Викейра Пак и Клопидогрел

• хронический гепатит С генотипа 1, включая пациентов с компенсированным циррозом печени, в сочетании с рибавирином или без него.

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений

• у взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей повторный ишемический инсульт (с летальным исходом или без него), повторный инфаркт миокарда (с летальным исходом или без него) и иную сердечно-сосудистую смерть;
• у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:
  • без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение, и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ). Прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда, инсульт, рефрактерную ишемию);
  • острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Прием клопидогрела снижал смертность от любых причин, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или инсульт.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией)

Показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий с повышенным риском сосудистых осложнений терапия непрямыми антикоагулянтами, являющимися антагонистами витамина К (АВК), связана с большей клинической пользой по сравнению с применением только АСК или комбинации клопидогрела с АСК в отношении снижения риска развития инсульта.

Пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать АВК (например, при имеющемся особом риске развития кровотечения, неспособности пациента, по мнению лечащего врача, адекватно контролировать МНО или в случае неприятия пациентом лечения АВК), для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, показан прием клопидогрела в комбинации с АСК.

Показано, что клопидогрел в комбинации с АСК снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда, системную тромбоэмболию вне ЦНС или сердечно-сосудистую смерть, преимущественно за счет снижения частоты развития инсульта (см. раздел "Фармакологическое действие").

Внутрь. Препарат Викейра Пак следует принимать во время еды, независимо от жирности или калорийности пищи. Не следует ломать, жевать или растворять таблетки.

Перед началом терапии препаратом Викейра Пак необходимо исключить декомпенсацию функции печени на основании лабораторных и клинических признаков.

Рекомендуемая доза препарата Викейра Пак включает 2 таб. омбитасвира/паритапревира/ритонавира 12.5/75/50 мг 1 раз/сут (утром) и 1 таб. дасабувира 250 мг 2 раза/сут (утром и вечером). У некоторых групп пациентов препарат Викейра Пак используется в комбинации с рибавирином (см. таблицу 2).

В таблице 2 приведены рекомендуемые схемы лечения и продолжительность терапии в зависимости от группы пациентов.

Таблица 2. Схема лечения и ее продолжительность для разных групп пациентов (впервые начинающих лечение или после терапии интерфероном)

При применении с препаратом Викейра Пак, рекомендуемая доза рибавирина основывается на массе тела пациента: 1000 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг/сут для пациентов с массой тела ≥75 кг, разделенная на 2 приема в день с едой. При необходимости коррекции дозы рибавирина рекомендуется ознакомиться с его инструкцией по применению.

Препарат Викейра Пак следует принимать в соответствии с продолжительностью, рекомендованной и инструкции по его применению, без перерыва или изменения дозы препарата. Если препарат Викейра Пак применяется совместно с рибавирином, то рибавирин следует назначать на тот же срок, что и препарат Викейра Пак.

Пропуск приема препарата

В случае пропуска приема таблетки, содержащей омбитасвир + паритапревир + ритонавир, назначенная доза может быть принята в течение 12 ч после запланированного времени.

В случае пропуска приема таблетки, содержащей дасабувир, назначенная доза может быть принята в течение 6 часов после запланированного времени.

В случае, если прошло более 12 ч с запланированного времени приема таблетки, содержащей омбитасвир + паритапревир + ритонавир или более 6 ч после запланированного времени приема таблетки, содержащей дасабувир, пропущенные дозы не принимаются, и пациент должен принять следующую дозу согласно обычному графику приема препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты после трансплантации печени

Рекомендуемая продолжительность лечения пациентов с нормальной функцией печени и стадией фиброза по шкале Metavir-2 и менее после трансплантации печени с применением препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином составляет 24 недели, независимо от генотипа ВГС 1 подтипа. При применении препарата Викейра Пак с ингибиторами кальциневрина необходима коррекция дозы ингибиторов кальциневрина. В клинических исследованиях у пациентов после трансплантации печени были индивидуально подобраны дозы рибавирина, которые составляли от 600 мг до 800 мг в сутки.

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1

Следует выполнять рекомендации, указанные в таблице 2. Рекомендации по сопутствующей противовирусной терапии ВИЧ-1 представлены в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата Викейра Пак не требуется. Препарат Викейра Пак противопоказан у пациентов со средней и тяжелой формой печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью). Следует проводить контроль показателей функции печени в течение первых 4 недель терапии (см. раздел "Особые указания").

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней, тяжелой степени тяжести, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (4–5 степень), находящихся на диализе, коррекция дозы не требуется. В случае необходимости включения в схему рибавирина, следует ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина.

Дети

Данные по эффективности и безопасности у детей младше 18 лет отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. В III стадии клинических исследований генотипа 1 участвовали пациенты старше 65 лет. Не наблюдалось отличий в эффективности и безопасности терапии у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. Но не следует исключать повышенную чувствительность у людей пожилого возраста.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий

Рекомендуемая доза - 75 мг 1 раз/сут.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)

Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать его прием в дозе 75 мг 1 раз/сут. Одновременно с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозе от 75 до 325 мг 1 раз/сут. В клиническом исследовании CURE большинство пациентов с острым коронарным синдромом дополнительно получали лечение гепарином.

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

Рекомендуемая суточная доза клопидогрела составляет 75 мг однократно, и принимается вместе с АСК с применением или без применения тромболитиков. Прием клопидогрела можно начинать как с нагрузочной дозы, так и без нее (в исследовании CLARITY принималась нагрузочная доза 300 мг). У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

Фибрилляция предсердий

Клопидогрел следует принимать в суточной дозе 75 мг.

В комбинации с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозе 75-100 мг ежедневно (см. раздел "Фармакологическое действие").

Фармакогенетика (пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19)

Низкая активность изофермента CYP2C19 связана с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз/сут ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакогенетика"). У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 можно рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела. Точный режим дозирования для данной популяции пациентов в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен.

Особые группы пациентов

Детский возраст до 18 лет: безопасность и эффективность применения препарата в педиатрических популяциях не установлены.

Пациенты старше 75 лет: коррекции дозы не требуется. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.

Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (КК от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения сравнимо с данными у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени. После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелыми поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов сравнимо с данными у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Пациенты различной этнической принадлежности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакогенетика"). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические результирующие события.

Пол. В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с АСК у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и женщин.

• гиперчувствительность к омбитасвиру, паритапревиру, ритонавиру, дасабувиру или любым вспомогательным веществам препарата (например, токсический эпидермальный некролиз или синдром Стивенса-Джонсона);
• средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (классы B и С по Чайлд-Пью);
• противопоказания к применению рибавирина (при совместном применении препарата Викейра Пак и рибавирина). Для получения информации о противопоказаниях к применению рибавирина необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению;
• применение рибавирина у женщин во время беременности, а также у мужчин, чьи партнерши беременны;
• одновременное применение препаратов, повышение концентрации которых и плазме крови может принести к серьезным побочным реакциям и клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A;
• одновременное применение препаратов, являющихся мощными ингибиторами CYP2C8 (т.к. это может привести к существенному повышению концентрации дасабувира в плазме крови и риску удлинения интервала QT);
• одновременное применение препаратов - мощных и умеренных индукторов изофермента CYP3A (может существенно снижать концентрации паритапревира, омбитасвира и дасабувира в плазме крови);
• одновременное применение препаратов, являющихся мощными индукторами изофермента CYP2C8 (т.к. это может привести к существенному снижению концентрации дасабувира в плазме крови);
• одновременное применение с препаратами, содержащими этинилэстрадиол (например, комбинированные пероральные контрацептивы);
• одновременное применение с препаратами:
  • субстраты изофермента CYP3A4 - алфузозин; ранолазин; дронедарон; амиодарон; астемизол, терфенадин; колхицин (у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью); дизопирамид; алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин); фузидовая кислота; ловастатин, симвастатин, аторвастатин; мидазолам и триазолам (в лекарственных формах для приема внутрь); луразидон; пимозид; кветиапин; хинидин; салметерол; силденафил (при использовании для лечения легочной артериальной гипертензии); тикагрелор, цизаприд;
  • индукторы изофермента CYP3A4 - карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал; эфавиренз; невирапин; этравирин; энзалутамид; митотан; рифампицин; препараты зверобоя (зверобой продырявленный /Hypericum perforatum/);
  • ингибиторы изофермента CYP3A4 - кобицистат; индинавир, лопинавир/ритонавир; сквинавир; типранавир; итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол; кларитромицин, телитромицин; кониваптан;
  • ингибиторы изофермента CYP2C8 - гемфиброзил;
  • ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов - ломитапид;
  • противоопухолевые препараты - апалутамид;
• детский возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

• совместное применение препарата Викейра Пак и флутиказона или других ГКС, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4;
• совместное применение с антиаритмическими препаратами;
• совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"): дарунавир (у пациентов с резистентностью к ингибиторам протеазы); флувастатин; питавастатин; эверолимус; сиролимус (за исключением случаев, когда польза превышает риск); такролимус (за исключением случаев, когда польза превышает риск);
• следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"): репаглинид; сульфасалазин; эритромицин; тразодон; фексофенадин; дилтиазем; верапамил.

• повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
• редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью

• При умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения).
• При почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения).
• При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности, желудочно-кишечных или внутриглазных), и особенно при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (таких как ацетилсалициловая кислота (АСК) и НПВП).
• У пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина GPIIb/IIIa, НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, а также другими лекарственными средствами, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС).
• При одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента СYР2С8 (репаглинид, паклитаксел).
• У пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19.
• При указаниях анамнеза на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций).
• При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при сочетании с АСК).

Оценка безопасности основана на объединенных данных фазы 2 и 3 клинических испытаний более чем у 2600 пациентов, получавших препарат Викейра Пак с рибавирином или без него.

Препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином

У пациентов, получающих препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином, наиболее частыми наблюдавшимися побочными реакциями (более чем у 20% пациентов) были усталость и тошнота. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 0.2% (5/2044). 4.8% (99/2044) пациентам потребовалось снижение дозы рибавирина вследствие возникновения побочных реакций.

Применение препарата Викейра Пак без рибавирина

У пациентов, получавших препарат Викейра Пак без рибавирина, побочные реакции, обычно связанные с приемом рибавирина (например, тошнота, бессонница, анемия), наблюдались менее часто. Ни одного пациента (0/588), полностью прекратившего лечение из-за побочных реакций, выявлено не было.

Профиль безопасности препарата Викейра Пак у пациентов без цирроза был таким же, как и у пациентов с компенсированным циррозом, за исключением транзиторной гипербилирубинемии при одновременном приеме с рибавирином.

В таблице 3 перечислены нежелательные реакции, причинно-следственную связь которых нельзя исключить в связи с применением препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином или без него. Большинство побочных реакций, представленных в таблице 3, были легкой степени тяжести (1 класс).

Ниже приведены нежелательные реакции согласно системно-органным классам и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000).

Таблица 3. Нежелательные реакции, выявленные при применении препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином или без него

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Изменения отдельных лабораторных показателей приведены в таблице 4. Данные представлены в виде таблицы для более удобного восприятия; прямые сравнения не должны проводиться для результатов исследований, отличающихся по дизайну.

Таблица 4. Выборочные отклонения лабораторных показателей, возникшие во время лечения

Повышение активности АЛТ в сыворотке крови

В ходе клинических исследований с применением препарата Викейра Пак с рибавирином и без него, у 1% пациентов было обнаружено временное повышение активности АЛТ более чем в 5 раз от ВГН после начала лечения.

У женщин на фоне сопутствующего применения препаратов, содержащих этинилэстрадиол, частота случаев повышения активности АЛТ увеличилась до 26%. Применение препарата Викейра Пак с данными препаратами противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Не наблюдалось увеличение частоты случаев клинически значимого увеличения активности АЛТ среди женщин, получавших другие эстрогены (например, эстрадиол и конъюгированные эстрогены) в качестве гормоно-заместительной терапии. Как правило, это явление протекало бессимптомно, и, как правило, проявлялось в течение первых 4 недель лечения (в среднем 20 дней, диапазон 8-57 дней) и разрешалось по мере продолжения терапии. 2 пациента прекратили прием препарата Викейра Пак из-за повышенного уровня АЛТ, 1 из этих пациентов принимал этинилэстрадиол. 3 пациента временно прекратили прием препарата Викейра Пак на срок 1-7 дней, 1 из этих пациентов принимал этинилэстрадиол. Большинство случаев повышения активности АЛТ носило временный характер и разрешалось самостоятельно на фоне продолжения терапии. Повышение активности АЛТ, как правило, не было связано с повышением концентрации билирубина. Цирроз не был фактором риска для повышения активности АЛТ.

Повышение концентрации билирубина

Временное повышение концентрации билирубина (преимущественно непрямого) наблюдалось у пациентов, получающих препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином, что связано с ингибированием паритапревиром транспортеров билирубина OATP1B1/1B3 и вследствие гемолиза, вызванного применением рибавирина. Повышение концентрации билирубина происходило после начала лечения, достигало пика на первой неделе исследования и полностью разрешалось по мере продолжения терапии. Повышение концентрации билирубина не было связано с повышением концентрации аминотрансфераз. Частота повышения непрямого билирубина была ниже среди пациентов, которые не получали рибавирин.

Применение препарата Викейра Пак у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1

Применение препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином оценивалось у 63 пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1, которые получали антиретровирусную терапию на стабильной основе. Наиболее распространенные нежелательные явления, зарегистрированные как минимум у 10% пациентов: слабость (48%), бессонница (19%), тошнота (17%), головная боль (16%), зуд (13%), кашель (11%), раздражительность (10%), иктеричность склер (10%).

Общий профиль безопасности у пациентов с ко-инфекцией ХГС генотипа 1 и ВИЧ-1 был схожим с профилем безопасности у пациентов с ВГС генотип 1 без сопутствующей ВИЧ-1 инфекции. Кратковременные повышения общего билирубина >3×ВГН (в основном косвенные) происходили у 17 (27.0%) пациентов; 15 из этих пациентов получали атазанавир. Ни один из пациентов с гипербилирубинемией не имел сопутствующего повышения аминотрансферазы.

У пациентов с гипербилирубинемией не отмечалось сопутствующего увеличения активности аминотрансфераз.

У 7 пациентов (11%) было зарегистрировано как минимум по одному случаю снижения концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл; у 6 из них проведена коррекция дозы рибавирина. В данных случаях переливания крови и назначения эритропоэтина не потребовалось.

В конце 12 и 24 недель терапии отмечалось уменьшение среднего количества CD4⁺ T-клеток до концентрации 47 клеток/мм³ и 62 клеток/мм³ соответственно; в большинстве случаев после завершения курса терапии показатели вернулись к исходным. У 2 пациентов в ходе курса терапии зарегистрировано снижение количества CD4⁺ T-клеток до концентрации менее 200 клеток/мм³ без снижения CD4⁺. Случаев СПИД-ассоциированных оппортунистических инфекций зарегистрировано не было.

Применение препарата Викейра Пак без рибавирина у пациентов с ВГС генотипа 1b с компенсированным циррозом печени

В ходе клинического исследования TURQUOISE-III с участием 60 пациентов с гепатитом С генотипа 1b с компенсированным циррозом печени, принимавших препарат Викейра Пак без рибавирина в течение 12 недель, наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями (20% и более) были усталость и диарея.

У одного пациента (2%) наблюдалось снижение (2 степени) концентрации гемоглобина в крови.

Увеличение (2 степени) общего билирубина наблюдалось у 12 пациентов (20%).

Не было зафиксировано ни одного случая снижения гемоглобина 3 степени и более от исходного значения или увеличения общего билирубина от исходного значения 3 степени и более. У одного пациента (2%) наблюдалось увеличение активности АЛТ 3 степени. У одного пациента (2%) наблюдалось серьезное нежелательное явление. Один пациент (2%) временно прервал терапию из-за нежелательного явления. Ни один пациент полностью не прекращал терапию из-за нежелательных явлений.

Применение препарата Викейра Пак у реципиентов трансплантата печени

Общий профиль безопасности у реципиентов трансплантата печени, инфицированных ВГС, которые принимали препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином (в дополнение к иммунодепрессантам), был аналогичен профилю безопасности у пациентов, принимавших препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином в фазе 3 клинических исследований, хотя частота некоторых побочных реакций увеличивалась. У 10 пациентов (29.4%) отмечалось, как минимум, по одному случаю снижения концентрации гемоглобина до концентрации менее 10 г/дл. У 10 из 34 пациентов (29.4%) проводилась коррекция дозы рибавирина по причине снижения концентрации гемоглобина; у 2.9% (1/34) пациентов курс терапии рибавирином прерывался. Изменение дозы рибавирина не влияло на устойчивый вирусологический ответ. 5 пациентов получали эритропоэтин; у всех этих пациентов начальная доза рибавирина составляла 1000-1200 мг/сут. Переливания крови не проводились.

Применение препарата Викейра Пак у пациентов с ВГС генотипа 1 с циррозом или без цирроза печени с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе

В ходе клинического исследования RUBY-I с участием 68 пациентов с гепатитом С генотипа 1 с циррозом или без цирроза печени и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, не наблюдалось отличий в профиле эффективности и безопасности по сравнению с предшествующим исследованием III фазы без участия пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Исключение составляют пациенты, которые прекратили терапию из-за побочных реакций, связанных с рибавирином (снижение концентрации гемоглобина). Средний исходный уровень гемоглобина составил 12.1 г/дл, а среднее снижение уровня гемоглобина к концу лечения для пациентов, принимавших рибавирин, составило 1.2 г/дл. В 39 из 50 случаев применения препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином, требовалось временное прекращение приема рибавирина, и в 11 из 50 случаев проводилась терапия эритропоэтином. У 4 пациентов наблюдалось снижение уровня гемоглобина <8 г/дл. 2 пациентам потребовалось переливание крови. У 18 пациентов с гепатитом С генотипа 1b, которые не принимали рибавирин, анемия не наблюдалась.

У 18 пациентов с гепатитом С генотипов 1a и 4, не принимающих рибавирин, не наблюдалось случаев анемии.

Пострегистрационные нежелательные явления

Следующие нежелательные реакции были выявлены во время пострегистрационного применения препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином или без него.

