Викейра Пак и Лизиноприл

• хронический гепатит С генотипа 1, включая пациентов с компенсированным циррозом печени, в сочетании с рибавирином или без него.

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии для лечения пациентов, принимающих сердечные гликозиды и/или диуретики);
• раннее лечение острого инфаркта миокарда в составе комбинированной терапии (в первые 24 ч со стабильными показателями гемодинамики для поддержания этих показателей и профилактики дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности);
• диабетическая нефропатия (снижение альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа с нормальным АД, и пациентов с сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией).

Внутрь. Препарат Викейра Пак следует принимать во время еды, независимо от жирности или калорийности пищи. Не следует ломать, жевать или растворять таблетки.

Перед началом терапии препаратом Викейра Пак необходимо исключить декомпенсацию функции печени на основании лабораторных и клинических признаков.

Рекомендуемая доза препарата Викейра Пак включает 2 таб. омбитасвира/паритапревира/ритонавира 12.5/75/50 мг 1 раз/сут (утром) и 1 таб. дасабувира 250 мг 2 раза/сут (утром и вечером). У некоторых групп пациентов препарат Викейра Пак используется в комбинации с рибавирином (см. таблицу 2).

В таблице 2 приведены рекомендуемые схемы лечения и продолжительность терапии в зависимости от группы пациентов.

Таблица 2. Схема лечения и ее продолжительность для разных групп пациентов (впервые начинающих лечение или после терапии интерфероном)

При применении с препаратом Викейра Пак, рекомендуемая доза рибавирина основывается на массе тела пациента: 1000 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг/сут для пациентов с массой тела ≥75 кг, разделенная на 2 приема в день с едой. При необходимости коррекции дозы рибавирина рекомендуется ознакомиться с его инструкцией по применению.

Препарат Викейра Пак следует принимать в соответствии с продолжительностью, рекомендованной и инструкции по его применению, без перерыва или изменения дозы препарата. Если препарат Викейра Пак применяется совместно с рибавирином, то рибавирин следует назначать на тот же срок, что и препарат Викейра Пак.

Пропуск приема препарата

В случае пропуска приема таблетки, содержащей омбитасвир + паритапревир + ритонавир, назначенная доза может быть принята в течение 12 ч после запланированного времени.

В случае пропуска приема таблетки, содержащей дасабувир, назначенная доза может быть принята в течение 6 часов после запланированного времени.

В случае, если прошло более 12 ч с запланированного времени приема таблетки, содержащей омбитасвир + паритапревир + ритонавир или более 6 ч после запланированного времени приема таблетки, содержащей дасабувир, пропущенные дозы не принимаются, и пациент должен принять следующую дозу согласно обычному графику приема препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты после трансплантации печени

Рекомендуемая продолжительность лечения пациентов с нормальной функцией печени и стадией фиброза по шкале Metavir-2 и менее после трансплантации печени с применением препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином составляет 24 недели, независимо от генотипа ВГС 1 подтипа. При применении препарата Викейра Пак с ингибиторами кальциневрина необходима коррекция дозы ингибиторов кальциневрина. В клинических исследованиях у пациентов после трансплантации печени были индивидуально подобраны дозы рибавирина, которые составляли от 600 мг до 800 мг в сутки.

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1

Следует выполнять рекомендации, указанные в таблице 2. Рекомендации по сопутствующей противовирусной терапии ВИЧ-1 представлены в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата Викейра Пак не требуется. Препарат Викейра Пак противопоказан у пациентов со средней и тяжелой формой печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью). Следует проводить контроль показателей функции печени в течение первых 4 недель терапии (см. раздел "Особые указания").

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней, тяжелой степени тяжести, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (4–5 степень), находящихся на диализе, коррекция дозы не требуется. В случае необходимости включения в схему рибавирина, следует ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина.

Дети

Данные по эффективности и безопасности у детей младше 18 лет отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. В III стадии клинических исследований генотипа 1 участвовали пациенты старше 65 лет. Не наблюдалось отличий в эффективности и безопасности терапии у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. Но не следует исключать повышенную чувствительность у людей пожилого возраста.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут утром, независимо от приема пищи, предпочтительно в одно и то же время.

Для обеспечения указанных ниже режимов дозирования при необходимости применения лизиноприла в дозе 2.5 мг следует назначать препараты лизиноприла других производителей в лекарственной форме таблетки 2.5 мг или таблетки 5 мг с риской.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная доза лизиноприла для пациентов, не принимающих гипотензивные средства - 10 мг 1 раз/сут. При отсутствии терапевтического эффекта дозу повышают каждые 2-3 дня на 5 мг/сут до средней терапевтической дозы 20-40 мг/сут. Обычная поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза лизиноприла - 40 мг 1 раз/сут (в клинических исследованиях максимальная доза лизиноприла составляла 80 мг/сут, однако увеличение дозы свыше 40 мг/сут обычно не ведет к дальнейшему снижению АД). Терапевтический эффект развивается через 2-4 недели от начала лечения, что следует учитывать при увеличении дозы. При недостаточном терапевтическом эффекте возможно комбинировать лизиноприл с другими гипотензивными средствами.

Если пациент предварительно получал лечение диуретиками, их прием должен быть прекращен за 2-3 дня до начала применения лизиноприла. Если это невозможно, начальная доза препарата не должна превышать 5 мг/сут. После приема первой дозы необходимо наблюдение врача в течение нескольких часов, т.к. может возникнуть выраженное снижение АД.

Реноваскулярная гипертензия или другие состояния с повышенной активностью РААС

Начальная доза лизиноприла составляет 2.5-5 мг/сут под контролем АД, функции почек, концентрации калия в плазме крови. Поддерживающую дозу устанавливают в зависимости от величины АД.

Поскольку лизиноприл выводится почками, при почечной недостаточности начальная доза определяется в зависимости от КК. При КК 31-80 мл/мин начальная доза лизиноприла составляет 5-10 мг/сут, при КК 10-30 мл/мин - 2.5-5 мг/сут, при КК менее 10 мл/мин, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе - 2.5 мг/сут. Поддерживающая доза определяется в зависимости от АД (при регулярном контроле функции почек, концентрации калия и натрия в крови).

Рекомендации относительно режима дозирования у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью не разработаны, поэтому подбор доз таким пациентам следует осуществлять с осторожностью, начинать следует с минимально возможной дозы.

У пациентов пожилого возраста препарат следует применять с осторожностью, начиная с минимально возможной дозы.

Хроническая сердечная недостаточность

При ХСН начальная доза лизиноприла составляет 2.5 мг 1 раз/сут. Первый прием лизиноприла необходимо начинать под пристальным врачебным наблюдением для того, чтобы оценить влияние препарата на АД. В дальнейшем дозу лизиноприла следует постепенно увеличивать на 2.5 мг с интервалом в 3-5 дней до 5-10-20 мг/сут. Не рекомендуется превышать максимальную суточная дозу лизиноприла 20 мг (в клинических исследованиях максимальная доза лизиноприла у пациентов с ХСН составляла 35 мг 1 раз/сут).

По возможности до начала приема лизиноприла следует уменьшить дозу диуретика. До начала лечения лизиноприлом и далее в ходе лечения следует регулярно контролировать АД, функцию почек, содержание калия и натрия в сыворотке крови во избежание развития артериальной гипотензии и связанного с ней нарушения функции почек.

Раннее лечение острого инфаркта миокарда

Стартовая терапия (первые 3 суток острого инфаркта миокарда). В первые 24 ч после острого инфаркта миокарда назначают 5 мг лизиноприла однократно. Через 24 ч (1 сутки) назначают 5 мг лизиноприла однократно, через 48 ч (двое суток) - 10 мг лизиноприла однократно. Нельзя начинать лечение при систолическом АД менее 100 мм рт.ст. Пациентам с низким систолическим АД (≤120 мм рт.ст.) в начале лечения и в течение первых 3 суток после острого инфаркта миокарда назначают меньшую дозу лизиноприла - 2.5 мг 1 раз/сут.

Поддерживающая терапия. Поддерживающая доза лизиноприла составляет 10 мг 1 раз/сут. Курс лечения - не менее 6 недель. В дальнейшем следует оценить целесообразность продолжения терапии. Пациентам с симптомами сердечной недостаточности рекомендуется продолжать прием лизиноприла. В случае развития артериальной гипотензии (систолическое АД ≤100 мм рт.ст.) суточную дозу лизиноприла временно снижают до 5 мг, при необходимости - до 2.5 мг. В случае длительного выраженного снижения АД (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. в течение более 1 ч) применение лизиноприла необходимо прекратить.

Диабетическая нефропатия (снижение альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа при нормальном АД, и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией)

Начальная доза лизиноприла составляет 10 мг/сут, которую при необходимости повышают до 20 мг/сут до достижения целевых значений диастолического АД (диастолическое АД ниже 75 мм рт.ст. в положении сидя у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и ниже 90 мм рт.ст. в положении сидя у пациентов с сахарным диабетом 2 типа).

При нарушении функции почек (КК менее 80 мл/мин) начальная доза определяется в зависимости от КК (см. выше).

• гиперчувствительность к омбитасвиру, паритапревиру, ритонавиру, дасабувиру или любым вспомогательным веществам препарата (например, токсический эпидермальный некролиз или синдром Стивенса-Джонсона);
• средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (классы B и С по Чайлд-Пью);
• противопоказания к применению рибавирина (при совместном применении препарата Викейра Пак и рибавирина). Для получения информации о противопоказаниях к применению рибавирина необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению;
• применение рибавирина у женщин во время беременности, а также у мужчин, чьи партнерши беременны;
• одновременное применение препаратов, повышение концентрации которых и плазме крови может принести к серьезным побочным реакциям и клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A;
• одновременное применение препаратов, являющихся мощными ингибиторами CYP2C8 (т.к. это может привести к существенному повышению концентрации дасабувира в плазме крови и риску удлинения интервала QT);
• одновременное применение препаратов - мощных и умеренных индукторов изофермента CYP3A (может существенно снижать концентрации паритапревира, омбитасвира и дасабувира в плазме крови);
• одновременное применение препаратов, являющихся мощными индукторами изофермента CYP2C8 (т.к. это может привести к существенному снижению концентрации дасабувира в плазме крови);
• одновременное применение с препаратами, содержащими этинилэстрадиол (например, комбинированные пероральные контрацептивы);
• одновременное применение с препаратами:
  • субстраты изофермента CYP3A4 - алфузозин; ранолазин; дронедарон; амиодарон; астемизол, терфенадин; колхицин (у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью); дизопирамид; алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин); фузидовая кислота; ловастатин, симвастатин, аторвастатин; мидазолам и триазолам (в лекарственных формах для приема внутрь); луразидон; пимозид; кветиапин; хинидин; салметерол; силденафил (при использовании для лечения легочной артериальной гипертензии); тикагрелор, цизаприд;
  • индукторы изофермента CYP3A4 - карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал; эфавиренз; невирапин; этравирин; энзалутамид; митотан; рифампицин; препараты зверобоя (зверобой продырявленный /Hypericum perforatum/);
  • ингибиторы изофермента CYP3A4 - кобицистат; индинавир, лопинавир/ритонавир; сквинавир; типранавир; итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол; кларитромицин, телитромицин; кониваптан;
  • ингибиторы изофермента CYP2C8 - гемфиброзил;
  • ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов - ломитапид;
  • противоопухолевые препараты - апалутамид;
• детский возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

• совместное применение препарата Викейра Пак и флутиказона или других ГКС, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4;
• совместное применение с антиаритмическими препаратами;
• совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"): дарунавир (у пациентов с резистентностью к ингибиторам протеазы); флувастатин; питавастатин; эверолимус; сиролимус (за исключением случаев, когда польза превышает риск); такролимус (за исключением случаев, когда польза превышает риск);
• следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"): репаглинид; сульфасалазин; эритромицин; тразодон; фексофенадин; дилтиазем; верапамил.

