ (сниженное воздействие дарунавира).

Ингибиторы протеазы ВИЧ, за исключением атазанавира и дарунавира (например, индинавир, саквинавир, типранавир, лопинавир/ритонавир), противопоказаны.

При совместном применении с препаратом Викейра Пак и ралтегравира экспозиция ралтегравира существенно увеличивается (в 2 раза). Использование этой комбинации не было связано с какими-либо определенными проблемами безопасности в ограниченной популяции пациентов при терапии в течение 12–24 недель.

Экспозиция рилпивирина существенно увеличивается (в 3 раза) при назначении рилпивирина в комбинации с препаратом Викейра Пак; в результате возрастает возможность удлинения интервала QT. Если добавляется ингибитор протеазы ВИЧ (атазанавир, дарунавир), экспозиция рилпивирина может дополнительно увеличиваться, и поэтому такая комбинация противопоказана.

Другие ННИОТ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) - эфавиренз, этравирин и невирапин противопоказаны.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Викейра Пак не требуется. Препарат Викейра Пак противопоказан у пациентов со средней и тяжелой формой печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью).

Пациенты после трансплантации печени

Безопасность и эффективность применения препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином изучалась у 34 пациентов с ВГС генотипа 1 после трансплантации печени (как минимум 12 мес после трансплантации печени). Основными целями данного исследования было оценить безопасность и определить долю пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа через 12 недель после окончания лечения (SVR12) и после 24 недель лечения препаратом Викейра Пак в комбинации с рибавирином. Начальная доза рибавирина составляла от 600 мг до 800 мг/сут, как наиболее часто применяющаяся в начале и в конце лечения препаратом Викейра Пак.

34 участника, не получавшие лечения по поводу ВГС после трансплантации печени и имевшие оценку фиброза по шкале Metavir - 2 или меньше (29 с генотипом ВГС 1а и 5 с генотипом ВГС 1b) были включены в клинические исследования. 31 из 32 пациентов, для которых были получены данные во временной точке SVR12 (96.9%) достигли SVR12 (96.3% у пациентов с генотипом 1а). Один пациент с генотипом ВГС 1a имел рецидив после лечения.

Общий профиль безопасности препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином у ВГС-инфицированных пациентов после трансплантации печени был таким же, что и у пациентов, получавших препарат Викейра Пак в комбинации с рибавирином в фазе 3 клинических исследований, за исключением возникновения анемии. 10 пациентов (29.4%) имели хотя бы одно значение гемоглобина (после исходного) менее 10 г/дл. У 55.9% (19/34) пациентов доза рибавирина была снижена и у 2.9% (1/34) применение рибавирина было отменено. Изменение дозы рибавирина не повлияло па частоту достижения устойчивого вирусологического ответа. У 5 пациентов потребовалось применение эритропоэтина (у всех 5 пациентов ежедневно применялся рибавирин в начальной дозе от 1000 мг до 1200 мг. Ни одному пациенту не потребовалось переливание крови).

Другие генотипы ВГС

В отношении пациентов, инфицированных другими генотипами ВГС, за исключением генотипа 1, безопасность, и эффективности, препарата Викейра Пак не была установлена.

Потенциально возможные эффекты противовирусных препаратов пряvого действия (ПППД) для лечения ВГС

У пациентов с сахарным диабетом, при применении препаратов прямого противовирусного действия для лечения ВГС, в результате симптоматической гипогликемии, может наблюдаться улучшение показателей глюкозы.

У пациентов с сахарным диабетом, которые начинают терапию препаратами прямого противовирусного действия, уровень глюкозы должен тщательно контролироваться, особенно в течение первых 3 месяцев лечения. При необходимости, следует скорректировать схему лечения сахарного диабета. Врач, ответственный за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован, что пациент начал терапию препаратами прямого противовирусного действия.