Нежелательные явления приведены согласно системно-органным классам. Частота встречаемости неизвестна.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Со стороны гепатобилиарной системы: декомпенсация функции печени, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.

Дети

Профиль безопасности применения препарата Викейра Пак у детей в возрасте до 18 лет установить невозможно, т.к. отсутствуют соответствующие данные.

Данные, полученные в ходе клинических исследований

Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в т.ч. более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сут, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A.

Кровотечения и кровоизлияния

Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК. В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9.3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1.4% и 1.6% соответственно.

В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла (2.0% и 2.7% соответственно), в т.ч. частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, составляла (0.7% и 1.1% соответственно).

Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше (7.3% против 6.5% соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0.6% или 0.4% соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных).

Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0.4% или 0.5%соответственно.

Сравнение комбинированной терапии клопидогрел + АСК и плацебо + АСК. В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3.7% против 2.7%) и малых кровотечений (5.1% против 2.4%). В основном источниками больших кровотечений являлись ЖКТ и места пункции артерий.

Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, достоверно не различалась (2.2% и 1.8% соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0.2% при обоих видах терапии).

Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК (1.6% и 1% соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0.1% при обоих видах терапии).

Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (< 100 мг: 2.6%; 100-200 мг: 3.5%; > 200 мг: 4.9%), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо + АСК (<100 мг: 2.0%; 100-200 мг: 2.3%; > 200 мг: 4.0%).

У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4.4% в группе клопидогрел + АСК и 5.3% в группе плацебо + АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9.6% (в группе клопидогрел + АСК) и 6.3% (в группе плацебо + АСК).

В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых, как внутричерепные кровотечения или кровотечения со снижением гемоглобина >5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения (1.3% против 1.1% в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.

Частота возникновения фатальных кровотечений (0.8% против 0.6%) и внутричерепных кровоизлияний (0.5% против 0.7%) при лечении клопидогрел + АСК и плацебо + АСК соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.

В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0.6% в группе клопидогрел + АСК и 0.5% в группе плацебо + АСК).

В клиническом исследовании ACTIVE A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК (6.7% против 4.3% соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5.3% против 3.5%), главным образом, из ЖКТ (3.5% против 1.8%).

В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо + АСК (1.4% против 0.8% соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1.1% против 0.7%) и геморрагического инсульта (0.8% против 0.6%).

Нарушения со стороны крови

В исследовании CAPRIE, тяжелая нейтропения (<0.45×10⁹/л) наблюдалась у 4 пациентов (0.04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0.02%), принимавших АСК.

У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует обследовать на предмет возможной нейтропении.

При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.

Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (<80×10⁹/л) составила 0.2% у пациентов, принимавших клопидогрел и 0.1% у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов ≤30×10⁹/л.

В исследованиях CURE и CLARIFY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.

Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение и парестезии; редко - вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто - тошнота, гастрит, рвота, запор, метеоризм, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожная сыпь и зуд.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови; лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.

Постмаркетинговый опыт применения препарата

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений и дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний), агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), приобретенной гемофилии А.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел, васкулит, снижение АД.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел), аутоиммунный инсулиновый синдром (может приводить к серьезной гипогликемии, особенно у пациентов с HLADRA4 серотипом).

Нарушения психики: частота неизвестна - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - нарушения вкусового восприятия, агевзия.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - колит (в т.ч. язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частота неизвестна - макуло-папулезная, эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS- синдром), экзема, плоский лишай.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - гломерулонефрит.

Со стороны половой системы и молочной железы: частота неизвестна - гинекомастия.

Общие реакции: частота неизвестна - лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат Викейра Пак сочетает в себе три противовирусных вещества прямого действия для лечения вирусного гепатита С (ВГС) с различными механизмами действия и с непересекающимися профилями резистентности, что позволяет бороться с вирусом гепатита С на разных этапах его жизненного цикла, и ритонавир.

Дасабувир

Дасабувир является ненуклеозидным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса, кодируемой геном NS5B, которая необходима для репликации вирусного генома. Согласно биохимическим исследованиям, дасабувир ингибирует полимеразную активность NS5B ферментов рекомбинантного генотипа 1а и 1b ВГС со значениями IC₅₀ 2.8 и 10.7 нМ соответственно.

Омбитасвир

Омбитасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, необходимого для репликации вируса. В исследованиях на репликонных клеточных культурах значения EC₅₀ для омбитасвира составляли 14.1 и 5.0 нМ для генотипов 1а и 1b ВГС соответственно.

Паритапревир

Паритапревир является ингибитором протеазы ВГС NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодированного полипротеина ВГС (в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. Согласно биохимическому анализу, паритапревир ингибирует протеолитическую активность протеазы NS3/4A рекомбинантного генотипа ВГС 1а и 1b со значениями IC₅₀ 0.18 и 0.43 нМ соответственно.

Ритонавир

Ритонавир не обладает противовирусной активностью в отношении ВГС. Ритонавир выступает как фармакокинетический усилитель, который увеличивает C_max паритапревира в плазме крови и концентрацию паритапревира, измеряемую непосредственно перед приемом его очередной дозы, и увеличивает общую экспозицию препарата (т.е. AUC).

Резистентность

В клеточной культуре

Генотип 1

Устойчивость к паритапревиру и омбитасвиру контролируется генами NS3 и NS5A соответственно, выявленными в культуре клеток или идентифицированными в клинических исследованиях фаз IIb и III. Данные варианты были фенотипически охарактеризованы для соответствующих репликонов генотипов 1a или 1b.

В генотипе 1а замещения F43L, R155K, A156T и D168A/F/H/V/Y в NS3 ВГС снижают чувствительность к паритапревиру. В репликоне генотипа 1a активность паритапревира была снижена в 20, 37 и 17 раз при заменах F43L, R155K и A156T соответственно. Активность паритапревира снижалась в 96 раз заменой D168V и от 50 до 219 раз при каждой из других замен D168. Активность паритапревира в отношении ВГС генотипа 1а существенно не изменялась (изменение было менее или равно 3-кратному) одиночными заменами V36A/M, V55I, Y56H, Q80K или E357K. Двойные варианты, включая комбинации V36LM, F43L, Y56H, Q80K или E357K с R155K или с заменой D168, дополнительно снижают активность паритапревира в 2-3 раза по сравнению с одиночной заменой R155K или D168. В репликоне генотипа 1b активность паритапревира снижалась в 76, 159 и 337 раз при замене D168A, D168H, D168V и D168Y соответственно. Оценить изолированную замену Y56H было невозможно из-за плохой репликационной способности, однако комбинация Y56H и D168A/V/Y снижала активность паритапревира от 700 до 4118 раз.

В генотипе 1a замещения M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N и M28V + Q30R в NS5A ВГС снижают восприимчивость к омбитасвиру. В репликоне генотипа 1а активность омбитасвира была снижена в 896, 58 и 243 раза по сравнению с заменами M28T/V и H58D соответственно, а также в 1326, 800, 155 раз и от 1675 до 66740 раз заменой Q30E/R, L31V и Y93C/H/N соответственно. Y93H, Y93N или M28V в сочетании с Q30R снижали активность омбитасвира более чем в 42802 раза. В генотипе 1b замены L28T, L31F/V, а также Y93H отдельно или в сочетании с L28M, R30Q, L31F/M/V или P58S в NS5A ВГС снижали чувствительность к омбитасвиру. В репликоне генотипа 1b активность омбитасвира снижалась менее чем в 10 раз при вариациях аминокислот в позициях 30 и 31. Активность омбитасвира была снижена в 661, 77, 284 и 142 раза по сравнению с генотипом 1b при замене L28T, Y93H, R30Q в комбинации с Y93H и L31M в комбинации с Y93H соответственно. Все другие двойные замены Y93H в сочетании с заменами в положениях 28, 31 или 58 снижали активность омбитасвира более чем в 400 раз.

Генотип 4

В генотипе 4а была фенотипически охарактеризована резистентность к паритапревиру или омбитасвиру по вариантам в NS3 или NS5A соответственно (определение в клеточной культуре). Замены R155C, A156T/V и D168H/V в NS3 ВГС снижают чувствительность к паритапревиру в 40-332 раза. Замена L28V в NS5A ВГС снизила восприимчивость к омбитасвиру в 21 раз.

Перекрестная резистентность

Перекрестная резистентность может наблюдаться у ингибиторов NS5A, ингибиторов протеазы NS3/4А и ненуклеозидных ингибиторов NS5B по классам. Влияние предыдущего опыта лечения омбитасвиром, паритапревиром или дасабувиром на эффективность других ингибиторов NS5A, ингибиторов протеазы NS3/4А или ингибиторов NS5B не изучалось.

Фармакодинамика

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Т.к. образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней.

В ходе клинического исследования ACTIVE-А показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.

Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, наблюдалось в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также наблюдалась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.

Переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого инфаркта миокарда (ОИМ) изучался в двух рандомизированных инициированных исследователем клинических исследованиях (TOPIC и TROPICAL-ACS).

В рандомизированном открытом клиническом исследовании TOPIC принимали участие пациенты, перенесшие ОИМ, которым выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие АСК и один из более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12, у которых не развились неблагоприятные события в течение одного месяца, или были переведены на терапию фиксированной комбинацией АСК и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ)) или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизменная ДАТ).