• повышенная чувствительность к лизиноприлу, любому другому компоненту препарата или другим ингибиторам АПФ;
• ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. на фоне применения ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (такими как сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека;
• редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозы моногидрат).

С осторожностью:

• артериальная гипотензия;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• реноваскулярная гипертензия;
• почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• состояние после трансплантации почки;
• первичный гиперальдостеронизм;
• аортальный или митральный стеноз;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• хроническая сердечная недостаточность;
• ИБС или цереброваскулярные заболевания;
• системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия);
• угнетение костномозгового кроветворения, иммуносупрессивная терапия, одновременное применение аллопуринола или прокаинамида, или комбинация указанных осложняющих факторов (риск развития нейтропении и агранулоцитоза);
• сахарный диабет;
• гиперкалиемия;
• одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями пищевой соли;
• одновременное применение с препаратами лития;
• отягощенный аллергологический анамнез;
• одновременное проведение десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых;
• одновременное проведение процедуры ЛПНП-афереза с использованием декстран сульфата;
• гемодиализ с использованием высокопроточных мембран (таких как AN69 );
• подагра, гиперурикемия;
• гипонатриемия (повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, находящихся на бессолевой или малосолевой диете);
• состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. при терапии диуретиками, соблюдении диеты с ограничением поваренной соли, диализе, диарее или рвоте);
• применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии;
• применение у пациентов негроидной расы;
• применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Оценка безопасности основана на объединенных данных фазы 2 и 3 клинических испытаний более чем у 2600 пациентов, получавших препарат Викейра Пак с рибавирином или без него.

Препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином

У пациентов, получающих препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином, наиболее частыми наблюдавшимися побочными реакциями (более чем у 20% пациентов) были усталость и тошнота. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 0.2% (5/2044). 4.8% (99/2044) пациентам потребовалось снижение дозы рибавирина вследствие возникновения побочных реакций.

Применение препарата Викейра Пак без рибавирина

У пациентов, получавших препарат Викейра Пак без рибавирина, побочные реакции, обычно связанные с приемом рибавирина (например, тошнота, бессонница, анемия), наблюдались менее часто. Ни одного пациента (0/588), полностью прекратившего лечение из-за побочных реакций, выявлено не было.

Профиль безопасности препарата Викейра Пак у пациентов без цирроза был таким же, как и у пациентов с компенсированным циррозом, за исключением транзиторной гипербилирубинемии при одновременном приеме с рибавирином.

В таблице 3 перечислены нежелательные реакции, причинно-следственную связь которых нельзя исключить в связи с применением препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином или без него. Большинство побочных реакций, представленных в таблице 3, были легкой степени тяжести (1 класс).

Ниже приведены нежелательные реакции согласно системно-органным классам и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000).

Таблица 3. Нежелательные реакции, выявленные при применении препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином или без него

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Изменения отдельных лабораторных показателей приведены в таблице 4. Данные представлены в виде таблицы для более удобного восприятия; прямые сравнения не должны проводиться для результатов исследований, отличающихся по дизайну.

Таблица 4. Выборочные отклонения лабораторных показателей, возникшие во время лечения

Повышение активности АЛТ в сыворотке крови

В ходе клинических исследований с применением препарата Викейра Пак с рибавирином и без него, у 1% пациентов было обнаружено временное повышение активности АЛТ более чем в 5 раз от ВГН после начала лечения.

У женщин на фоне сопутствующего применения препаратов, содержащих этинилэстрадиол, частота случаев повышения активности АЛТ увеличилась до 26%. Применение препарата Викейра Пак с данными препаратами противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Не наблюдалось увеличение частоты случаев клинически значимого увеличения активности АЛТ среди женщин, получавших другие эстрогены (например, эстрадиол и конъюгированные эстрогены) в качестве гормоно-заместительной терапии. Как правило, это явление протекало бессимптомно, и, как правило, проявлялось в течение первых 4 недель лечения (в среднем 20 дней, диапазон 8-57 дней) и разрешалось по мере продолжения терапии. 2 пациента прекратили прием препарата Викейра Пак из-за повышенного уровня АЛТ, 1 из этих пациентов принимал этинилэстрадиол. 3 пациента временно прекратили прием препарата Викейра Пак на срок 1-7 дней, 1 из этих пациентов принимал этинилэстрадиол. Большинство случаев повышения активности АЛТ носило временный характер и разрешалось самостоятельно на фоне продолжения терапии. Повышение активности АЛТ, как правило, не было связано с повышением концентрации билирубина. Цирроз не был фактором риска для повышения активности АЛТ.

Повышение концентрации билирубина

Временное повышение концентрации билирубина (преимущественно непрямого) наблюдалось у пациентов, получающих препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином, что связано с ингибированием паритапревиром транспортеров билирубина OATP1B1/1B3 и вследствие гемолиза, вызванного применением рибавирина. Повышение концентрации билирубина происходило после начала лечения, достигало пика на первой неделе исследования и полностью разрешалось по мере продолжения терапии. Повышение концентрации билирубина не было связано с повышением концентрации аминотрансфераз. Частота повышения непрямого билирубина была ниже среди пациентов, которые не получали рибавирин.

Применение препарата Викейра Пак у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1

Применение препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином оценивалось у 63 пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1, которые получали антиретровирусную терапию на стабильной основе. Наиболее распространенные нежелательные явления, зарегистрированные как минимум у 10% пациентов: слабость (48%), бессонница (19%), тошнота (17%), головная боль (16%), зуд (13%), кашель (11%), раздражительность (10%), иктеричность склер (10%).

Общий профиль безопасности у пациентов с ко-инфекцией ХГС генотипа 1 и ВИЧ-1 был схожим с профилем безопасности у пациентов с ВГС генотип 1 без сопутствующей ВИЧ-1 инфекции. Кратковременные повышения общего билирубина >3×ВГН (в основном косвенные) происходили у 17 (27.0%) пациентов; 15 из этих пациентов получали атазанавир. Ни один из пациентов с гипербилирубинемией не имел сопутствующего повышения аминотрансферазы.

У пациентов с гипербилирубинемией не отмечалось сопутствующего увеличения активности аминотрансфераз.

У 7 пациентов (11%) было зарегистрировано как минимум по одному случаю снижения концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл; у 6 из них проведена коррекция дозы рибавирина. В данных случаях переливания крови и назначения эритропоэтина не потребовалось.

В конце 12 и 24 недель терапии отмечалось уменьшение среднего количества CD4⁺ T-клеток до концентрации 47 клеток/мм³ и 62 клеток/мм³ соответственно; в большинстве случаев после завершения курса терапии показатели вернулись к исходным. У 2 пациентов в ходе курса терапии зарегистрировано снижение количества CD4⁺ T-клеток до концентрации менее 200 клеток/мм³ без снижения CD4⁺. Случаев СПИД-ассоциированных оппортунистических инфекций зарегистрировано не было.

Применение препарата Викейра Пак без рибавирина у пациентов с ВГС генотипа 1b с компенсированным циррозом печени

В ходе клинического исследования TURQUOISE-III с участием 60 пациентов с гепатитом С генотипа 1b с компенсированным циррозом печени, принимавших препарат Викейра Пак без рибавирина в течение 12 недель, наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями (20% и более) были усталость и диарея.

У одного пациента (2%) наблюдалось снижение (2 степени) концентрации гемоглобина в крови.

Увеличение (2 степени) общего билирубина наблюдалось у 12 пациентов (20%).

Не было зафиксировано ни одного случая снижения гемоглобина 3 степени и более от исходного значения или увеличения общего билирубина от исходного значения 3 степени и более. У одного пациента (2%) наблюдалось увеличение активности АЛТ 3 степени. У одного пациента (2%) наблюдалось серьезное нежелательное явление. Один пациент (2%) временно прервал терапию из-за нежелательного явления. Ни один пациент полностью не прекращал терапию из-за нежелательных явлений.

Применение препарата Викейра Пак у реципиентов трансплантата печени

Общий профиль безопасности у реципиентов трансплантата печени, инфицированных ВГС, которые принимали препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином (в дополнение к иммунодепрессантам), был аналогичен профилю безопасности у пациентов, принимавших препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином в фазе 3 клинических исследований, хотя частота некоторых побочных реакций увеличивалась. У 10 пациентов (29.4%) отмечалось, как минимум, по одному случаю снижения концентрации гемоглобина до концентрации менее 10 г/дл. У 10 из 34 пациентов (29.4%) проводилась коррекция дозы рибавирина по причине снижения концентрации гемоглобина; у 2.9% (1/34) пациентов курс терапии рибавирином прерывался. Изменение дозы рибавирина не влияло на устойчивый вирусологический ответ. 5 пациентов получали эритропоэтин; у всех этих пациентов начальная доза рибавирина составляла 1000-1200 мг/сут. Переливания крови не проводились.

Применение препарата Викейра Пак у пациентов с ВГС генотипа 1 с циррозом или без цирроза печени с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе

В ходе клинического исследования RUBY-I с участием 68 пациентов с гепатитом С генотипа 1 с циррозом или без цирроза печени и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, не наблюдалось отличий в профиле эффективности и безопасности по сравнению с предшествующим исследованием III фазы без участия пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Исключение составляют пациенты, которые прекратили терапию из-за побочных реакций, связанных с рибавирином (снижение концентрации гемоглобина). Средний исходный уровень гемоглобина составил 12.1 г/дл, а среднее снижение уровня гемоглобина к концу лечения для пациентов, принимавших рибавирин, составило 1.2 г/дл. В 39 из 50 случаев применения препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином, требовалось временное прекращение приема рибавирина, и в 11 из 50 случаев проводилась терапия эритропоэтином. У 4 пациентов наблюдалось снижение уровня гемоглобина <8 г/дл. 2 пациентам потребовалось переливание крови. У 18 пациентов с гепатитом С генотипа 1b, которые не принимали рибавирин, анемия не наблюдалась.