Влияние на ЭКГ

Влияние комбинированного применения омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира на интервал QT_c оценивали в рандомизированном двойном слепом исследовании с плацебо и активным контролем (моксифлоксацин 400 мг), 4-полосным перекрестом, тщательным мониторингом QT у 60 здоровых субъектов, получавших омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир. В исследовании с возможностью обнаруживать малые эффекты в дозах, превышающих терапевтические - паритапревир 350 мг, ритонавир 150 мг, омбитасвир 50 мг и дасабувир 500 мг - не показали клинически значимого пролонгирования интервала QT. Вышеуказанные дозы обеспечивают концентрацию в 6, 1.8 и 2 раза выше терапевтических концентраций паритапревира, омбитасвира и дасабувира.

Депрессия или психиатрическое заболевание

Сообщалось о случаях депрессии, реже – о суицидальных мыслях и попытках самоубийства в большинстве случаев при приеме препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином. Несмотря на то, что в некоторых случаях в анамнезе присутствовала депрессия, психиатрические заболевания и/или наркотическая зависимость, причинно-следственная связь с приемом препарата Викейра Пак не может быть исключена. Следует проявлять осторожность при применении препарата Викейра Пак у пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе. Пациентов и опекунов следует проинформировать о необходимости уведомлять лечащего врача о любых изменениях в поведении, настроении и о появлении суицидальных мыслей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Викейра Пак не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты должны быть проинформированы, что при применении препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином наблюдалось нежелательное явление - усталость.

Для всех пациентов со значениями ферритина сыворотки крови менее 100 мкг/л или с насыщением трансферрина менее 20% рекомендуется дополнительное лечение препаратами железа. С целью обеспечения эффективного эритроцитопоэза следует тщательно оценивать показатели содержания железа у каждого пациента перед началом и во время терапии. Отсутствие эффекта при терапии препаратом Эпоратио следует считать основанием для поиска других этиопатогенетических факторов развития анемии. Поэтому до начала лечения необходимо исключить дефицит цианокобаламина и фолиевой кислоты, которые могут уменьшать эффективность эпоэтинов.

Эритропоэтическая реакция также может быть ослаблена при интеркуррентных инфекциях, воспалительных процессах или травмах, скрытой кровопотере, гемолизе эритроцитов, алюминиевой интоксикации, скрытых гематологических расстройствах или фиброзе костного мозга.

В случае исключения наиболее распространенных причин отсутствия эритропоэтической реакции, при обнаружении у пациента резкого снижения концентрации Hb, связанного с ретикулоцитопенией, следует провести определение антиэритропоэтиновых антител и исследование костного мозга для дифференциального диагноза с ИЭЦА, которая является показанием к прекращению лечения препаратом Эпоратио. Описаны случаи, когда ИЭЦА была вызвана нейтрализующим действием антиэритропоэтиновых антител в связи с применением терапии препаратом Эпоратио. Было показано, что эти антитела перекрестно реагируют со всеми эпоэтинами, поэтому пациентам с подозрением или подтверждением наличия нейтрализующих антител не следует применять препарат Эпоратио.

При терапии препаратом Эпоратио у пациентов может повышаться АД, особенно на начальном этапе лечения. АД следует контролировать до начала и во время терапии, чтобы избежать острых осложнений таких, как гипертонический криз с симптомами энцефалопатии (головная боль, спутанность сознания, нарушение речи, нарушение походки) и связанных с ними осложнений (судороги), которые также могут отмечаться у пациентов как с нормальным, так и с пониженным АД. Особое внимание должно быть уделено внезапной острой мигренеподобной головной боли в качестве возможного предупредительного сигнала.

Повышение АД может потребовать лечения гипотензивными лекарственными препаратами или увеличения их дозы. Если АД остается высоким, может потребоваться временное прекращение терапии препаратом Эпоратио. При стабилизации и успешном контроле АД терапию препаратом Эпоратио следует начать заново в сниженной дозе.