События, включенные в комбинированную первичную конечную точку (смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC (Исследовательского академического консорциума по кровотечениям)), через один год после перенесенного ОИМ были зарегистрированы у 43 из 322 пациентов (13.4%) в группе деэскалации ДАТ и 85 пациентов из 323 (26.3%) в группе неизменной ДАТ (р <0.01).

Статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества случаев кровотечения, в т.ч. кровотечений, которые по шкале BARC более или равны 2 (4% в группе деэскалации и 14.9% в группе, получавшей неизмененную ДАТ), при этом не наблюдалось существенных различий в частоте ишемических осложнений (р=0.36).

В рандомизированное открытое клиническое исследование TROPICAL-ACS были включены 2610 пациентов с ОИМ, подтвержденным анализом на биомаркеры, после проведения ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения прасугрела (дни 0-14) или прасугрела (дни 0-7), а затем клопидогрела (дни 8-14) в комбинации с АСК.

На 14-й день была проведена оценка функции тромбоцитов. Пациенты из первой группы терапии только прасугрелом продолжали принимать прасугрел в течение 11.5 месяца. У пациентов из группы замены терапии был выполнен анализ на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Пациенты с ВРТ ≥46 единиц были снова переведены на терапию прасугрелом, которую получали в течение 11.5 месяца. Пациенты с ВРТ <46 единиц продолжили лечение клопидогрелом в дозе 75 мг/сут в течение 11.5 месяца. Таким образом, в группе управляемой замены терапии пациенты получали или прасугрел (40%) или клопидогрел (60%). Все пациенты получали АСК, последующее наблюдение продолжалось в течение одного года.

Первичная конечная точка включала комбинацию сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC. Исследование продемонстрировало отсутствие различий между группами по первичной конечной точке по критерию non inferiority. Управляемая замена терапии не привела к повышению риска развития ишемических осложнений (2.5% в группе деэскалации и 3.2% в контрольной группе), а также частоты кровотечений типа 2 или более по шкале BARC.

Фармакокинетические свойства комбинированного применения омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира были оценены у здоровых взрослых и у пациентов с хроническим гепатитом С. В таблице 1 отражены средние значения С_max и AUC омбитасвира/паритапревира/ритонавира 25/150/100 мг при приеме 1 раз/сут в сочетании с дасабувиром 250 мг 2 раза/сут, полученные у здоровых добровольцев после приема нескольких доз с пищей.

Таблица 1. Среднее геометрическое С_max, AUC нескольких доз омбитасвира/паритапревира/ритонавира 25/150/100 мг при приеме 1 раз/сут в сочетании с дасабувиром 250 мг 2 раза/сут, во время приема пищи у здоровых добровольцев

AUC₂₄ - значение для омбитасвира, паритапревира и ритонавира; AUC₁₂ - значение для дасабувира.

Всасывание

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир всасываются после приема внутрь при среднем Т_max от 4 до 5 ч. Экспозиция омбитасвира и дасабувира увеличивается пропорционально дозе, в то время как экспозиция паритапревира и ритонавира увеличивается более, чем пропорционально дозе. Коэффициент кумуляции омбитасвира и дасабувира минимален, в то время как для ритонавира и паритапревира он составляет от 1.5 до 2. Фармакокинетическая C_ss для комбинации достигается примерно через 12 дней применения.

Абсолютная биодоступность омбитасвира и паритапревира при совместном применении с ритонавиром составляла 48% и 53% соответственно. Абсолютная биодоступность дасабувира составляла приблизительно 70%.

Влияние пищи на всасывание. Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир следует принимать с пищей. При проведении всех клинических исследований омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир принимались во время приема пищи. Прием с пищей увеличивает экспозицию (AUC) омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира почти на 82%, 211%, 49% и 30% соответственно, по отношению к приему натощак. Увеличение экспозиции было одинаковым независимо от типа пищи (например, еды с высоким содержанием жира по сравнению с умеренно жирной пищей) или калорийности (приблизительно 600 ккал по сравнению с 1000 ккал). Чтобы биодоступность была максимальной, препарат Викейра Пак следует принимать во время еды, независимо от жирности или калорийности пищи.

Распределение

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир активно связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови практически не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Соотношение концентраций и крови и плазме крови у человека составляет 0.49, 0.7, 0.6 и 0.7 для омбитасвира + паритапревира + ритонавира и дасабувира, что указывает на то, что паритапревир, ритонавир, омбитасвир и дасабувир преимущественно распределяются в плазме крови. Паритапревир примерно на 97-98.6% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентрации от 0.08 мкг/мл до 8 мкг/мл. Ритонавир более чем на 99% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0.007 мкг/мл до 22 мкг/мл. Омбитасвир приблизительно на 99.5% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0.09 мкг/мл до 9 мкг/мл. Дасабувир более чем на 99.9% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0.15 мкг/мл до 5 мкг/мл.

В исследованиях на животных концентрация паритапревира в печени была значительно выше по сравнению с концентрацией в плазме крови (например, соотношение в печени и в плазме крови более чем 300:1 у мышей). Данные исследований in vitro указывают на то, что паритапревир является субстратом для печеночных транспортеров ОАТР1В1 и OATP1B3.

Метаболизм и выведение

Метаболизм и выведение препарата Викейра Пак изучались с помощью паритапревира, омбитасвира, ритонавира и дасабувира, меченных изотопом углерода ¹⁴С.

Методы радиоизотопной диагностики основаны на обнаружении, регистрации и измерении излучений радиоактивных изотопов. Эти методы позволяют исследовать всасывание, передвижение в организме, накопление в отдельных тканях, биохимические превращения и выделение из организма исследуемых веществ.

Дасабувир преимущественно метаболизируется изоферментом CYP2C8 и в меньшей степени - изоферментом CYP3A. После приема 400 мг дасабувира (меченного изотопом углерода ¹⁴С) у людей дасабувир в неизменном виде был основным компонентом (приблизительно 60%); в плазме крови обнаружены семь метаболитов дасабувира. Наиболее распространенным метаболитом в плазме стал M1, который составил 21% от AUC и in vitro проявил те же свойства (с учетом связывания с белками плазмы крови) в отношении ВГС генотипа 1, что и исходный препарат.

Омбитасвир метаболизируется посредством амидного гидролиза с последующим окислительным метаболизмом. После приема разовой дозы 25 мг омбитасвира (меченного изотопом углерода ¹⁴С) без приема других препаратов, на исходный препарат, не претерпевший изменений, приходилось 8.9% от общего объема в плазме крови; в общей сложности было обнаружено 13 метаболитов в плазме. Эти метаболиты не обладают противовирусной или какой-либо другой фармакологической активностью.

Паритапревир метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5. После приема разовой пероральной дозы 200/100 мг паритапревира (меченного изотопом углерода ¹⁴С)/ритонавира, исходный препарат был основным циркулирующим компонентом, составляя примерно 90% в плазме крови. В плазме крови выявлено не менее 5 незначительных метаболитов паритапревира, что соответствует примерно 10%. Эти метаболиты не обладают противовирусной активностью.

Ритонавир преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A и в меньшей степени изоферментом CYP2D6. Почти вся радиоактивность плазмы крови после однократной дозы перорального раствора 600 мг ритонавира (меченного изотопом углерода ¹⁴С) в организме человека была связана с неизмененным ритонавиром.

Выведение

Дасабувир. После приема дасабувира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром, средний T_1/2 дасабувира составил около 5.5-6 ч. После приема 400 мг дасабувира (меченного изотопом углерода ¹⁴С), около 94.4% изотопов было обнаружено в кале и незначительное количество (около 2%) в моче. 26% изотопа неизмененного дасабувира было обнаружено в кале и 0.03% - в моче.

Омбитасвир. После приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него средний T_1/2 омбитасвира составил около 21-25 ч. После приема 25 мг омбитасвира (меченного изотопом углерода ¹⁴С), около 90.2% изотопов было обнаружено в кале и незначительное количество (1.91%) в моче. 87.8% изотопов неизмененного омбитасвира было обнаружено в кале и 0.03% - в моче.

Паритапревир. После приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него средний T_1/2 паритапревира из плазмы крови составил около 5.5 ч. После совместного применения 200 мг паритапревира (меченного изотопом углерода ¹⁴С) со 100 мг ритонавира, около 88% изотопов было обнаружено в кале и незначительное количество (8.8%) в моче.

1.1% изотопов неизмененного паритапревира было обнаружено в кале и 0.05 % - в моче.

Ритонавир. После приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира средний T_1/2 ритонавира из плазмы составил около 4 ч. После приема 600 мг ритонавира (меченного изотопом углерода ¹⁴С) в виде раствора для приема внутрь - 86.4% изотопов было обнаружено в кале и 11.3% от дозы - в моче.

Особые группы пациентов

Возраст. Нет необходимости в коррекции дозы препарата Викейра Пак у пациентов пожилого возраста. Фармакокинетика препарата Викейра Пак у пациентов детского возраста не исследована.

Пол и масса тела. Нет необходимости в коррекции дозы препарата Викейра Пак в зависимости от пола или массы тела.