У 18 пациентов с гепатитом С генотипов 1a и 4, не принимающих рибавирин, не наблюдалось случаев анемии.

Пострегистрационные нежелательные явления

Следующие нежелательные реакции были выявлены во время пострегистрационного применения препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином или без него.

Нежелательные явления приведены согласно системно-органным классам. Частота встречаемости неизвестна.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Со стороны гепатобилиарной системы: декомпенсация функции печени, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.

Дети

Профиль безопасности применения препарата Викейра Пак у детей в возрасте до 18 лет установить невозможно, т.к. отсутствуют соответствующие данные.

Частота развития неблагоприятных побочных реакций приведена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения, частота неизвестна (частоту невозможно определить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - снижение гемоглобина, снижение гематокрита; очень редко - угнетение функции костного мозга, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны эндокринной системы: редко - синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - эмоциональная лабильность, парестезия, вертиго, нарушение сна, извращение вкуса, галлюцинации; редко - угнетение сознания, нарушение обоняния; частота неизвестна - депрессия, синкопе, растерянность, сонливость, судорожные подергивания мышц конечностей и губ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия; нечасто - инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, тахикардия, нарушение мозгового кровообращения (вследствие выраженного снижения АД у пациентов повышенного риска), синдром Рейно; частота неизвестна - боль в груди, брадикардия, усугубление симптомов сердечной недостаточности, нарушение AV-проводимости, выраженное снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - сухой кашель; нечасто - ринит; очень редко - синусит, диспноэ, бронхоспазм, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота; нечасто - тошнота, диспепсия, боль в области живота; редко - сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит, ангионевротический отек кишечника, гепатит, печеночно-клеточная или холестатическая желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд; редко - крапивница, алопеция, псориаз, фотосенсибилизация, реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, глотки и/или гортани; очень редко - повышенное потоотделение, пузырчатка (пемфигус), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), экссудативная многоформная эритема, псевдолимфома кожи.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек; редко - уремия, острая почечная недостаточность; очень редко - олигурия, анурия; частота неизвестна - протеинурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - снижение потенции; редко - гинекомастия.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение активности печеночных трансаминаз, гиперкалиемия; редко - увеличение концентрации билирубина в плазме крови, гипонатриемия; очень редко - снижение концентрации глюкозы крови (гипогликемия), повышение титра антинуклеарных антител в плазме крови, повышение СОЭ.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - астения, повышенная утомляемость; частота неизвестна - анорексия, лихорадка.

Описан симптомокомплекс, который может включать в себя лихорадку, васкулит, миалгию, артралгию/артрит, повышение титра антинуклеарных антител в плазме крови, увеличение СОЭ, эозинофилию, лейкоцитоз, возможно также развитие кожной сыпи, реакции фоточувствительности или других кожных проявлений.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота для в/в введения (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение АД.

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат Викейра Пак сочетает в себе три противовирусных вещества прямого действия для лечения вирусного гепатита С (ВГС) с различными механизмами действия и с непересекающимися профилями резистентности, что позволяет бороться с вирусом гепатита С на разных этапах его жизненного цикла, и ритонавир.

Дасабувир

Дасабувир является ненуклеозидным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса, кодируемой геном NS5B, которая необходима для репликации вирусного генома. Согласно биохимическим исследованиям, дасабувир ингибирует полимеразную активность NS5B ферментов рекомбинантного генотипа 1а и 1b ВГС со значениями IC₅₀ 2.8 и 10.7 нМ соответственно.

Омбитасвир

Омбитасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, необходимого для репликации вируса. В исследованиях на репликонных клеточных культурах значения EC₅₀ для омбитасвира составляли 14.1 и 5.0 нМ для генотипов 1а и 1b ВГС соответственно.

Паритапревир

Паритапревир является ингибитором протеазы ВГС NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодированного полипротеина ВГС (в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. Согласно биохимическому анализу, паритапревир ингибирует протеолитическую активность протеазы NS3/4A рекомбинантного генотипа ВГС 1а и 1b со значениями IC₅₀ 0.18 и 0.43 нМ соответственно.

Ритонавир

Ритонавир не обладает противовирусной активностью в отношении ВГС. Ритонавир выступает как фармакокинетический усилитель, который увеличивает C_max паритапревира в плазме крови и концентрацию паритапревира, измеряемую непосредственно перед приемом его очередной дозы, и увеличивает общую экспозицию препарата (т.е. AUC).

Резистентность

В клеточной культуре

Генотип 1

Устойчивость к паритапревиру и омбитасвиру контролируется генами NS3 и NS5A соответственно, выявленными в культуре клеток или идентифицированными в клинических исследованиях фаз IIb и III. Данные варианты были фенотипически охарактеризованы для соответствующих репликонов генотипов 1a или 1b.

В генотипе 1а замещения F43L, R155K, A156T и D168A/F/H/V/Y в NS3 ВГС снижают чувствительность к паритапревиру. В репликоне генотипа 1a активность паритапревира была снижена в 20, 37 и 17 раз при заменах F43L, R155K и A156T соответственно. Активность паритапревира снижалась в 96 раз заменой D168V и от 50 до 219 раз при каждой из других замен D168. Активность паритапревира в отношении ВГС генотипа 1а существенно не изменялась (изменение было менее или равно 3-кратному) одиночными заменами V36A/M, V55I, Y56H, Q80K или E357K. Двойные варианты, включая комбинации V36LM, F43L, Y56H, Q80K или E357K с R155K или с заменой D168, дополнительно снижают активность паритапревира в 2-3 раза по сравнению с одиночной заменой R155K или D168. В репликоне генотипа 1b активность паритапревира снижалась в 76, 159 и 337 раз при замене D168A, D168H, D168V и D168Y соответственно. Оценить изолированную замену Y56H было невозможно из-за плохой репликационной способности, однако комбинация Y56H и D168A/V/Y снижала активность паритапревира от 700 до 4118 раз.

В генотипе 1a замещения M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N и M28V + Q30R в NS5A ВГС снижают восприимчивость к омбитасвиру. В репликоне генотипа 1а активность омбитасвира была снижена в 896, 58 и 243 раза по сравнению с заменами M28T/V и H58D соответственно, а также в 1326, 800, 155 раз и от 1675 до 66740 раз заменой Q30E/R, L31V и Y93C/H/N соответственно. Y93H, Y93N или M28V в сочетании с Q30R снижали активность омбитасвира более чем в 42802 раза. В генотипе 1b замены L28T, L31F/V, а также Y93H отдельно или в сочетании с L28M, R30Q, L31F/M/V или P58S в NS5A ВГС снижали чувствительность к омбитасвиру. В репликоне генотипа 1b активность омбитасвира снижалась менее чем в 10 раз при вариациях аминокислот в позициях 30 и 31. Активность омбитасвира была снижена в 661, 77, 284 и 142 раза по сравнению с генотипом 1b при замене L28T, Y93H, R30Q в комбинации с Y93H и L31M в комбинации с Y93H соответственно. Все другие двойные замены Y93H в сочетании с заменами в положениях 28, 31 или 58 снижали активность омбитасвира более чем в 400 раз.

Генотип 4

В генотипе 4а была фенотипически охарактеризована резистентность к паритапревиру или омбитасвиру по вариантам в NS3 или NS5A соответственно (определение в клеточной культуре). Замены R155C, A156T/V и D168H/V в NS3 ВГС снижают чувствительность к паритапревиру в 40-332 раза. Замена L28V в NS5A ВГС снизила восприимчивость к омбитасвиру в 21 раз.

Перекрестная резистентность

Перекрестная резистентность может наблюдаться у ингибиторов NS5A, ингибиторов протеазы NS3/4А и ненуклеозидных ингибиторов NS5B по классам. Влияние предыдущего опыта лечения омбитасвиром, паритапревиром или дасабувиром на эффективность других ингибиторов NS5A, ингибиторов протеазы NS3/4А или ингибиторов NS5B не изучалось.

Ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышает толерантность миокарда к нагрузкам у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевую ренин-ангиотензиновую систему. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Начало антигипертензивного действия - через 1 ч. Максимальный эффект наблюдается через 6-7 ч и сохраняется в течение 24 ч. Продолжительность эффекта зависит также от величины дозы. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 месяца. При резкой отмене лизиноприла не наблюдается выраженного повышения АД.

Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов хронической сердечной недостаточностью (ХСН), замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.

Оценка эффективности и безопасности лизиноприла (до 10 мг/сут) проводилась у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ). Лизиноприл, назначаемый в первые 24 ч после ОИМ, в течение 6 недель приводил к статистически значимому снижению общей смертности на 11%.

Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. Прием 10-20 мг лизиноприла 1 раз/сут в течение 12 месяцев у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с начальной стадией нефропатии, проявляющейся как микроальбуминурия, снижал систолическое/диастолическое АД на 13/10 мм рт.ст., а экскрецию альбумина с мочой на 40%. У пациентов с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия. Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у пациентов сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.

Фармакокинетические свойства комбинированного применения омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира были оценены у здоровых взрослых и у пациентов с хроническим гепатитом С. В таблице 1 отражены средние значения С_max и AUC омбитасвира/паритапревира/ритонавира 25/150/100 мг при приеме 1 раз/сут в сочетании с дасабувиром 250 мг 2 раза/сут, полученные у здоровых добровольцев после приема нескольких доз с пищей.

Таблица 1. Среднее геометрическое С_max, AUC нескольких доз омбитасвира/паритапревира/ритонавира 25/150/100 мг при приеме 1 раз/сут в сочетании с дасабувиром 250 мг 2 раза/сут, во время приема пищи у здоровых добровольцев

AUC₂₄ - значение для омбитасвира, паритапревира и ритонавира; AUC₁₂ - значение для дасабувира.

Всасывание

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир всасываются после приема внутрь при среднем Т_max от 4 до 5 ч. Экспозиция омбитасвира и дасабувира увеличивается пропорционально дозе, в то время как экспозиция паритапревира и ритонавира увеличивается более, чем пропорционально дозе. Коэффициент кумуляции омбитасвира и дасабувира минимален, в то время как для ритонавира и паритапревира он составляет от 1.5 до 2. Фармакокинетическая C_ss для комбинации достигается примерно через 12 дней применения.

Абсолютная биодоступность омбитасвира и паритапревира при совместном применении с ритонавиром составляла 48% и 53% соответственно. Абсолютная биодоступность дасабувира составляла приблизительно 70%.