Ошибочное применение препарата Эпоратио у здоровых людей может привести к чрезмерному приросту концентрации Hb и гематокрита, что может привести к возникновению опасных для жизни сердечно-сосудистых осложнений.

По причине ограниченного клинического опыта, эффективность и безопасность препарата Эпоратио не установлены у пациентов с нарушением функции печени или гомозиготной серповидно-клеточной анемией.

В клинических исследованиях у пациентов в возрасте старше 75 лет, отмечалась более высокая частота серьезных и тяжелых нежелательных явлений независимо от причинно-следственных связей с терапией препаратом Эпоратио. Кроме того, смертельные случаи были более частыми в этой группе пациентов по сравнению с молодыми пациентами.

Анемия, связанная с ХПН, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе

Возможность применения препарата Эпоратио у пациентов с нефросклерозом, не подвергавшихся диализу, должна быть определена индивидуально, поскольку нельзя исключить возможное ускоренное развитие почечной недостаточности.

Во время гемодиализа пациентам, принимающим препарат Эпоратио, может потребоваться повышение дозы антикоагулянтного средства с целью профилактики тромбоза артериовенозного шунта.

У пациентов с ХПН концентрация Hb в фазе стабилизации не должна превышать верхний предел концентрации Hb, рекомендованной в разделе "Режим дозирования". В клинических исследованиях наблюдалась повышенная смертность и серьезные сердечно-сосудистые осложнения, когда эпоэтины вводили пациентам с концентрацией Hb более 12 г/дг (7.45 ммоль/л).

Анемия у пациентов с немиелоидными опухолями, получающими химиотерапию

Эритропоэтины - это факторы роста, которые главным образом стимулируют выработку эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток. Как и в случае с любым фактором роста, существует предположение о том, что эритропоэтины способны стимулировать рост злокачественных новообразований любого типа.

В ряде контролируемых клинических исследований применения эпоэтинов у пациентов с анемией, ассоциированной с онкологическим заболеванием, не продемонстрировано повышения общей выживаемости или уменьшения риска прогрессирования опухоли. По данным контролируемых клинических исследований, применение эпоэтинов может привести:

• к сокращению времени до прогрессирования опухоли у пациентов с раком головы и шеи, получающих лучевую терапию, при обеспечении целевой концентрации Hb более 14 г/дл (8.69 ммоль/л);
• к сокращению общей выживаемости и увеличению числа смертельных случаев, связанных с прогрессированием заболевания в течение 4 мес с начала лечения, у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получающих химиотерапию, при обеспечении целевой концентрации Hb от 12 до 14 г/дл (от 7.45 до 8.69 ммоль/л);
• к повышению риска смерти у пациентов с активной злокачественной опухолью, не получающих химиотерапию и лучевую терапию, при обеспечении целевой концентрации Hb 12 г/дл (7.45 ммоль/л).

Препарат Эпоратио противопоказан для применения у этих пациентов.

На основании вышеизложенного, в некоторых клинических ситуациях переливание крови предпочтительней для лечения анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Решение для применения рекомбинантных эритропоэтинов должно быть основано на оценке отношения ожидаемой пользы к возможному риску для конкретного пациента, при которой должна приниматься во внимание специфическая клиническая картина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Эпоратио не оказывает существенного влияния на способность к управлению автотранспортом и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственные препараты, метаболизируемые с помощью изофермента CYP3A4

Ритонавир является сильным ингибитором изофермента CYP3A. Совместный прием препарата омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A, может приводить к повышению концентрации данных лекарственных средств в плазме. Противопоказано совместное применение с лекарственными средствами, клиренс которых в значительной степени зависит от активности изофермента CYP3A, и повышение концентрации в плазме которых может вызвать серьезные нежелательные явления (см. раздел "Противопоказания").