Раса и этническая принадлежность. Нет необходимости в коррекции дозы препарата Викейра Пак в зависимости от расы и этнической принадлежности.

Нарушение функции печени. Фармакокинетику однократной дозы омбитасвира, паритапревира, ритонавира и дасабувира оценивали у пациентов, не страдающих ВГС, с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью; 5-6 баллов), нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью; 7-9 баллов) и тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью; 10-15 баллов).

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести значения AUC омбитасвира, паритапревира и ритонавира были снижены на 8%, 29% и 34% соответственно, в то время как значение AUC дасабувира было увеличено на 17%.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести значения AUC омбитасвира, ритонавира и дасабувира были снижены на 30%, 30% и 16% соответственно, в то время как значение AUC паритапревира было увеличено на 62%.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с тяжелым нарушением функции печени значения AUC паритапревира, ритонавира и дасабувира были увеличены на 945%, 13% и 325% соответственно, в то время как значение AUC омбитасвира было снижено на 54%.

Нарушение функции почек. Фармакокинетику однократной дозы омбитасвира, паритапревира, ритонавира и дасабувира оценивали у пациентов, не страдающих ВГС, с легким (КК 60-89 мл/мин), средним (КК 30-59 мл/мин) и тяжелым (КК 15-29 мл/мин) нарушением функции почек.

В целом, изменения в экспозиции омбитасвира, паритапревира, ритонавира и дасабувира у пациентов, не страдающих ВГС, с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек не имеют клинического значения. Данные по фармакокинетике при применении препарата Викейра Пак у пациентов, не страдающих ВГС, с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек у пациентов с легким нарушением функции почек значения AUC паритапревира, ритонавира и дасабувира были увеличены на 19%, 42% и 21% соответственно, в то время как значение показателя AUC омбитасвира оставалось неизменным.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести значения AUC паритапревира, ритонавира и дасабувира были увеличены на 33, 80 и 37% соответственно, в то время как значение AUC омбитасвира оставалось неизменным.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек у пациентов с тяжелым нарушением функции почек значения AUC паритапревира, ритонавира и дасабувира были увеличены на 45%, 114% и 50% соответственно, в то время как значение AUC омбитасвира оставалось неизменным.

Всасывание

При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Средние C_max неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2.2-2.5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно 50%.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98% и 94%, соответственно) и данная связь является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый осуществляется с помощью эстераз и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов); второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450.

Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в in vitro исследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.

C_max активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема клопидогрела в поддерживающей дозе 75 мг. C_max достигается приблизительно в течение 30-60 мин.

Выведение

В течение 120 ч после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% радиоактивности - через кишечник. После однократного приема внутрь в дозе в 75 мг Т_1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного приема и приема в повторных дозах Т_1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связано отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются, аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 у пациентов европеоидной расы составляют 2%, у пациентов негроидной расы - 4% и у монголоидной расы - 14%. Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19.

По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) с участием добровольцев с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ПАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71% по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 ч) и 37% (на 5 день исследования) по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5 день исследования), у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5 день исследования) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали препарат по схеме лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме по схеме лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32% (через 24 ч) и 61% (на 5 день исследования), что было больше такового у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью CYP2C19-метаболизма, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.

Аналогично результатам данного исследования мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 - на 72%, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ на 5.9% и 21.4%, соответственно.

Не проводилось оценки влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования получены в ходе следующих клинических исследований: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACT1VE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.

В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента CYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19.

В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента CYP2C19).

В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk) не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности СYP2C19-метаболизма.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов не изучалась.

Пациенты старше 75 лет: у добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекция дозы не требуется.

Детский возраст до 18 лет: клинические данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК от 5 мл/мин до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени. Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обусловливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента СYP2C19 для развития ишемических осложнений.

Беременность

Результаты качественных и хорошо контролируемых исследований в отношении применения препарата Викейра Пак у беременных женщин отсутствуют.

В исследованиях на животных с применением омбитасвира/паритапревира/ритонавира и его основных неактивных метаболитов у человека (М29, М36), а также дасабувира, какого-либо влияния на развитие эмбриона и плода отмечено не было. В исследованиях с применением паритапревира/ритонавира использовались максимальные дозы, соответствующие 98-кратной (у мышей) или 8-кратной (у крыс) рекомендуемой клинической дозе у людей. В исследованиях с применением омбитасвира использовались максимальные дозы, соответствующие 28-кратной (у мышей) или 4-кратной (у кроликов) рекомендуемой клинической дозе у людей. Самые высокие дозы основных неактивных метаболитов у человека в исследовании на мышах приводили к экспозиции в 26 раз выше, чем в организме человека при использовании в рекомендуемых клинических дозах. В исследованиях с применением дасабувира использовались максимальные дозы, соответствующие 24-кратной (у крыс) или 6-кратной (у кроликов) рекомендуемой клинической дозе у людей.

В связи с тем, что невозможно сделать выводы по применению препарата у беременных женщин, основываясь на данных, полученных на животных, препарат Викейра Пак следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости, обоснованной клинической ситуацией.

Совместное применение с рибавирином

Одновременный прием препарата Викейра Пак с рибавирином противопоказан беременным женщинам, а также мужчинам, чьи партнерши беременны. Рибавирин может вызывать пороки развития и/или смерть плода. Пациентам-женщинам и партнершам пациентов-мужчин следует принимать максимально возможные меры, чтобы избежать беременности, поскольку в исследованиях на животных у всех видов, подвергшихся воздействию рибавирина, было подтверждено выраженное тератогенное действие и/или эмбриоцидный эффект. Не следует применять схему лечения с использованием рибавирина до тех пор, пока непосредственно перед началом терапии не будет получен отрицательный результат теста на беременность. На период лечения и в течение не менее 7 мес после его окончания женщинам детородного возраста и их партнерам, а также пациентам мужского пола и их партнершам рекомендуется использовать не менее двух эффективных способов контрацепции. В течение всего времени лечения с применением рибавирина ежемесячно должны проводиться плановые тесты на беременность.

Противопоказан одновременный прием с препаратом Викейра Пак комбинированных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол.

Перед началом терапии необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина.

Период грудного вскармливания

Нет информации о проникновении омбитасвира, паритапревира, ритонавира или дасабувира и их метаболитов в грудное молоко у женщин.

Паритапревир и продукт его гидролиза M13, омбитасвир и дасабувир в неизмененном виде были преобладающими компонентами, обнаруженными в молоке лактирующих крыс без влияния на кормящихся детенышей. Из-за возможности возникновения побочных реакций вследствие воздействия препарата на грудных детей, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прерывании лечения препаратом Викейра Пак с учетом важности терапии для матери. Пациентам, получающим рибавирин, необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению.

Беременность

Исследования на животных не выявили ни прямых, ни опосредованных неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Т.к. не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека, и вследствие отсутствия данных контролируемых клинических исследований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.

Период грудного вскармливания

В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека неизвестно. Т.к. многие лекарственные средства могут экскретироваться в грудное молоко и оказывать неблагоприятное воздействие на ребенка, лечащий врач, исходя из важности приема препарата для матери, должен рекомендовать ей или прекратить прием препарата Клопидогрел-Рихтер или принимать препарат, но отказаться от грудного вскармливания.

Применение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет противопоказано.

Повышение активности АЛТ

В ходе клинических исследований препарата Викейра Пак с рибавирином или без рибавирина, приблизительно в 1% случаев, наблюдалось преходящее, происходило бессимптомное повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН (см. раздел "Побочное действие").

Увеличение активности АЛТ значительно чаще отмечалось у женщин, принимавших препараты на основе этинилэстрадиола, например, комбинированные пероральные контрацептивы, контрацептивные пластыри и контрацептивные вагинальные кольца (см. раздел "Противопоказания"). Повышение активности АЛТ обычно наблюдалось в течение 4 недель терапии и уменьшалось в течение 2-8 недель с момента начала повышения активности АЛТ при продолжении терапии препаратом Викейра Пак с рибавирином или без рибавирина. Следует прекратить прием препаратов, содержащих этинилэстрадиол до начала применения препарата Викейра Пак. Во время курса терапии препаратом Викейра Пак рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции (например, пероральные контрацептивы на основе прогестина, либо негормональные контрацептивы). Возобновление приема препаратов, содержащих этинилэстрадиол, рекомендуется начинать спустя примерно 2 недели после окончания курса терапии препаратом Викейра Пак.

У женщин, получавших не этинилэстрадиол, а другие эстрогены (например, эстрадиол и конъюгированные эстрогены) в качестве заместительной гормонотерапии, показатели активности АЛТ соответствовали показателям, зарегистрированным у пациенток, не получавших эстрогены. Тем не менее, поскольку число пациенток, получавших другие эстрогены, ограничено, применять их в сочетании с препаратом Викейра Пак следует с осторожностью.

Биохимические показатели печени следует измерять в течение первых 4 недель терапии и если показатели активности АЛТ в сыворотке превышают ВГН, то необходимо повторно провести исследование и далее контролировать активность АЛТ таких пациентов, а также:

• пациенты должны быть проинформированы о необходимости консультации с лечащим врачом немедленно, если у них наблюдается усталость, слабость, потеря аппетита, тошнота и рвота, желтуха или обесцвечивание кала;
• рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Викейра Пак, если показатели активности АЛТ в сыворотке превышают ВГН в 10 раз.