Влияние пищи на всасывание. Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир следует принимать с пищей. При проведении всех клинических исследований омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир принимались во время приема пищи. Прием с пищей увеличивает экспозицию (AUC) омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира почти на 82%, 211%, 49% и 30% соответственно, по отношению к приему натощак. Увеличение экспозиции было одинаковым независимо от типа пищи (например, еды с высоким содержанием жира по сравнению с умеренно жирной пищей) или калорийности (приблизительно 600 ккал по сравнению с 1000 ккал). Чтобы биодоступность была максимальной, препарат Викейра Пак следует принимать во время еды, независимо от жирности или калорийности пищи.

Распределение

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир активно связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови практически не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Соотношение концентраций и крови и плазме крови у человека составляет 0.49, 0.7, 0.6 и 0.7 для омбитасвира + паритапревира + ритонавира и дасабувира, что указывает на то, что паритапревир, ритонавир, омбитасвир и дасабувир преимущественно распределяются в плазме крови. Паритапревир примерно на 97-98.6% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентрации от 0.08 мкг/мл до 8 мкг/мл. Ритонавир более чем на 99% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0.007 мкг/мл до 22 мкг/мл. Омбитасвир приблизительно на 99.5% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0.09 мкг/мл до 9 мкг/мл. Дасабувир более чем на 99.9% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0.15 мкг/мл до 5 мкг/мл.

В исследованиях на животных концентрация паритапревира в печени была значительно выше по сравнению с концентрацией в плазме крови (например, соотношение в печени и в плазме крови более чем 300:1 у мышей). Данные исследований in vitro указывают на то, что паритапревир является субстратом для печеночных транспортеров ОАТР1В1 и OATP1B3.

Метаболизм и выведение

Метаболизм и выведение препарата Викейра Пак изучались с помощью паритапревира, омбитасвира, ритонавира и дасабувира, меченных изотопом углерода ¹⁴С.

Методы радиоизотопной диагностики основаны на обнаружении, регистрации и измерении излучений радиоактивных изотопов. Эти методы позволяют исследовать всасывание, передвижение в организме, накопление в отдельных тканях, биохимические превращения и выделение из организма исследуемых веществ.

Дасабувир преимущественно метаболизируется изоферментом CYP2C8 и в меньшей степени - изоферментом CYP3A. После приема 400 мг дасабувира (меченного изотопом углерода ¹⁴С) у людей дасабувир в неизменном виде был основным компонентом (приблизительно 60%); в плазме крови обнаружены семь метаболитов дасабувира. Наиболее распространенным метаболитом в плазме стал M1, который составил 21% от AUC и in vitro проявил те же свойства (с учетом связывания с белками плазмы крови) в отношении ВГС генотипа 1, что и исходный препарат.

Омбитасвир метаболизируется посредством амидного гидролиза с последующим окислительным метаболизмом. После приема разовой дозы 25 мг омбитасвира (меченного изотопом углерода ¹⁴С) без приема других препаратов, на исходный препарат, не претерпевший изменений, приходилось 8.9% от общего объема в плазме крови; в общей сложности было обнаружено 13 метаболитов в плазме. Эти метаболиты не обладают противовирусной или какой-либо другой фармакологической активностью.

Паритапревир метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5. После приема разовой пероральной дозы 200/100 мг паритапревира (меченного изотопом углерода ¹⁴С)/ритонавира, исходный препарат был основным циркулирующим компонентом, составляя примерно 90% в плазме крови. В плазме крови выявлено не менее 5 незначительных метаболитов паритапревира, что соответствует примерно 10%. Эти метаболиты не обладают противовирусной активностью.

Ритонавир преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A и в меньшей степени изоферментом CYP2D6. Почти вся радиоактивность плазмы крови после однократной дозы перорального раствора 600 мг ритонавира (меченного изотопом углерода ¹⁴С) в организме человека была связана с неизмененным ритонавиром.

Выведение

Дасабувир. После приема дасабувира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром, средний T_1/2 дасабувира составил около 5.5-6 ч. После приема 400 мг дасабувира (меченного изотопом углерода ¹⁴С), около 94.4% изотопов было обнаружено в кале и незначительное количество (около 2%) в моче. 26% изотопа неизмененного дасабувира было обнаружено в кале и 0.03% - в моче.

Омбитасвир. После приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него средний T_1/2 омбитасвира составил около 21-25 ч. После приема 25 мг омбитасвира (меченного изотопом углерода ¹⁴С), около 90.2% изотопов было обнаружено в кале и незначительное количество (1.91%) в моче. 87.8% изотопов неизмененного омбитасвира было обнаружено в кале и 0.03% - в моче.

Паритапревир. После приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него средний T_1/2 паритапревира из плазмы крови составил около 5.5 ч. После совместного применения 200 мг паритапревира (меченного изотопом углерода ¹⁴С) со 100 мг ритонавира, около 88% изотопов было обнаружено в кале и незначительное количество (8.8%) в моче.

1.1% изотопов неизмененного паритапревира было обнаружено в кале и 0.05 % - в моче.

Ритонавир. После приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира средний T_1/2 ритонавира из плазмы составил около 4 ч. После приема 600 мг ритонавира (меченного изотопом углерода ¹⁴С) в виде раствора для приема внутрь - 86.4% изотопов было обнаружено в кале и 11.3% от дозы - в моче.

Особые группы пациентов

Возраст. Нет необходимости в коррекции дозы препарата Викейра Пак у пациентов пожилого возраста. Фармакокинетика препарата Викейра Пак у пациентов детского возраста не исследована.

Пол и масса тела. Нет необходимости в коррекции дозы препарата Викейра Пак в зависимости от пола или массы тела.

Раса и этническая принадлежность. Нет необходимости в коррекции дозы препарата Викейра Пак в зависимости от расы и этнической принадлежности.

Нарушение функции печени. Фармакокинетику однократной дозы омбитасвира, паритапревира, ритонавира и дасабувира оценивали у пациентов, не страдающих ВГС, с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью; 5-6 баллов), нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью; 7-9 баллов) и тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью; 10-15 баллов).

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести значения AUC омбитасвира, паритапревира и ритонавира были снижены на 8%, 29% и 34% соответственно, в то время как значение AUC дасабувира было увеличено на 17%.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести значения AUC омбитасвира, ритонавира и дасабувира были снижены на 30%, 30% и 16% соответственно, в то время как значение AUC паритапревира было увеличено на 62%.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с тяжелым нарушением функции печени значения AUC паритапревира, ритонавира и дасабувира были увеличены на 945%, 13% и 325% соответственно, в то время как значение AUC омбитасвира было снижено на 54%.

Нарушение функции почек. Фармакокинетику однократной дозы омбитасвира, паритапревира, ритонавира и дасабувира оценивали у пациентов, не страдающих ВГС, с легким (КК 60-89 мл/мин), средним (КК 30-59 мл/мин) и тяжелым (КК 15-29 мл/мин) нарушением функции почек.

В целом, изменения в экспозиции омбитасвира, паритапревира, ритонавира и дасабувира у пациентов, не страдающих ВГС, с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек не имеют клинического значения. Данные по фармакокинетике при применении препарата Викейра Пак у пациентов, не страдающих ВГС, с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек у пациентов с легким нарушением функции почек значения AUC паритапревира, ритонавира и дасабувира были увеличены на 19%, 42% и 21% соответственно, в то время как значение показателя AUC омбитасвира оставалось неизменным.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести значения AUC паритапревира, ритонавира и дасабувира были увеличены на 33, 80 и 37% соответственно, в то время как значение AUC омбитасвира оставалось неизменным.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек у пациентов с тяжелым нарушением функции почек значения AUC паритапревира, ритонавира и дасабувира были увеличены на 45%, 114% и 50% соответственно, в то время как значение AUC омбитасвира оставалось неизменным.

Всасывание

Абсорбция лизиноприла составляет в среднем 25-30% при значительной межиндивидуальной вариабельности (6-60%). Прием пищи не влияет на всасывание лизиноприла. T_max в плазме крови составляет примерно 7 ч; у пациентов с острым инфарктом миокарда T_max составляет 8-10 ч.

Распределение

В неизмененном виде попадает в системное кровообращение. Лизиноприл не связывается с белками плазмы крови (за исключением циркулирующего АПФ). Проницаемость через ГЭБ и плацентарный барьер низкая.

Метаболизм

Лизиноприл не подвергается метаболизму.

Выведение

Лизиноприл выводится почками в неизмененном виде. Фракция, связанная с АПФ, выводится медленно. Клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет приблизительно 50 мл/мин. После многократного приема эффективный Т_1/2 лизиноприла составляет 12.6 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с ХСН абсорбция и КК снижены. У данной категории пациентов абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно на 16%; однако AUC увеличивается в среднем на 125% по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается повышенная концентрация лизиноприла в плазме крови, отмечается увеличение времени достижения C_max и увеличение Т_1/2.

Нарушение функции почек приводит к увеличению AUC и Т_1/2 лизиноприла, но эти изменения становятся клинически значимыми только тогда, когда СКФ снижается ниже 30 мл/мин. При легкой и умеренной почечной недостаточности (КК от 31 до 80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается на 13%, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (КК от 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4.5 раза.

У пациентов с циррозом печени биодоступность лизиноприла снижена примерно на 30%, однако экспозиция препарата (AUC) увеличивается на 50% по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация лизиноприла в плазме крови и AUC в 2 раза выше, чем у пациентов молодого возраста.

Беременность

Результаты качественных и хорошо контролируемых исследований в отношении применения препарата Викейра Пак у беременных женщин отсутствуют.

В исследованиях на животных с применением омбитасвира/паритапревира/ритонавира и его основных неактивных метаболитов у человека (М29, М36), а также дасабувира, какого-либо влияния на развитие эмбриона и плода отмечено не было. В исследованиях с применением паритапревира/ритонавира использовались максимальные дозы, соответствующие 98-кратной (у мышей) или 8-кратной (у крыс) рекомендуемой клинической дозе у людей. В исследованиях с применением омбитасвира использовались максимальные дозы, соответствующие 28-кратной (у мышей) или 4-кратной (у кроликов) рекомендуемой клинической дозе у людей. Самые высокие дозы основных неактивных метаболитов у человека в исследовании на мышах приводили к экспозиции в 26 раз выше, чем в организме человека при использовании в рекомендуемых клинических дозах. В исследованиях с применением дасабувира использовались максимальные дозы, соответствующие 24-кратной (у крыс) или 6-кратной (у кроликов) рекомендуемой клинической дозе у людей.

В связи с тем, что невозможно сделать выводы по применению препарата у беременных женщин, основываясь на данных, полученных на животных, препарат Викейра Пак следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости, обоснованной клинической ситуацией.