Субстраты изофермента CYP3A, которые оценивались в исследованиях лекарственного взаимодействия, и которые могут потребовать коррекции дозы и/или мониторинга клинических показателей, включают циклоспорин, сиролимус, такролимус, амлодипин, рилпивирин и алпразолам (см. таблицу 5). Примеры других субстратов CYP3A4, которые могут потребовать коррекции дозы и/или мониторинга клинических показателей, включают блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин) и тразодон. Несмотря на то, что бупренорфин и золпидем также метаболизируются с помощью изофермента CYP3A, в исследованиях лекарственного взаимодействия было показано, что при их одновременном применении с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и дасабувиром корректировки дозы не требуется (см. таблицу 5).

Лекарственные препараты, переносимые транспортными белками OATP и OCT1

Паритапревир является ингибитором печеночных белков-переносчиков OATP1B1 и OATP1B3, а паритапревир и ритонавир — OATP2B1. Ритонавир – ингибитор OCT1 in vitro, однако клиническое значение данного факта неизвестно. Совместный прием омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира с препаратами, которые являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 или OCT1, может повышать плазменные концентрации этих субстратов транспортных белков, и потенциально вызывать необходимость коррекции доз препаратов или проведения клинического контроля. К таким лекарственным препаратам относят некоторые статины (см. таблицу 5), фексофенадин, репаглинид и антагонисты рецепторов ангиотензина II (например, валсартан).

Субстратами OATP1B1/3 являлись правастатин и розувастатин, которые оценивались в исследованиях лекарственного взаимодействия (см. таблицу 5).

Лекарственные препараты, транспортируемые белками BCRP

Паритапревир, ритонавир и дасабувир являются ингибиторами белка резистентности рака молочной железы (BCRP) in vivo. Совместный прием омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира с препаратами, которые являются субстратами BCRP, может повышать плазменные концентрации этих субстратов транспортных белков, и потенциально вызывать необходимость изменения доз препаратов или проведения клинического контроля. Такими лекарственными препаратами являются сульфасалазин, иматиниб и некоторые статины (см. таблицу 5).

Субстратом BCRP являлся розувастатин, который оценивался в исследованиях лекарственного взаимодействия (см. таблицу 5).

Лекарственные препараты, транспортируемые P-gp в кишечнике

Хотя паритапревир, ритонавир и дасабувир являются ингибиторами Р-гликопротеина in vitro, не отмечалось существенных изменений экспозиции субстрата Р-гликопротеина, дигоксина, при совместном приеме с препаратами омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир.

Лекарственные препараты, метаболизируемые путем глюкуронизации (UGT1A1)

Омбитасвир, паритапревир и дасабувир являются ингибиторами фермента UGT1A1. Одновременное применение препаратов омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно ферментом UGT1A1, приводит к повышению их концентрации в плазме крови. Для лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом (например, левотироксин) рекомендован плановый мониторинг клинических показателей. Особые указания по применению ралтегравира и бупренорфина, которые оценивались в исследованиях лекарственного взаимодействия, указаны также в таблице 5.

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2С19

Совместный прием препарата Викейра Пак с лекарственными препаратами (например, лансопразол, эзомепразол, s-мефенитоин), которые подвергаются метаболизму СYP2C19, может снижать их экспозицию, что может требовать коррекции дозы и клинического наблюдения.

Субстратами изофермента CYP2C19 являлись омепразол и эсциталопрам, которые оценивались в исследованиях лекарственного взаимодействия (см. таблицу 5).

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2C9

Прием препарата Викейра Пак не влияет на экспозиции варфарина, субстрата изофермента CYP2C9. Для других субстратов изофермента CYP2C9 (НПВП, например, ибупрофен; противодиабетические препараты, например, глимепирид, глипизид) в большинстве случаев коррекция дозы не требуется.