Не обязательно проводить рутинный мониторинг активности ферментов печени у пациентов без цирроза.

Риск реактивации вируса гепатита В (ВГВ)

При применении противовирусных препаратов прямого действия для лечения вирусного гепатита С у пациентов с коинфекцией ВГВ/ВГС наблюдались случаи реактивации вируса гепатита В, некоторые из которых приводили к печеночной недостаточности и летальному исходу. Реактивация ВГВ характеризуется внезапным повышением репликации ВГВ, проявляющаяся увеличением ДНК ВГВ в сыворотке крови. У пациентов, ранее прошедших успешное лечение инфекции ВГВ (HBsAg-отрицательных и анти-HBc-положительных), возможно повторное появление HBsAg. Реактивация ВГВ часто сопровождается отклонениями функциональных проб печени, такими как повышением активности аминотрансфераз и/или концентрации билирубина.

У всех пациентов перед началом лечения необходимо проводить скрининг ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС, включая пациентов с инфекцией ВГВ в анамнезе, имеют риск реактивации ВГВ, следовательно, для них должно проводиться наблюдение и лечение в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Риск развития декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности у пациентов с циррозом печени

В постмаркетинговом периоде зарегистрированы случаи декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности, в т.ч. трансплантации печени или летальных исходов, у пациентов, получавших препарат Викейра Пак. Большинство пациентов с этими тяжелыми исходами имели признаки продвинутых стадий цирроза печени до начала терапии препаратом Викейра Пак. Зарегистрированные случаи, как правило, происходили в течение 1-4 недель после начала терапии и характеризовались острым повышением концентрации прямого билирубина в сыворотке крови без повышения активности АЛТ наряду с клиническими признаками декомпенсации функции печени. В связи с тем, что сообщения об этих событиях поступают добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную взаимосвязь с воздействием лекарственного препарата.

Препарат Викейра Пак противопоказан пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (класс B и C по шкале Чайлд-Пью).

Для пациентов с циррозом печени необходимо:

• отслеживать появление клинических признаков декомпенсации функции печени (например, асцита, печеночной энцефалопатии, кровотечения из варикозно расширенных вен);
• лабораторные показатели функции печени, в т.ч. концентрацию прямого билирубина, следует оценивать перед началом терапии и в течение первых 4 недель после начала лечения, а также при наличии клинических показаний;
• отменить препарат Викейра Пак у пациентов с признаками декомпенсации функции печени.

Риск, связанный с одновременным применением рибавирина

В случае комбинированного применения препарат Викейра Пак с рибавирином следует учитывать предупреждения и предосторожности, применимые к рибавирину, в частности, нежелательность беременности. Полный перечень предупреждений и предосторожностей на фоне применения рибавирина представлен в инструкции по его применению.

Риск, связанный с побочными эффектами или снижением эффекта от терапии вследствие одновременного назначения с другими препаратами

Комбинированное применение ряда препаратов может привести к известному, либо потенциально значимому лекарственному взаимодействию, в результате которого возможны:

• потеря терапевтической эффективности, возможно - с развитием резистентности;
• клинически значимые нежелательные реакции, связанные с увеличением экспозиции препаратов, которые применяются в сочетании с препаратом Викейра Пак, либо со вспомогательными веществами препарата.

В таблице 5 (раздел "Лекарственное взаимодействие") указаны меры по коррекции возможного и известного значимого лекарственного взаимодействия, в т.ч. - рекомендации по дозированию препаратов. Следует оценивать возможность развития лекарственного взаимодействия до начала применения препарата Викейра Пак и во время курса терапии; рекомендован мониторинг побочных реакций, связанных с приемом препаратов, применяемых совместно с активными и вспомогательными веществами препарата Викейра Пак.

Совместное применение с такролимусом, сиролимусом и эверолимусом

При совместном применении препарата Викейра Пак с такролимусом, сиролимусом и эверолимусом для системного применения, увеличивается концентрация такролимуса, сиролимуса и эверолимуса посредством ингибирования изофермента CYP3A. При совместном применении препарата Викейра Пак и такролимуса, сиролимуса и эверолимуса для системного применения наблюдались серьезные и/или угрожающее жизни явления.

Следует избегать совместного применения такролимуса или сиролимуса с препаратом Викейра Пак за исключением случаев, когда польза превышает риск. Если такролимус или сиролимус и препарат Викейра Пак применяются совместно, следует соблюдать осторожность (схему дозирования см. в разделе "Лекарственное взаимодействие"). Эверолимус не следует применять в связи с отсутствием подходящей дозы.

Мониторинг концентраций такролимуса или сиролимуса в крови должен проводиться в начале совместного применения с препаратом Викейра Пак, а также на протяжении всего совместного применения с препаратом Викейра Пак. Доза и/или частота применения должны быть скорректированы при необходимости. Следует проводить регулярный мониторинг изменений функции почек и связанных с применением такролимуса или сиролимуса нежелательных явлений. Следует ознакомиться с инструкцией по применению такролимуса или сиролимуса для получения дополнительной информации о дозах и инструкциях, касающихся мониторинга.

Совместное применение с флутиказоном

Флутиказон - ГКС, метаболизирующийся посредством изофермента CYP3A. Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Викейра Пак и флутиказона или других ГКС, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4. Совместное применение ингаляционных ГКС, метаболизирующихся посредством изофермента CYP3A, может увеличить системное воздействие ГКС; были зарегистрированы случаи возникновения синдрома Кушинга и последующего подавления функции надпочечников препаратами, содержащими ритонавир. Совместное применение препарата Викейра Пак и ГКС, в частности для длительной терапии, следует начинать, только в случае, если потенциальная польза лечения перевешивает риск системных эффектов ГКС.

Одновременное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия против вируса гепатита С

Установлены безопасность и эффективность препарата Викейра Пак с рибавирином или без рибавирина. Одновременное применение препарата Викейра Пак с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения хронического гепатита С не изучалось и поэтому не может быть рекомендовано.

Одновременное применение с колхицином

Взаимодействие между препаратом Викейра Пак и колхицином не изучалось. Рекомендуется снижение дозы колхицина или временное прекращение лечения колхицином у пациентов с нормальной функцией почек или печени, если требуется лечение препаратом Викейра Пак. У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью одновременное применение колхицина с препаратом Викейра Пак противопоказано.

Одновременное применение со статинами

Симвастатин, ловастатин и аторвастатин противопоказаны.

Розувастатин. При совместном применении препарата Викейра Пак с розувастатином возможно повышение экспозиции розувастатина более чем в 3 раза. Если во время лечения препаратом Викейра Пак требуется применение розувастатина, максимальная суточная доза розувастатина должна составлять 5 мг.

Питавастатин и флувастатин. Исследования взаимодействия флувастатина, питавастатина и препарата Викейра Пак не проводились. Теоретически, возможно увеличение экспозиции флувастатина и питавастатина при совместном применении с препаратом Викейра Пак. Рекомендуется временное прекращение применения питавастатина и флувастатина на время лечения препаратом Викейра Пак. Если лечение статинами необходимо в течение всего периода лечения препаратом Викейра Пак, то следует применять сниженную дозу правастатина/розувастатина.

Лечение пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1

Низкие дозы ритонавира в составе препарата Викейра Пак могут приводить к появлению вирусных штаммов с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ХГС, не получающих постоянной антиретровирусной терапии. ВИЧ-инфицированные пациенты, не получающие антиретровирусную терапию, не должны принимать препарат.

При коинфекции ВИЧ необходимо учитывать лекарственное взаимодействие.

Атазанавир можно использовать в комбинации с препаратом Викейра Пак. Следует отметить, что атазанавир необходимо принимать без ритонавира, т.к. ритонавир в дозе 100 мг 1 раз/сут входит в препарат Викейра Пак. Эта комбинация характеризуется повышенным риском развития гипербилирубинемии (включая пожелтение склер), в частности, когда рибавирин является частью схемы лечения гепатита С.

Дарунавир в дозе 800 мг 1 раз/сут при одновременном приеме с препаратом Викейра Пак может использоваться в отсутствие выраженной резистентности к ингибиторам протеазы ВИЧ (сниженное воздействие дарунавира).

Ингибиторы протеазы ВИЧ, за исключением атазанавира и дарунавира (например, индинавир, саквинавир, типранавир, лопинавир/ритонавир), противопоказаны.

При совместном применении с препаратом Викейра Пак и ралтегравира экспозиция ралтегравира существенно увеличивается (в 2 раза). Использование этой комбинации не было связано с какими-либо определенными проблемами безопасности в ограниченной популяции пациентов при терапии в течение 12–24 недель.

Экспозиция рилпивирина существенно увеличивается (в 3 раза) при назначении рилпивирина в комбинации с препаратом Викейра Пак; в результате возрастает возможность удлинения интервала QT. Если добавляется ингибитор протеазы ВИЧ (атазанавир, дарунавир), экспозиция рилпивирина может дополнительно увеличиваться, и поэтому такая комбинация противопоказана.

Другие ННИОТ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) - эфавиренз, этравирин и невирапин противопоказаны.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Викейра Пак не требуется. Препарат Викейра Пак противопоказан у пациентов со средней и тяжелой формой печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью).