Совместное применение с рибавирином

Одновременный прием препарата Викейра Пак с рибавирином противопоказан беременным женщинам, а также мужчинам, чьи партнерши беременны. Рибавирин может вызывать пороки развития и/или смерть плода. Пациентам-женщинам и партнершам пациентов-мужчин следует принимать максимально возможные меры, чтобы избежать беременности, поскольку в исследованиях на животных у всех видов, подвергшихся воздействию рибавирина, было подтверждено выраженное тератогенное действие и/или эмбриоцидный эффект. Не следует применять схему лечения с использованием рибавирина до тех пор, пока непосредственно перед началом терапии не будет получен отрицательный результат теста на беременность. На период лечения и в течение не менее 7 мес после его окончания женщинам детородного возраста и их партнерам, а также пациентам мужского пола и их партнершам рекомендуется использовать не менее двух эффективных способов контрацепции. В течение всего времени лечения с применением рибавирина ежемесячно должны проводиться плановые тесты на беременность.

Противопоказан одновременный прием с препаратом Викейра Пак комбинированных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол.

Перед началом терапии необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина.

Период грудного вскармливания

Нет информации о проникновении омбитасвира, паритапревира, ритонавира или дасабувира и их метаболитов в грудное молоко у женщин.

Паритапревир и продукт его гидролиза M13, омбитасвир и дасабувир в неизмененном виде были преобладающими компонентами, обнаруженными в молоке лактирующих крыс без влияния на кормящихся детенышей. Из-за возможности возникновения побочных реакций вследствие воздействия препарата на грудных детей, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прерывании лечения препаратом Викейра Пак с учетом важности терапии для матери. Пациентам, получающим рибавирин, необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению.

Применение лизиноприла при беременности противопоказано. При установлении беременности применение препарата Лизиноприл Канон следует прекратить как можно раньше. Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны чрезмерное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, внутриутробная смерть). Данных о негативном влиянии препарата на плод в случае применения в I триместре беременности нет. За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления чрезмерного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

Лизиноприл проникает через плацентарный барьер. Нет данных о выделении лизиноприла с грудным молоком. Если применение препарата Лизиноприл Канон необходимо в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Применение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет противопоказано.

Повышение активности АЛТ

В ходе клинических исследований препарата Викейра Пак с рибавирином или без рибавирина, приблизительно в 1% случаев, наблюдалось преходящее, происходило бессимптомное повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН (см. раздел "Побочное действие").

Увеличение активности АЛТ значительно чаще отмечалось у женщин, принимавших препараты на основе этинилэстрадиола, например, комбинированные пероральные контрацептивы, контрацептивные пластыри и контрацептивные вагинальные кольца (см. раздел "Противопоказания"). Повышение активности АЛТ обычно наблюдалось в течение 4 недель терапии и уменьшалось в течение 2-8 недель с момента начала повышения активности АЛТ при продолжении терапии препаратом Викейра Пак с рибавирином или без рибавирина. Следует прекратить прием препаратов, содержащих этинилэстрадиол до начала применения препарата Викейра Пак. Во время курса терапии препаратом Викейра Пак рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции (например, пероральные контрацептивы на основе прогестина, либо негормональные контрацептивы). Возобновление приема препаратов, содержащих этинилэстрадиол, рекомендуется начинать спустя примерно 2 недели после окончания курса терапии препаратом Викейра Пак.

У женщин, получавших не этинилэстрадиол, а другие эстрогены (например, эстрадиол и конъюгированные эстрогены) в качестве заместительной гормонотерапии, показатели активности АЛТ соответствовали показателям, зарегистрированным у пациенток, не получавших эстрогены. Тем не менее, поскольку число пациенток, получавших другие эстрогены, ограничено, применять их в сочетании с препаратом Викейра Пак следует с осторожностью.

Биохимические показатели печени следует измерять в течение первых 4 недель терапии и если показатели активности АЛТ в сыворотке превышают ВГН, то необходимо повторно провести исследование и далее контролировать активность АЛТ таких пациентов, а также:

• пациенты должны быть проинформированы о необходимости консультации с лечащим врачом немедленно, если у них наблюдается усталость, слабость, потеря аппетита, тошнота и рвота, желтуха или обесцвечивание кала;
• рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Викейра Пак, если показатели активности АЛТ в сыворотке превышают ВГН в 10 раз.

Не обязательно проводить рутинный мониторинг активности ферментов печени у пациентов без цирроза.

Риск реактивации вируса гепатита В (ВГВ)

При применении противовирусных препаратов прямого действия для лечения вирусного гепатита С у пациентов с коинфекцией ВГВ/ВГС наблюдались случаи реактивации вируса гепатита В, некоторые из которых приводили к печеночной недостаточности и летальному исходу. Реактивация ВГВ характеризуется внезапным повышением репликации ВГВ, проявляющаяся увеличением ДНК ВГВ в сыворотке крови. У пациентов, ранее прошедших успешное лечение инфекции ВГВ (HBsAg-отрицательных и анти-HBc-положительных), возможно повторное появление HBsAg. Реактивация ВГВ часто сопровождается отклонениями функциональных проб печени, такими как повышением активности аминотрансфераз и/или концентрации билирубина.

У всех пациентов перед началом лечения необходимо проводить скрининг ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС, включая пациентов с инфекцией ВГВ в анамнезе, имеют риск реактивации ВГВ, следовательно, для них должно проводиться наблюдение и лечение в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Риск развития декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности у пациентов с циррозом печени

В постмаркетинговом периоде зарегистрированы случаи декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности, в т.ч. трансплантации печени или летальных исходов, у пациентов, получавших препарат Викейра Пак. Большинство пациентов с этими тяжелыми исходами имели признаки продвинутых стадий цирроза печени до начала терапии препаратом Викейра Пак. Зарегистрированные случаи, как правило, происходили в течение 1-4 недель после начала терапии и характеризовались острым повышением концентрации прямого билирубина в сыворотке крови без повышения активности АЛТ наряду с клиническими признаками декомпенсации функции печени. В связи с тем, что сообщения об этих событиях поступают добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную взаимосвязь с воздействием лекарственного препарата.

Препарат Викейра Пак противопоказан пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (класс B и C по шкале Чайлд-Пью).

Для пациентов с циррозом печени необходимо:

• отслеживать появление клинических признаков декомпенсации функции печени (например, асцита, печеночной энцефалопатии, кровотечения из варикозно расширенных вен);
• лабораторные показатели функции печени, в т.ч. концентрацию прямого билирубина, следует оценивать перед началом терапии и в течение первых 4 недель после начала лечения, а также при наличии клинических показаний;
• отменить препарат Викейра Пак у пациентов с признаками декомпенсации функции печени.

Риск, связанный с одновременным применением рибавирина

В случае комбинированного применения препарат Викейра Пак с рибавирином следует учитывать предупреждения и предосторожности, применимые к рибавирину, в частности, нежелательность беременности. Полный перечень предупреждений и предосторожностей на фоне применения рибавирина представлен в инструкции по его применению.

Риск, связанный с побочными эффектами или снижением эффекта от терапии вследствие одновременного назначения с другими препаратами

Комбинированное применение ряда препаратов может привести к известному, либо потенциально значимому лекарственному взаимодействию, в результате которого возможны:

• потеря терапевтической эффективности, возможно - с развитием резистентности;
• клинически значимые нежелательные реакции, связанные с увеличением экспозиции препаратов, которые применяются в сочетании с препаратом Викейра Пак, либо со вспомогательными веществами препарата.

В таблице 5 (раздел "Лекарственное взаимодействие") указаны меры по коррекции возможного и известного значимого лекарственного взаимодействия, в т.ч. - рекомендации по дозированию препаратов. Следует оценивать возможность развития лекарственного взаимодействия до начала применения препарата Викейра Пак и во время курса терапии; рекомендован мониторинг побочных реакций, связанных с приемом препаратов, применяемых совместно с активными и вспомогательными веществами препарата Викейра Пак.

Совместное применение с такролимусом, сиролимусом и эверолимусом

При совместном применении препарата Викейра Пак с такролимусом, сиролимусом и эверолимусом для системного применения, увеличивается концентрация такролимуса, сиролимуса и эверолимуса посредством ингибирования изофермента CYP3A. При совместном применении препарата Викейра Пак и такролимуса, сиролимуса и эверолимуса для системного применения наблюдались серьезные и/или угрожающее жизни явления.

Следует избегать совместного применения такролимуса или сиролимуса с препаратом Викейра Пак за исключением случаев, когда польза превышает риск. Если такролимус или сиролимус и препарат Викейра Пак применяются совместно, следует соблюдать осторожность (схему дозирования см. в разделе "Лекарственное взаимодействие"). Эверолимус не следует применять в связи с отсутствием подходящей дозы.

Мониторинг концентраций такролимуса или сиролимуса в крови должен проводиться в начале совместного применения с препаратом Викейра Пак, а также на протяжении всего совместного применения с препаратом Викейра Пак. Доза и/или частота применения должны быть скорректированы при необходимости. Следует проводить регулярный мониторинг изменений функции почек и связанных с применением такролимуса или сиролимуса нежелательных явлений. Следует ознакомиться с инструкцией по применению такролимуса или сиролимуса для получения дополнительной информации о дозах и инструкциях, касающихся мониторинга.

Совместное применение с флутиказоном

Флутиказон - ГКС, метаболизирующийся посредством изофермента CYP3A. Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Викейра Пак и флутиказона или других ГКС, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4. Совместное применение ингаляционных ГКС, метаболизирующихся посредством изофермента CYP3A, может увеличить системное воздействие ГКС; были зарегистрированы случаи возникновения синдрома Кушинга и последующего подавления функции надпочечников препаратами, содержащими ритонавир. Совместное применение препарата Викейра Пак и ГКС, в частности для длительной терапии, следует начинать, только в случае, если потенциальная польза лечения перевешивает риск системных эффектов ГКС.

Одновременное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия против вируса гепатита С

Установлены безопасность и эффективность препарата Викейра Пак с рибавирином или без рибавирина. Одновременное применение препарата Викейра Пак с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения хронического гепатита С не изучалось и поэтому не может быть рекомендовано.

Одновременное применение с колхицином

Взаимодействие между препаратом Викейра Пак и колхицином не изучалось. Рекомендуется снижение дозы колхицина или временное прекращение лечения колхицином у пациентов с нормальной функцией почек или печени, если требуется лечение препаратом Викейра Пак. У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью одновременное применение колхицина с препаратом Викейра Пак противопоказано.

Одновременное применение со статинами

Симвастатин, ловастатин и аторвастатин противопоказаны.