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментами CYP2D6 или CYP1A2

Прием препарата Викейра Пак не влиял на экспозицию субстрата изофермента CYP2D6/CYP1A2, дулоксетина. Экспозиция циклобензаприна, субстрата изофермента CYP1A2, снижалась. Для других субстратов изофермента CYP1A2 (например, ципрофлоксацина, циклобензаприна, теофиллина и кофеина) могут потребоваться коррекция дозы или мониторинг клинических показателей. Для субстратов изофермента CYP2D6 (например, дезипрамин, метопролол и декстрометорфан) в большинстве случаев коррекция дозы не требуется.

Лекарственные препараты, выводимые почками с помощью транспортных белков

Омбитасвир, паритапревир, дасабувир и ритонавир не ингибируют переносчика органических анионов (OAT1) in vivo, что показано отсутствием взаимодействия с тенофовиром (субстрат OAT1). Исследования in vitro показали, что омбитасвир, паритапревир, дасабувир и ритонавир в клинически значимых концентрациях не ингибируют переносчики органических катионов (OCT2), переносчики органических анионов (OAT3) или белки, вытесняющие различные лекарственные вещества и токсины (MATE1 и MATE2K). Поэтому считается, что омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир не влияют на лекарственные вещества, которые в основном выводятся через почки этими переносчиками.

Лекарственные препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4

Совместный прием препарата Викейра Пак с мощными ингибиторами изофермента CYP3A может привести к повышению концентрации паритапревира в плазме (см. таблицу 5).

Индукторы ферментов

Совместный прием препарата Викейра Пак с препаратами, которые индуцируют изофермент CYP3A, ведет к ожидаемому снижению концентрации дасабувира, паритапревира, омбитасвира и ритонавира в плазме крови и снижают их терапевтический эффект.

Индукторы ферментов, одновременное применение с которыми противопоказано, приведены в таблице 5.

Лекарственные препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4 и белки-транспортеры

Паритапревир выводится путем CYP3A4-опосредованного метаболизма и с желчью (субстрат печеночных белков-транспортеров OATP1B1, P-gp и BCRP). При применении препарата Викейра Пак с лекарственными препаратами, которые одновременно являются умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами множественных белков-транспортеров (P-gp, BCRP и/или OATP1B1/OATP1B3), следует проявлять осторожность. Эти лекарственные препараты могут приводить к клинически значимому повышению экспозиции паритапревира (например, ритонавир с атазанавиром, эритромицин, дилтиазем или верапамил).

Лекарственные препараты, ингибирующие белки-транспортеры

Мощные ингибиторы P-gp, BCRP, OATP1B1 и/или OATP1B3 могут потенциально увеличивать концентрации паритапревира. При ингибировании данных белков-транспортеров не ожидается клинически значимого увеличения концентрации омбитасвира и дасабувира в плазме.

Пациенты, принимающие антагонисты витамина К

Если препарат Викейра Пак применяется совместно с антагонистом витамина K, рекомендуется проводить тщательный мониторинг МНО. Это связано с возможными изменениями функции печени во время лечения препаратом Викейра Пак.

В таблице 5 приведены рекомендации по совместному применению препарата Викейра Пак с некоторыми другими препаратами.

Если пациент уже принимает лекарственный(ые) препарат(ы) или начинает прием лекарственного препарата на фоне приема препарата Викейра Пак и при этом ожидается лекарственное взаимодействие, то следует рассмотреть возможность коррекции дозы одновременно принимаемого(ых) препарата(ов) или надлежащий мониторинг клинических показателей (таблица 5).

Если на фоне лечения препаратом Викейра Пак применена коррекция дозы совместно применяемых лекарственных препаратов, их дозы следует пересмотреть по окончании терапии препаратом Викейра Пак.

В таблице 5 приведено соотношение минимальных средних квадратичных значений (90% доверительный интервал) влияния препарата Викейра Пак на концентрацию совместно применяемых лекарственных препаратов.