Пациенты после трансплантации печени

Безопасность и эффективность применения препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином изучалась у 34 пациентов с ВГС генотипа 1 после трансплантации печени (как минимум 12 мес после трансплантации печени). Основными целями данного исследования было оценить безопасность и определить долю пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа через 12 недель после окончания лечения (SVR12) и после 24 недель лечения препаратом Викейра Пак в комбинации с рибавирином. Начальная доза рибавирина составляла от 600 мг до 800 мг/сут, как наиболее часто применяющаяся в начале и в конце лечения препаратом Викейра Пак.

34 участника, не получавшие лечения по поводу ВГС после трансплантации печени и имевшие оценку фиброза по шкале Metavir - 2 или меньше (29 с генотипом ВГС 1а и 5 с генотипом ВГС 1b) были включены в клинические исследования. 31 из 32 пациентов, для которых были получены данные во временной точке SVR12 (96.9%) достигли SVR12 (96.3% у пациентов с генотипом 1а). Один пациент с генотипом ВГС 1a имел рецидив после лечения.

Общий профиль безопасности препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином у ВГС-инфицированных пациентов после трансплантации печени был таким же, что и у пациентов, получавших препарат Викейра Пак в комбинации с рибавирином в фазе 3 клинических исследований, за исключением возникновения анемии. 10 пациентов (29.4%) имели хотя бы одно значение гемоглобина (после исходного) менее 10 г/дл. У 55.9% (19/34) пациентов доза рибавирина была снижена и у 2.9% (1/34) применение рибавирина было отменено. Изменение дозы рибавирина не повлияло па частоту достижения устойчивого вирусологического ответа. У 5 пациентов потребовалось применение эритропоэтина (у всех 5 пациентов ежедневно применялся рибавирин в начальной дозе от 1000 мг до 1200 мг. Ни одному пациенту не потребовалось переливание крови).

Другие генотипы ВГС

В отношении пациентов, инфицированных другими генотипами ВГС, за исключением генотипа 1, безопасность, и эффективности, препарата Викейра Пак не была установлена.

Потенциально возможные эффекты противовирусных препаратов пряvого действия (ПППД) для лечения ВГС

У пациентов с сахарным диабетом, при применении препаратов прямого противовирусного действия для лечения ВГС, в результате симптоматической гипогликемии, может наблюдаться улучшение показателей глюкозы.

У пациентов с сахарным диабетом, которые начинают терапию препаратами прямого противовирусного действия, уровень глюкозы должен тщательно контролироваться, особенно в течение первых 3 месяцев лечения. При необходимости, следует скорректировать схему лечения сахарного диабета. Врач, ответственный за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован, что пациент начал терапию препаратами прямого противовирусного действия.

Влияние на ЭКГ

Влияние комбинированного применения омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира на интервал QT_c оценивали в рандомизированном двойном слепом исследовании с плацебо и активным контролем (моксифлоксацин 400 мг), 4-полосным перекрестом, тщательным мониторингом QT у 60 здоровых субъектов, получавших омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир. В исследовании с возможностью обнаруживать малые эффекты в дозах, превышающих терапевтические - паритапревир 350 мг, ритонавир 150 мг, омбитасвир 50 мг и дасабувир 500 мг - не показали клинически значимого пролонгирования интервала QT. Вышеуказанные дозы обеспечивают концентрацию в 6, 1.8 и 2 раза выше терапевтических концентраций паритапревира, омбитасвира и дасабувира.

Депрессия или психиатрическое заболевание

Сообщалось о случаях депрессии, реже – о суицидальных мыслях и попытках самоубийства в большинстве случаев при приеме препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином. Несмотря на то, что в некоторых случаях в анамнезе присутствовала депрессия, психиатрические заболевания и/или наркотическая зависимость, причинно-следственная связь с приемом препарата Викейра Пак не может быть исключена. Следует проявлять осторожность при применении препарата Викейра Пак у пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе. Пациентов и опекунов следует проинформировать о необходимости уведомлять лечащего врача о любых изменениях в поведении, настроении и о появлении суицидальных мыслей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Викейра Пак не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты должны быть проинформированы, что при применении препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином наблюдалось нежелательное явление - усталость.

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/ хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. и скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и нежелательных эффектов со стороны крови (см. раздел "Побочное действие") в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, которые могут указывать на возможное кровотечение, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел, так же как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС или тромболитические препараты, или другие лекарственные средства, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечений, такие как пентоксифиллин.

За пациентами следует внимательно наблюдать на предмет появления любых симптомов кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может увеличить интенсивность кровотечения (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить. Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП), у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела. Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.

У пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, ввиду недостаточности данных, клопидогрел не рекомендуется применять в течение первых 7 дней после острого ишемического инсульта.

У пациентов с низкой активностью изофермента СYР2С19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента СYР2С19. Имеются тесты для определения генотипа СYР2С19. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и сильных или умеренных ингибиторов изофермента СYР2С19.

Осторожность требуется при одновременном применении клопидогрела с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента СYР2С8.

У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. раздел "Побочное действие"). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций

В период лечения необходимо контролировать функциональное состояние печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза. Опыт применения клопидогрела у пациентов с почечной недостаточностью ограничен. Поэтому клопидогрел следует с осторожность применять у данной категории пациентов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и на работу с механизмами

Клопидогрел не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами или на работу с механизмами.

Лекарственные препараты, метаболизируемые с помощью изофермента CYP3A4

Ритонавир является сильным ингибитором изофермента CYP3A. Совместный прием препарата омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A, может приводить к повышению концентрации данных лекарственных средств в плазме. Противопоказано совместное применение с лекарственными средствами, клиренс которых в значительной степени зависит от активности изофермента CYP3A, и повышение концентрации в плазме которых может вызвать серьезные нежелательные явления (см. раздел "Противопоказания").

Субстраты изофермента CYP3A, которые оценивались в исследованиях лекарственного взаимодействия, и которые могут потребовать коррекции дозы и/или мониторинга клинических показателей, включают циклоспорин, сиролимус, такролимус, амлодипин, рилпивирин и алпразолам (см. таблицу 5). Примеры других субстратов CYP3A4, которые могут потребовать коррекции дозы и/или мониторинга клинических показателей, включают блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин) и тразодон. Несмотря на то, что бупренорфин и золпидем также метаболизируются с помощью изофермента CYP3A, в исследованиях лекарственного взаимодействия было показано, что при их одновременном применении с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и дасабувиром корректировки дозы не требуется (см. таблицу 5).

Лекарственные препараты, переносимые транспортными белками OATP и OCT1

Паритапревир является ингибитором печеночных белков-переносчиков OATP1B1 и OATP1B3, а паритапревир и ритонавир — OATP2B1. Ритонавир – ингибитор OCT1 in vitro, однако клиническое значение данного факта неизвестно. Совместный прием омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира с препаратами, которые являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 или OCT1, может повышать плазменные концентрации этих субстратов транспортных белков, и потенциально вызывать необходимость коррекции доз препаратов или проведения клинического контроля. К таким лекарственным препаратам относят некоторые статины (см. таблицу 5), фексофенадин, репаглинид и антагонисты рецепторов ангиотензина II (например, валсартан).

Субстратами OATP1B1/3 являлись правастатин и розувастатин, которые оценивались в исследованиях лекарственного взаимодействия (см. таблицу 5).

Лекарственные препараты, транспортируемые белками BCRP

Паритапревир, ритонавир и дасабувир являются ингибиторами белка резистентности рака молочной железы (BCRP) in vivo. Совместный прием омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира с препаратами, которые являются субстратами BCRP, может повышать плазменные концентрации этих субстратов транспортных белков, и потенциально вызывать необходимость изменения доз препаратов или проведения клинического контроля. Такими лекарственными препаратами являются сульфасалазин, иматиниб и некоторые статины (см. таблицу 5).

Субстратом BCRP являлся розувастатин, который оценивался в исследованиях лекарственного взаимодействия (см. таблицу 5).

Лекарственные препараты, транспортируемые P-gp в кишечнике

Хотя паритапревир, ритонавир и дасабувир являются ингибиторами Р-гликопротеина in vitro, не отмечалось существенных изменений экспозиции субстрата Р-гликопротеина, дигоксина, при совместном приеме с препаратами омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир.

Лекарственные препараты, метаболизируемые путем глюкуронизации (UGT1A1)

Омбитасвир, паритапревир и дасабувир являются ингибиторами фермента UGT1A1. Одновременное применение препаратов омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно ферментом UGT1A1, приводит к повышению их концентрации в плазме крови. Для лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом (например, левотироксин) рекомендован плановый мониторинг клинических показателей. Особые указания по применению ралтегравира и бупренорфина, которые оценивались в исследованиях лекарственного взаимодействия, указаны также в таблице 5.

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2С19

Совместный прием препарата Викейра Пак с лекарственными препаратами (например, лансопразол, эзомепразол, s-мефенитоин), которые подвергаются метаболизму СYP2C19, может снижать их экспозицию, что может требовать коррекции дозы и клинического наблюдения.

Субстратами изофермента CYP2C19 являлись омепразол и эсциталопрам, которые оценивались в исследованиях лекарственного взаимодействия (см. таблицу 5).