Розувастатин. При совместном применении препарата Викейра Пак с розувастатином возможно повышение экспозиции розувастатина более чем в 3 раза. Если во время лечения препаратом Викейра Пак требуется применение розувастатина, максимальная суточная доза розувастатина должна составлять 5 мг.

Питавастатин и флувастатин. Исследования взаимодействия флувастатина, питавастатина и препарата Викейра Пак не проводились. Теоретически, возможно увеличение экспозиции флувастатина и питавастатина при совместном применении с препаратом Викейра Пак. Рекомендуется временное прекращение применения питавастатина и флувастатина на время лечения препаратом Викейра Пак. Если лечение статинами необходимо в течение всего периода лечения препаратом Викейра Пак, то следует применять сниженную дозу правастатина/розувастатина.

Лечение пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1

Низкие дозы ритонавира в составе препарата Викейра Пак могут приводить к появлению вирусных штаммов с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ХГС, не получающих постоянной антиретровирусной терапии. ВИЧ-инфицированные пациенты, не получающие антиретровирусную терапию, не должны принимать препарат.

При коинфекции ВИЧ необходимо учитывать лекарственное взаимодействие.

Атазанавир можно использовать в комбинации с препаратом Викейра Пак. Следует отметить, что атазанавир необходимо принимать без ритонавира, т.к. ритонавир в дозе 100 мг 1 раз/сут входит в препарат Викейра Пак. Эта комбинация характеризуется повышенным риском развития гипербилирубинемии (включая пожелтение склер), в частности, когда рибавирин является частью схемы лечения гепатита С.

Дарунавир в дозе 800 мг 1 раз/сут при одновременном приеме с препаратом Викейра Пак может использоваться в отсутствие выраженной резистентности к ингибиторам протеазы ВИЧ (сниженное воздействие дарунавира).

Ингибиторы протеазы ВИЧ, за исключением атазанавира и дарунавира (например, индинавир, саквинавир, типранавир, лопинавир/ритонавир), противопоказаны.

При совместном применении с препаратом Викейра Пак и ралтегравира экспозиция ралтегравира существенно увеличивается (в 2 раза). Использование этой комбинации не было связано с какими-либо определенными проблемами безопасности в ограниченной популяции пациентов при терапии в течение 12–24 недель.

Экспозиция рилпивирина существенно увеличивается (в 3 раза) при назначении рилпивирина в комбинации с препаратом Викейра Пак; в результате возрастает возможность удлинения интервала QT. Если добавляется ингибитор протеазы ВИЧ (атазанавир, дарунавир), экспозиция рилпивирина может дополнительно увеличиваться, и поэтому такая комбинация противопоказана.

Другие ННИОТ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) - эфавиренз, этравирин и невирапин противопоказаны.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Викейра Пак не требуется. Препарат Викейра Пак противопоказан у пациентов со средней и тяжелой формой печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью).

Пациенты после трансплантации печени

Безопасность и эффективность применения препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином изучалась у 34 пациентов с ВГС генотипа 1 после трансплантации печени (как минимум 12 мес после трансплантации печени). Основными целями данного исследования было оценить безопасность и определить долю пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа через 12 недель после окончания лечения (SVR12) и после 24 недель лечения препаратом Викейра Пак в комбинации с рибавирином. Начальная доза рибавирина составляла от 600 мг до 800 мг/сут, как наиболее часто применяющаяся в начале и в конце лечения препаратом Викейра Пак.

34 участника, не получавшие лечения по поводу ВГС после трансплантации печени и имевшие оценку фиброза по шкале Metavir - 2 или меньше (29 с генотипом ВГС 1а и 5 с генотипом ВГС 1b) были включены в клинические исследования. 31 из 32 пациентов, для которых были получены данные во временной точке SVR12 (96.9%) достигли SVR12 (96.3% у пациентов с генотипом 1а). Один пациент с генотипом ВГС 1a имел рецидив после лечения.

Общий профиль безопасности препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином у ВГС-инфицированных пациентов после трансплантации печени был таким же, что и у пациентов, получавших препарат Викейра Пак в комбинации с рибавирином в фазе 3 клинических исследований, за исключением возникновения анемии. 10 пациентов (29.4%) имели хотя бы одно значение гемоглобина (после исходного) менее 10 г/дл. У 55.9% (19/34) пациентов доза рибавирина была снижена и у 2.9% (1/34) применение рибавирина было отменено. Изменение дозы рибавирина не повлияло па частоту достижения устойчивого вирусологического ответа. У 5 пациентов потребовалось применение эритропоэтина (у всех 5 пациентов ежедневно применялся рибавирин в начальной дозе от 1000 мг до 1200 мг. Ни одному пациенту не потребовалось переливание крови).

Другие генотипы ВГС

В отношении пациентов, инфицированных другими генотипами ВГС, за исключением генотипа 1, безопасность, и эффективности, препарата Викейра Пак не была установлена.

Потенциально возможные эффекты противовирусных препаратов пряvого действия (ПППД) для лечения ВГС

У пациентов с сахарным диабетом, при применении препаратов прямого противовирусного действия для лечения ВГС, в результате симптоматической гипогликемии, может наблюдаться улучшение показателей глюкозы.

У пациентов с сахарным диабетом, которые начинают терапию препаратами прямого противовирусного действия, уровень глюкозы должен тщательно контролироваться, особенно в течение первых 3 месяцев лечения. При необходимости, следует скорректировать схему лечения сахарного диабета. Врач, ответственный за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован, что пациент начал терапию препаратами прямого противовирусного действия.

Влияние на ЭКГ

Влияние комбинированного применения омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира на интервал QT_c оценивали в рандомизированном двойном слепом исследовании с плацебо и активным контролем (моксифлоксацин 400 мг), 4-полосным перекрестом, тщательным мониторингом QT у 60 здоровых субъектов, получавших омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир. В исследовании с возможностью обнаруживать малые эффекты в дозах, превышающих терапевтические - паритапревир 350 мг, ритонавир 150 мг, омбитасвир 50 мг и дасабувир 500 мг - не показали клинически значимого пролонгирования интервала QT. Вышеуказанные дозы обеспечивают концентрацию в 6, 1.8 и 2 раза выше терапевтических концентраций паритапревира, омбитасвира и дасабувира.

Депрессия или психиатрическое заболевание

Сообщалось о случаях депрессии, реже – о суицидальных мыслях и попытках самоубийства в большинстве случаев при приеме препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином. Несмотря на то, что в некоторых случаях в анамнезе присутствовала депрессия, психиатрические заболевания и/или наркотическая зависимость, причинно-следственная связь с приемом препарата Викейра Пак не может быть исключена. Следует проявлять осторожность при применении препарата Викейра Пак у пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе. Пациентов и опекунов следует проинформировать о необходимости уведомлять лечащего врача о любых изменениях в поведении, настроении и о появлении суицидальных мыслей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Викейра Пак не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты должны быть проинформированы, что при применении препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином наблюдалось нежелательное явление - усталость.

Симптоматическая артериальная гипотензия

Чаще всего выраженное снижение АД возникает при снижении ОЦК, например, вследствие терапии диуретиками, диеты с ограничением приема поваренной соли, диализа, диареи или рвоты.

У пациентов с ХСН и при наличии почечной недостаточности или без нее возможно выраженное снижение АД. Оно чаще выявляется у пациентов с тяжелой стадией ХСН, как следствие применения больших доз диуретиков, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких пациентов лечение следует начать под строгим медицинским наблюдением (с осторожностью проводить подбор дозы препарата и диуретиков).

Те же рекомендации относятся и к пациентам с ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

До начала лечения лизиноприлом, по возможности, следует восполнить ОЦК и/или нормализовать содержание натрия в сыворотке крови, проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, находящихся в группе повышенного риска развития симптоматической артериальной гипотензии в начале лечения и при коррекции дозы.

В случае развития артериальной гипотензии пациента следует положить на спину и, при необходимости, провести в/в инфузию физиологического раствора.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием к последующему приему препарата, который обычно можно применять сразу после повышения АД и увеличения ОЦК.

Артериальная гипотензия при остром инфаркте миокарда

При остром инфаркте миокарда применение лизиноприла противопоказано при кардиогенном шоке и выраженной артериальной гипотензии (систолическое АД менее 100 мм рт.ст.), т.к. у таких пациентов применение вазодилататора может существенно ухудшить показатели гемодинамики. У пациентов с низким систолическим АД (>100 мм рт.ст. и ≤120 мм рт.ст.) в течение первых 3 суток после острого инфаркта миокарда следует применять низкие дозы лизиноприла (2.5 мг 1 раз/сут). В случае развития артериальной гипотензии (систолическое АД ≤100 мм рт.ст.) поддерживающую дозу лизиноприла временно снижают до 5 мг/сут, при необходимости - до 2.5 мг/сут. В случае длительного выраженного снижения АД (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. в течение более 1 ч) применение лизиноприла следует прекратить.

При остром инфаркте миокарда лечение лизиноприлом не следует начинать у пациентов с признаками почечной дисфункции, которые определялись как концентрация креатинина в сыворотке крови, превышающая 177 мкмоль/л, и/или протеинурия, превышающая 500 мг/24 ч. В случае развития нарушения функции почек во время терапии лизиноприлом (концентрация креатинина в сыворотке крови, превышающая 265 мкмоль/л или в 2 раза превышающая соответствующее значение до начала лечения) врач должен рассмотреть целесообразность отмены лизиноприла.

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Лизиноприл, как и другие ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять у пациентов с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также у пациентов с митральным стенозом.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (КК менее 80 мл/мин) начальная доза лизиноприла должна быть изменена в соответствии с КК (см. раздел "Режим дозирования"). Регулярный контроль содержания калия и концентрации креатинина в плазме крови является обязательной тактикой лечения таких пациентов.

У пациентов с ХСН артериальная гипотензия может привести к ухудшению функции почек. У таких пациентов отмечались случаи острой почечной недостаточности, обычно обратимой.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки, которые получали ингибиторы АПФ, наблюдалось увеличение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, как правило, обратимое при прекращении лечения. Это особенно вероятно у пациентов с почечной недостаточностью. В случае сопутствующей вазоренальной артериальной гипертензии существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. У таких пациентов лечение следует начинать под тщательным медицинским наблюдением с низких доз и осторожно титровать дозу.

Поскольку лечение диуретиками может способствовать развитию указанных выше состояний, диуретик следует отменить, при этом функцию почек следует контролировать в течение первых недель терапии лизиноприлом.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без выраженной предшествующей вазоренальной гипертензии отмечалось увеличение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно незначительное и транзиторное, особенно в тех случаях, когда лизиноприл применялся одновременно с диуретиком. Это особенно вероятно у пациентов с предшествующей почечной недостаточностью. Может потребоваться снижение дозы и/или отмена диуретика и/или лизиноприла.