Направление стрелки указывает на направление изменения концентрации в плазме (C_max и AUC) паритапревира, омбитасвира, дасабувира и совместно применяемого лекарственного препарата (↑ = увеличение (более чем на 20%), ↓= снижение (более чем на 20%), ↔ = нет изменения или изменение менее чем на 20%). Список не является полным.

Таблица 5. Установленное лекарственное взаимодействие на основе данных исследований по лекарственному взаимодействию препаратов

¹ Лопинавир/ритонавир 800/200 мг 1 раз/сут (прием в вечернее время) также применялся с препаратом Викейра Пак. Влияние на C_max и AUC препаратов прямого действия было идентично влиянию, наблюдаемому при применении лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза/сут с препаратом Викейра Пак.

² В двух других группах данного исследования рилпивирин также принимался вечером с пищей и ночью через 4 ч после еды, совместно с препаратом Викейра Пак. Влияние на концентрацию рилпивирина в плазме было идентично влиянию, наблюдаемому при его приеме утром во время еды, совместно с препаратом Викейра Пак (см. таблицу выше).

³ Циклоспорин в дозе 100 мг принимался отдельно, в дозе 30 мг совместно с препаратом Викейра Пак. Показано нормализованное соотношение дозы циклоспорина при взаимодействии с омбитасвиром паритапревиром/ритонавиром с дасабувиром или без дасабувира.

⁴ C₁₂: = концентрация через 12 ч после однократного приема эверолимуса.

⁵ Сиролимус в дозе 2 мг принимался отдельно, а также в дозе 0.5 мг совместно с препаратом Викейра Пак. Наблюдалось нормализованное по дозе соотношение сиролимуса при взаимодействии с препаратом Викейра Пак.

⁶ С₂₄: = концентрация в течение 24 часов после однократного приема циклоспорина, такролимуса или сиролимуса.

⁷ Такролимус в дозе 2 мг принимался отдельно, а также в дозе 2 мг совместно с препаратом Викейра Пак. Наблюдалось нормализованное по дозе соотношение такролимуса при взаимодействии с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с дасабувиром или без дасабувира.

⁸ Нормализованные по дозе параметры были зафиксированы для метадона, бупренорфина и налоксона.

Примечание: Применяемые дозы препарата Викейра Пак: омбитасвир 25 мг, паритапревир 150 мг, ритонавир 100 мг 1 раз/сут и дасабувир 400 мг 2 раза/сут или 250 мг 2 раза/сут. Концентрация дасабувира в плазме после приема доз 400 мг и 250 мг одинакова. В исследованиях лекарственного взаимодействия, за исключением исследований взаимодействия с карбамазепином, гемфиброзилом, кетоконазолом и сульфаметоксазолом/триметопримом, препарат Викейра Пак применялся многократно.

Перечень препаратов, совместное применение которых с препаратом Викейра Пак противопоказано, также представлен в разделе "Противопоказания".

На основании полученных к настоящему времени данных не выявлено какого-либо взаимодействия эпоэтина тета с другими лекарственными препаратами.

Во избежание несовместимости или снижения активности препарата нельзя смешивать эпоэтин тета с другими лекарственными препаратами или инъекционными растворами.

Самые высокие документально зафиксированные разовые дозы, назначаемые здоровым добровольцам, составляли 400 мг для паритапревира (+100 мг ритонавира), 200 мг для ритонавира (+100 мг паритапревира), 350 мг для омбитасвира и 2000 мг для дасабувира.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг появления любых признаков или симптомов побочных реакций и, в случае необходимости, немедленного проведения соответствующей симптоматической терапии.

Симптомы: терапевтический индекс препарата Эпоратио очень широкий, однако следует принимать во внимание индивидуальный ответ на терапию в начале лечения. Возможен чрезмерный фармакодинамический ответ, т.е. полицитемия с угрожающими жизни сердечно-сосудистыми осложнениями.

Лечение: при полицитемии терапию препаратом Эпоратио прекращают. При необходимости проводят флеботомию.