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2C9

Прием препарата Викейра Пак не влияет на экспозиции варфарина, субстрата изофермента CYP2C9. Для других субстратов изофермента CYP2C9 (НПВП, например, ибупрофен; противодиабетические препараты, например, глимепирид, глипизид) в большинстве случаев коррекция дозы не требуется.

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментами CYP2D6 или CYP1A2

Прием препарата Викейра Пак не влиял на экспозицию субстрата изофермента CYP2D6/CYP1A2, дулоксетина. Экспозиция циклобензаприна, субстрата изофермента CYP1A2, снижалась. Для других субстратов изофермента CYP1A2 (например, ципрофлоксацина, циклобензаприна, теофиллина и кофеина) могут потребоваться коррекция дозы или мониторинг клинических показателей. Для субстратов изофермента CYP2D6 (например, дезипрамин, метопролол и декстрометорфан) в большинстве случаев коррекция дозы не требуется.

Лекарственные препараты, выводимые почками с помощью транспортных белков

Омбитасвир, паритапревир, дасабувир и ритонавир не ингибируют переносчика органических анионов (OAT1) in vivo, что показано отсутствием взаимодействия с тенофовиром (субстрат OAT1). Исследования in vitro показали, что омбитасвир, паритапревир, дасабувир и ритонавир в клинически значимых концентрациях не ингибируют переносчики органических катионов (OCT2), переносчики органических анионов (OAT3) или белки, вытесняющие различные лекарственные вещества и токсины (MATE1 и MATE2K). Поэтому считается, что омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир не влияют на лекарственные вещества, которые в основном выводятся через почки этими переносчиками.

Лекарственные препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4

Совместный прием препарата Викейра Пак с мощными ингибиторами изофермента CYP3A может привести к повышению концентрации паритапревира в плазме (см. таблицу 5).

Индукторы ферментов

Совместный прием препарата Викейра Пак с препаратами, которые индуцируют изофермент CYP3A, ведет к ожидаемому снижению концентрации дасабувира, паритапревира, омбитасвира и ритонавира в плазме крови и снижают их терапевтический эффект.

Индукторы ферментов, одновременное применение с которыми противопоказано, приведены в таблице 5.

Лекарственные препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4 и белки-транспортеры

Паритапревир выводится путем CYP3A4-опосредованного метаболизма и с желчью (субстрат печеночных белков-транспортеров OATP1B1, P-gp и BCRP). При применении препарата Викейра Пак с лекарственными препаратами, которые одновременно являются умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами множественных белков-транспортеров (P-gp, BCRP и/или OATP1B1/OATP1B3), следует проявлять осторожность. Эти лекарственные препараты могут приводить к клинически значимому повышению экспозиции паритапревира (например, ритонавир с атазанавиром, эритромицин, дилтиазем или верапамил).

Лекарственные препараты, ингибирующие белки-транспортеры

Мощные ингибиторы P-gp, BCRP, OATP1B1 и/или OATP1B3 могут потенциально увеличивать концентрации паритапревира. При ингибировании данных белков-транспортеров не ожидается клинически значимого увеличения концентрации омбитасвира и дасабувира в плазме.

Пациенты, принимающие антагонисты витамина К

Если препарат Викейра Пак применяется совместно с антагонистом витамина K, рекомендуется проводить тщательный мониторинг МНО. Это связано с возможными изменениями функции печени во время лечения препаратом Викейра Пак.

В таблице 5 приведены рекомендации по совместному применению препарата Викейра Пак с некоторыми другими препаратами.

Если пациент уже принимает лекарственный(ые) препарат(ы) или начинает прием лекарственного препарата на фоне приема препарата Викейра Пак и при этом ожидается лекарственное взаимодействие, то следует рассмотреть возможность коррекции дозы одновременно принимаемого(ых) препарата(ов) или надлежащий мониторинг клинических показателей (таблица 5).

Если на фоне лечения препаратом Викейра Пак применена коррекция дозы совместно применяемых лекарственных препаратов, их дозы следует пересмотреть по окончании терапии препаратом Викейра Пак.

В таблице 5 приведено соотношение минимальных средних квадратичных значений (90% доверительный интервал) влияния препарата Викейра Пак на концентрацию совместно применяемых лекарственных препаратов.

Направление стрелки указывает на направление изменения концентрации в плазме (C_max и AUC) паритапревира, омбитасвира, дасабувира и совместно применяемого лекарственного препарата (↑ = увеличение (более чем на 20%), ↓= снижение (более чем на 20%), ↔ = нет изменения или изменение менее чем на 20%). Список не является полным.

Таблица 5. Установленное лекарственное взаимодействие на основе данных исследований по лекарственному взаимодействию препаратов

¹ Лопинавир/ритонавир 800/200 мг 1 раз/сут (прием в вечернее время) также применялся с препаратом Викейра Пак. Влияние на C_max и AUC препаратов прямого действия было идентично влиянию, наблюдаемому при применении лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза/сут с препаратом Викейра Пак.

² В двух других группах данного исследования рилпивирин также принимался вечером с пищей и ночью через 4 ч после еды, совместно с препаратом Викейра Пак. Влияние на концентрацию рилпивирина в плазме было идентично влиянию, наблюдаемому при его приеме утром во время еды, совместно с препаратом Викейра Пак (см. таблицу выше).

³ Циклоспорин в дозе 100 мг принимался отдельно, в дозе 30 мг совместно с препаратом Викейра Пак. Показано нормализованное соотношение дозы циклоспорина при взаимодействии с омбитасвиром паритапревиром/ритонавиром с дасабувиром или без дасабувира.

⁴ C₁₂: = концентрация через 12 ч после однократного приема эверолимуса.

⁵ Сиролимус в дозе 2 мг принимался отдельно, а также в дозе 0.5 мг совместно с препаратом Викейра Пак. Наблюдалось нормализованное по дозе соотношение сиролимуса при взаимодействии с препаратом Викейра Пак.

⁶ С₂₄: = концентрация в течение 24 часов после однократного приема циклоспорина, такролимуса или сиролимуса.

⁷ Такролимус в дозе 2 мг принимался отдельно, а также в дозе 2 мг совместно с препаратом Викейра Пак. Наблюдалось нормализованное по дозе соотношение такролимуса при взаимодействии с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с дасабувиром или без дасабувира.

⁸ Нормализованные по дозе параметры были зафиксированы для метадона, бупренорфина и налоксона.

Примечание: Применяемые дозы препарата Викейра Пак: омбитасвир 25 мг, паритапревир 150 мг, ритонавир 100 мг 1 раз/сут и дасабувир 400 мг 2 раза/сут или 250 мг 2 раза/сут. Концентрация дасабувира в плазме после приема доз 400 мг и 250 мг одинакова. В исследованиях лекарственного взаимодействия, за исключением исследований взаимодействия с карбамазепином, гемфиброзилом, кетоконазолом и сульфаметоксазолом/триметопримом, препарат Викейра Пак применялся многократно.

Перечень препаратов, совместное применение которых с препаратом Викейра Пак противопоказано, также представлен в разделе "Противопоказания".

Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения

Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.

Варфарин

Хотя прием клопидогрела 75 мг/сут не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) или МНО у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела.

Блокаторы IIb/IIIа-рецепторов

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами IIb/IIIа-рецепторов их одновременное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел "Особые указания").

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

АСК не изменяет ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов эффекта клопидогрела, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК по 500 мг 2 раза/сут в течение одних суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Т.к. между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения, при их одновременном применении следует соблюдать осторожность. Тем не менее, в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75-325 мг 1 раз/сут) до одного года.

Гепарин

По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений. При одновременном применении следует соблюдать осторожность.

Тромболитики

Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических средств и гепарина была изучена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична таковой, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК.

НПВП

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому при одновременном применении НПВП, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2 с клопидогрелом, следует соблюдать осторожность (см. раздел "Особые указания").

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, при одновременном применении следует соблюдать осторожность.

Мощные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C19

Т.к. клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19. Мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.

Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом ингибиторов протоновой помпы, являющихся мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразола, эзомепразола) (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакогенетика", раздел "Особые указания"). Если ингибиторы протоновой помпы должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует принимать ингибитор протоновой помпы с наименьшим ингибированием изофермента CYP2C19, такой как пантопразол и лансопразол.

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия, которые показали, что:

• при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
• одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказывало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
• фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом;
• антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;
• фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 цитохрома Р450;
• ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов: в клинических исследованиях клинически значимого нежелательного взаимодействия не выявлено.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8

Показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.

Опиоидные агонисты

Как и в случае других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодействия неизвестно. Следует рассмотреть возможность назначения парентерального антиагрегантного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одновременного применения морфина или других опиоидных агонистов.

Самые высокие документально зафиксированные разовые дозы, назначаемые здоровым добровольцам, составляли 400 мг для паритапревира (+100 мг ритонавира), 200 мг для ритонавира (+100 мг паритапревира), 350 мг для омбитасвира и 2000 мг для дасабувира.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг появления любых признаков или симптомов побочных реакций и, в случае необходимости, немедленного проведения соответствующей симптоматической терапии.

Симптомы

Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение

При появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.