Трансплантация почки

Опыт применения лизиноприла у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Первичный гиперальдостеронизм

У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом ингибиторы АПФ неэффективны, в связи с чем применение лизиноприла не рекомендуется.

Реакции гиперчувствительности/ангионевротический отек

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани отмечался редко у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, включая лизиноприл. Ангионевротический отек может возникнуть в любой момент во время лечения. В таких случаях следует немедленно отменить препарат, назначить соответствующее лечение и обеспечить медицинское наблюдение до полной регрессии симптомов. Даже в случаях отека языка, не сопровождающегося дыхательной недостаточностью, пациентам может потребоваться длительное наблюдение, поскольку лечения антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточно.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов требуется неотложная терапия: введение эпинефрина (0.3-0.5 мл раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 п/к, введение ГКС, антигистаминных препаратов) и/или обеспечение свободной проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается интестинальный отек (ангионевротический отек кишечника). При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью КТ брюшной полости, УЗИ или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Возможность развития интестинального отека необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики болей в животе у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.

Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, могут быть в большей степени подвержены риску развития ангионевротического отека на фоне терапии ингибиторами АПФ.

У пациентов негроидной расы, принимавших ингибиторы АПФ, ангионевротический отек наблюдался чаще, чем у представителей других рас.

Увеличение риска развития ангионевротического отека наблюдалось у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и такие лекарственные средства, как ингибиторы mTOR (темсиролимус, сиролимус, эверолимус), ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин), эстрамустин, ингибиторы нейтральной эндопептидазы (рацекадотрил, сакубитрил) и тканевые активаторы плазминогена.

Анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ при проведении десенсибилизации ядом гименоптеры (перепончатокрылых), крайне редко возможно появление угрожающей жизни анафилактоидной реакции. Необходимо временно прекратить лечение ингибитором АПФ перед началом курса десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время проведения ЛПНП-афереза

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, возможно развитие анафилактоидных реакций при проведении ЛПНП-афереза с использованием декстран сульфата. Развитие данных реакций можно предотвратить, если временно отменять ингибитор АПФ до начала каждой процедуры ЛПНП-афереза.

Гемодиализ с использованием высокопроточных мембран

Возможно возникновение анафилактоидных реакций при одновременном проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (в т.ч. AN69 ). Необходимо рассмотреть возможность применения другого типа мембраны для диализа или другого гипотензивного средства.

Нарушение функции печени

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ наблюдался синдром развития холестатической желтухи с переходом в фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата, пациент должен находиться под соответствующим медицинским наблюдением.

Нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз являются обратимыми и исчезают после отмены ингибитора АПФ. Лизиноприл следуют применять с особой осторожностью у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев, устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При применении лизиноприла у таких пациентов рекомендуется периодический контроль содержания лейкоцитов в крови (анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы). Пациенты должны быть предупреждены о необходимости сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Этнические различия

Следует учитывать, что у пациентов негроидной расы риск развития ангионевротического отека более высок. Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл менее эффективен в отношении снижения АД у пациентов негроидной расы. Данный эффект возможно связан с выраженным преобладанием низкоренинового статуса у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Хирургические вмешательства/общая анестезия

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологическую хирургию), следует информировать врача/анестезиолога о применении ингибитора АПФ. При обширных хирургических вмешательствах, а также при применении других средств, вызывающих снижение АД, лизиноприл, блокируя образование ангиотензина II, может вызывать выраженное непрогнозируемое снижение АД. В случае развития артериальной гипотензии, следует осуществлять ее коррекцию увеличением ОЦК.

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста применение стандартных доз лизиноприла приводит к более высокой концентрации лизиноприла в плазме крови. Поэтому требуется особая осторожность при определении дозы, несмотря на то, что различий в антигипертензивном действии лизиноприла у пожилых и молодых пациентов не выявлено.

Кашель

При применении ингибиторов АПФ отмечался сухой длительный кашель, который исчезает после прекращения лечения ингибитором АПФ. При дифференциальном диагнозе кашля надо учитывать и кашель, вызванный применением ингибитора АПФ.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия может развиться на фоне терапии ингибиторами АПФ, включая лизиноприл. Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 65 лет), сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, снижение ОЦК, острая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, метаболический ацидоз), одновременное применение калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), а также препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и других лекарственных средств, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарина).

Применение пищевых добавок/препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям сердечного ритма.

При необходимости одновременного применения лизиноприла и перечисленных выше калийсодержащих или повышающих содержание калия в плазме крови лекарственных средств следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Сахарный диабет

При применении лизиноприла у пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Препараты лития

Как правило, одновременное применение препаратов лития и лизиноприла не рекомендуется.

Этанол (алкоголь)

В период лечения не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, т.к. этанол усиливает антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Комбинированная терапия

При остром инфаркте миокарда показано применение стандартной терапии (тромболитики, ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства, бета-адреноблокаторы). Лизиноприл можно применять совместно с в/в введением или с применением терапевтических трансдермальных систем нитроглицерина.

Двойная блокада РААС

Сообщалось о случаях артериальной гипотензии, обмороке, инсульте, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая острую почечную недостаточность) у восприимчивых пациентов, особенно при одновременном применении нескольких лекарственных препаратов, которые влияют на РААС.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

В случаях, когда одновременное назначение двух лекарственных средств, воздействующих на РААС, является необходимым, их применение должно проводиться под контролем врача с особой осторожностью и с регулярным контролем функции почек, показателей АД и содержания электролитов в плазме крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии лизиноприла на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, применяемого в терапевтических дозах, однако необходимо учитывать, что возможно возникновение головокружения, поэтому следует соблюдать осторожность.

Лекарственные препараты, метаболизируемые с помощью изофермента CYP3A4

Ритонавир является сильным ингибитором изофермента CYP3A. Совместный прием препарата омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A, может приводить к повышению концентрации данных лекарственных средств в плазме. Противопоказано совместное применение с лекарственными средствами, клиренс которых в значительной степени зависит от активности изофермента CYP3A, и повышение концентрации в плазме которых может вызвать серьезные нежелательные явления (см. раздел "Противопоказания").

Субстраты изофермента CYP3A, которые оценивались в исследованиях лекарственного взаимодействия, и которые могут потребовать коррекции дозы и/или мониторинга клинических показателей, включают циклоспорин, сиролимус, такролимус, амлодипин, рилпивирин и алпразолам (см. таблицу 5). Примеры других субстратов CYP3A4, которые могут потребовать коррекции дозы и/или мониторинга клинических показателей, включают блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин) и тразодон. Несмотря на то, что бупренорфин и золпидем также метаболизируются с помощью изофермента CYP3A, в исследованиях лекарственного взаимодействия было показано, что при их одновременном применении с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и дасабувиром корректировки дозы не требуется (см. таблицу 5).

Лекарственные препараты, переносимые транспортными белками OATP и OCT1

Паритапревир является ингибитором печеночных белков-переносчиков OATP1B1 и OATP1B3, а паритапревир и ритонавир — OATP2B1. Ритонавир – ингибитор OCT1 in vitro, однако клиническое значение данного факта неизвестно. Совместный прием омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира с препаратами, которые являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 или OCT1, может повышать плазменные концентрации этих субстратов транспортных белков, и потенциально вызывать необходимость коррекции доз препаратов или проведения клинического контроля. К таким лекарственным препаратам относят некоторые статины (см. таблицу 5), фексофенадин, репаглинид и антагонисты рецепторов ангиотензина II (например, валсартан).

Субстратами OATP1B1/3 являлись правастатин и розувастатин, которые оценивались в исследованиях лекарственного взаимодействия (см. таблицу 5).

Лекарственные препараты, транспортируемые белками BCRP

Паритапревир, ритонавир и дасабувир являются ингибиторами белка резистентности рака молочной железы (BCRP) in vivo. Совместный прием омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира с препаратами, которые являются субстратами BCRP, может повышать плазменные концентрации этих субстратов транспортных белков, и потенциально вызывать необходимость изменения доз препаратов или проведения клинического контроля. Такими лекарственными препаратами являются сульфасалазин, иматиниб и некоторые статины (см. таблицу 5).

Субстратом BCRP являлся розувастатин, который оценивался в исследованиях лекарственного взаимодействия (см. таблицу 5).

Лекарственные препараты, транспортируемые P-gp в кишечнике

Хотя паритапревир, ритонавир и дасабувир являются ингибиторами Р-гликопротеина in vitro, не отмечалось существенных изменений экспозиции субстрата Р-гликопротеина, дигоксина, при совместном приеме с препаратами омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир.

Лекарственные препараты, метаболизируемые путем глюкуронизации (UGT1A1)

Омбитасвир, паритапревир и дасабувир являются ингибиторами фермента UGT1A1. Одновременное применение препаратов омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно ферментом UGT1A1, приводит к повышению их концентрации в плазме крови. Для лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом (например, левотироксин) рекомендован плановый мониторинг клинических показателей. Особые указания по применению ралтегравира и бупренорфина, которые оценивались в исследованиях лекарственного взаимодействия, указаны также в таблице 5.

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2С19

Совместный прием препарата Викейра Пак с лекарственными препаратами (например, лансопразол, эзомепразол, s-мефенитоин), которые подвергаются метаболизму СYP2C19, может снижать их экспозицию, что может требовать коррекции дозы и клинического наблюдения.

Субстратами изофермента CYP2C19 являлись омепразол и эсциталопрам, которые оценивались в исследованиях лекарственного взаимодействия (см. таблицу 5).

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2C9

Прием препарата Викейра Пак не влияет на экспозиции варфарина, субстрата изофермента CYP2C9. Для других субстратов изофермента CYP2C9 (НПВП, например, ибупрофен; противодиабетические препараты, например, глимепирид, глипизид) в большинстве случаев коррекция дозы не требуется.

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментами CYP2D6 или CYP1A2

Прием препарата Викейра Пак не влиял на экспозицию субстрата изофермента CYP2D6/CYP1A2, дулоксетина. Экспозиция циклобензаприна, субстрата изофермента CYP1A2, снижалась. Для других субстратов изофермента CYP1A2 (например, ципрофлоксацина, циклобензаприна, теофиллина и кофеина) могут потребоваться коррекция дозы или мониторинг клинических показателей. Для субстратов изофермента CYP2D6 (например, дезипрамин, метопролол и декстрометорфан) в большинстве случаев коррекция дозы не требуется.

Лекарственные препараты, выводимые почками с помощью транспортных белков

Омбитасвир, паритапревир, дасабувир и ритонавир не ингибируют переносчика органических анионов (OAT1) in vivo, что показано отсутствием взаимодействия с тенофовиром (субстрат OAT1). Исследования in vitro показали, что омбитасвир, паритапревир, дасабувир и ритонавир в клинически значимых концентрациях не ингибируют переносчики органических катионов (OCT2), переносчики органических анионов (OAT3) или белки, вытесняющие различные лекарственные вещества и токсины (MATE1 и MATE2K). Поэтому считается, что омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир не влияют на лекарственные вещества, которые в основном выводятся через почки этими переносчиками.

Лекарственные препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4

Совместный прием препарата Викейра Пак с мощными ингибиторами изофермента CYP3A может привести к повышению концентрации паритапревира в плазме (см. таблицу 5).

Индукторы ферментов

Совместный прием препарата Викейра Пак с препаратами, которые индуцируют изофермент CYP3A, ведет к ожидаемому снижению концентрации дасабувира, паритапревира, омбитасвира и ритонавира в плазме крови и снижают их терапевтический эффект.

Индукторы ферментов, одновременное применение с которыми противопоказано, приведены в таблице 5.

Лекарственные препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4 и белки-транспортеры

Паритапревир выводится путем CYP3A4-опосредованного метаболизма и с желчью (субстрат печеночных белков-транспортеров OATP1B1, P-gp и BCRP). При применении препарата Викейра Пак с лекарственными препаратами, которые одновременно являются умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами множественных белков-транспортеров (P-gp, BCRP и/или OATP1B1/OATP1B3), следует проявлять осторожность. Эти лекарственные препараты могут приводить к клинически значимому повышению экспозиции паритапревира (например, ритонавир с атазанавиром, эритромицин, дилтиазем или верапамил).

Лекарственные препараты, ингибирующие белки-транспортеры

Мощные ингибиторы P-gp, BCRP, OATP1B1 и/или OATP1B3 могут потенциально увеличивать концентрации паритапревира. При ингибировании данных белков-транспортеров не ожидается клинически значимого увеличения концентрации омбитасвира и дасабувира в плазме.

Пациенты, принимающие антагонисты витамина К

Если препарат Викейра Пак применяется совместно с антагонистом витамина K, рекомендуется проводить тщательный мониторинг МНО. Это связано с возможными изменениями функции печени во время лечения препаратом Викейра Пак.

В таблице 5 приведены рекомендации по совместному применению препарата Викейра Пак с некоторыми другими препаратами.

Если пациент уже принимает лекарственный(ые) препарат(ы) или начинает прием лекарственного препарата на фоне приема препарата Викейра Пак и при этом ожидается лекарственное взаимодействие, то следует рассмотреть возможность коррекции дозы одновременно принимаемого(ых) препарата(ов) или надлежащий мониторинг клинических показателей (таблица 5).

Если на фоне лечения препаратом Викейра Пак применена коррекция дозы совместно применяемых лекарственных препаратов, их дозы следует пересмотреть по окончании терапии препаратом Викейра Пак.

В таблице 5 приведено соотношение минимальных средних квадратичных значений (90% доверительный интервал) влияния препарата Викейра Пак на концентрацию совместно применяемых лекарственных препаратов.

Направление стрелки указывает на направление изменения концентрации в плазме (C_max и AUC) паритапревира, омбитасвира, дасабувира и совместно применяемого лекарственного препарата (↑ = увеличение (более чем на 20%), ↓= снижение (более чем на 20%), ↔ = нет изменения или изменение менее чем на 20%). Список не является полным.

Таблица 5. Установленное лекарственное взаимодействие на основе данных исследований по лекарственному взаимодействию препаратов

¹ Лопинавир/ритонавир 800/200 мг 1 раз/сут (прием в вечернее время) также применялся с препаратом Викейра Пак. Влияние на C_max и AUC препаратов прямого действия было идентично влиянию, наблюдаемому при применении лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза/сут с препаратом Викейра Пак.

² В двух других группах данного исследования рилпивирин также принимался вечером с пищей и ночью через 4 ч после еды, совместно с препаратом Викейра Пак. Влияние на концентрацию рилпивирина в плазме было идентично влиянию, наблюдаемому при его приеме утром во время еды, совместно с препаратом Викейра Пак (см. таблицу выше).

³ Циклоспорин в дозе 100 мг принимался отдельно, в дозе 30 мг совместно с препаратом Викейра Пак. Показано нормализованное соотношение дозы циклоспорина при взаимодействии с омбитасвиром паритапревиром/ритонавиром с дасабувиром или без дасабувира.

⁴ C₁₂: = концентрация через 12 ч после однократного приема эверолимуса.

⁵ Сиролимус в дозе 2 мг принимался отдельно, а также в дозе 0.5 мг совместно с препаратом Викейра Пак. Наблюдалось нормализованное по дозе соотношение сиролимуса при взаимодействии с препаратом Викейра Пак.

⁶ С₂₄: = концентрация в течение 24 часов после однократного приема циклоспорина, такролимуса или сиролимуса.

⁷ Такролимус в дозе 2 мг принимался отдельно, а также в дозе 2 мг совместно с препаратом Викейра Пак. Наблюдалось нормализованное по дозе соотношение такролимуса при взаимодействии с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с дасабувиром или без дасабувира.

⁸ Нормализованные по дозе параметры были зафиксированы для метадона, бупренорфина и налоксона.

Примечание: Применяемые дозы препарата Викейра Пак: омбитасвир 25 мг, паритапревир 150 мг, ритонавир 100 мг 1 раз/сут и дасабувир 400 мг 2 раза/сут или 250 мг 2 раза/сут. Концентрация дасабувира в плазме после приема доз 400 мг и 250 мг одинакова. В исследованиях лекарственного взаимодействия, за исключением исследований взаимодействия с карбамазепином, гемфиброзилом, кетоконазолом и сульфаметоксазолом/триметопримом, препарат Викейра Пак применялся многократно.

Перечень препаратов, совместное применение которых с препаратом Викейра Пак противопоказано, также представлен в разделе "Противопоказания".

Двойная блокада РААС

У пациентов с атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и АРА II связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС.

Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и регулярным контролем АД. Одновременное применение ингибиторов АПФ с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и другие лекарственные препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови

При одновременном применении лизиноприла с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратами калия или калийсодержащими заменителями пищевой поваренной соли и другими лекарственными препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая АРА II, гепарин, такролимус, циклоспорин; препараты, содержащие ко-тримоксазол [триметоприм + сульфаметоксазол]), повышается риск развития гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек). Поэтому данные комбинации назначают с осторожностью, под контролем содержания калия в плазме и функции почек. У пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек одновременный прием ингибиторов АПФ с сульфаметоксазолом/триметопримом сопровождался тяжелой гиперкалиемией, которая, как считается, была вызвана триметопримом, поэтому лизиноприл следует применять с осторожностью с препаратами, содержащими триметоприм, регулярно контролируя содержание калия в плазме крови.

Другие гипотензивные лекарственные средства

При одновременном применении с вазодилататорами, бета-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, диуретиками и другими гипотензивными лекарственными средствами усиливается выраженность антигипертензивного действия лизиноприла.

Препараты лития

При одновременном применении лизиноприла с препаратами лития выведение лития из организма может снижаться. Поэтому следует регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови.

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥3 г/сут)

НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2) и ацетилсалициловая кислота в дозах более 3 г/сут, снижают антигипертензивный эффект лизиноприла.

У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в т.ч. принимающих диуретики), получающих терапию НПВП (в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2), одновременное применение ингибиторов АПФ или АРА II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и гиперкалиемию. Данные эффекты обычно обратимы. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП должно проводиться с осторожностью (особенно у пожилых пациентов и у пациентов с нарушенной функцией почек). Пациенты должны получать адекватное количество жидкости. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, как в начале, так и в процессе лечения.

Не противопоказано применение лизиноприла в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства.

Гипогликемические лекарственные средства

Одновременный прием лизиноприла и инсулина, а также пероральных гипогликемических средств может приводить к развитию гипогликемии. Наибольший риск развития наблюдается в течение первых недель совместного применения, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, средства для общей анестезии, наркотические средства

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, нейролептиками, средствами для общей анестезии, барбитуратами, миорелаксантами наблюдается усиление антигипертензивного действия лизиноприла.

Альфа- и бета-адреномиметики

Альфа- и бета-адреномиметики (симпатомиметики), такие как эпинефрин (адреналин), изопротеренол, добутамин, допамин, могут снижать антигипертензивный эффект лизиноприла.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать АД и, в случае необходимости, корректировать дозу антигипертензивных препаратов.

Этанол

При одновременном применении этанол усиливает антигипертензивное действие лизиноприла.

Эстрогены

Эстрогены ослабляют антигипертензивный эффект лизиноприла вследствие задержки жидкости.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики, иммунодепрессанты, ГКС (при системном применении)

Совместное применение ингибиторов АПФ с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками увеличивает риск развития нейтропении/агранулоцитоза.

Препараты золота

При одновременном применении лизиноприла и препаратов золота в/в (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение АД.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Совместное применение лизиноприла с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина может приводить к выраженной гипонатриемии.

Ингибиторы mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус)

У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (темсиролимус, сиролимус, эверолимус), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

Ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптины), например, ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин

У пациентов, принимавших одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (глиптины), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

Эстрамустин

Увеличение частоты развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП)

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Фармакокинетические взаимодействия

Антациды и колестирамин снижают всасывание лизиноприла из ЖКТ.

Самые высокие документально зафиксированные разовые дозы, назначаемые здоровым добровольцам, составляли 400 мг для паритапревира (+100 мг ритонавира), 200 мг для ритонавира (+100 мг паритапревира), 350 мг для омбитасвира и 2000 мг для дасабувира.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг появления любых признаков или симптомов побочных реакций и, в случае необходимости, немедленного проведения соответствующей симптоматической терапии.

Симптомы: выраженное снижение АД, сухость слизистой оболочки полости рта, сонливость, задержка мочеиспускания, запор, нарушение водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, учащение дыхания, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, состояние тревоги, кашель, беспокойство, повышенная раздражительность.

Лечение: промывание желудка, применение энтеросорбентов и слабительных средств.

Симптоматическая терапия: При развитии гипотензии следует положить пациента на спину и приподнять ноги. Рекомендованным лечением при передозировке является внутривенное введение стандартного солевого раствора и восполнение объема жидкости. Если в результате данных мероприятий не был достигнут желаемый результат, необходимо внутривенное введение катехоламина. Необходимо также принимать во внимание лечение ангиотензинном II.

Брадикардия может быть уменьшена путем приема атропина. Следует рассмотреть возможность установки кардиостимулятора при развитии устойчивой к лечению брадикардии.

Лизиноприл может быть удален из общего кровотока посредством гемодиализа. Во время диализа следует избегать применения полиакрилнитриловых мембран с высокой плотнетью потока.