Виктоза и Хиксозид

Сахарный диабет 2 типа на фоне диеты и физических упражнений для достижения гликемического контроля в качестве: монотерапии; комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными гипогликемическими препаратами (с метформином, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндилонами) у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на предшествующей терапии; комбинированной терапии с инсулином у пациентов, не достигших адекватного контроля на фоне терапии лираглутидов и метформином.

Для снижения риска развития больших сердечно-сосудистых событий (в т.ч. смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без летального исхода, инсульт без летального исхода) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием в качестве дополнения к стандартному лечению сердчено-сосудистых заболеваний (на основании анализа времени наступления первого большого сердечно-сосудистого события).

Лечение лекарственно-чувствительных и лекарственно-резистентных форм туберкулеза легких и плевры в составе комплексной терапии:

• фиброзно-кавернозного туберкулеза;
• туберкулеза бронхов;
• бронхиальных свищей;
• туберкулезной эмпиемы.

Вводят п/к 1 раз/сут в область живота, бедро или плечо.

Не вводят в/в или в/м.

Начальная доза - 0.6 мг/сут. После применения в течение минимум одной недели дозу следует увеличить до 1.2 мг. С целью достижения наилучшего гликемического контроля у больного и с учетом клинической эффективности дозу можно увеличить до 1.8 мг после применения его в дозе 1.2 мг в течение минимум одной недели. Применение в ежедневной дозе более 1.8 мг не рекомендуется.

Рекомендуется применять дополнительно к существующей терапии метформином или комбинированной терапии метформином с тиазолидиндионом. Терапию метформином и тиазолидиндионом можно продолжить в прежних дозах.

Лираглутид рекомендуется добавлять к проводимой терапии производными сульфонилмочевины или к комбинированной терапии метформином с производными сульфонилмочевины. При добавлении лираглутида к терапии производными сульфонилмочевины следует учитывать снижение дозы производных сульфонилмочевины с целью минимизации риска возникновения нежелательных гипогликемии.

Внутриплеврально, ингаляционно. Содержимое флакона перед введением растворяют в воде для инъекций (10 мл). Ингаляции проводятся с использованием ингалятора.

Внутриплеврально (больные с эмпиемой плевральной полости): пациентам с массой тела до 40 кг - 2 мл, 40-50 кг - 8 мл, при массе 60 кг и более - 10 мл. Препарат вводят 1 раз/сут, после приема пищи.

Ингаляционно: пациентам с массой тела 30-40 кг - 5 мл, 40-50 кг - 8 мл, 60 кг и более - 10 мл. Препарат вводят ежедневно, 1 раз/сут, после приема пищи.

Продолжительность курса лечения - 16-21 день.

Дополнительно при обоих способах введения назначается изониазид (внутрь или в/в суточной дозе 10 мг/кг), пиридоксин (витамин В₆) 30 мг 2 раза/сут после еды. Назначение других противотуберкулезных препаратов зависит от характера туберкулезного процесса и характера лекарственной устойчивости.

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; тяжелые нарушения функции почек; нарушения функции печени; сердечная недостаточность III и IV функционального класса по классификации NYHA; воспалительные заболевания кишечника; парез желудка; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к лираглутиду.

• заболевания ЦНС (в т.ч. эпилепсия, склонность к судорожным припадкам - риск учащения припадков);
• острая сердечная недостаточность;
• недостаточность функции надпочечников;
• беременность;
• период лактации;
• дети до 18 лет;
• повышенная чувствительность к гидроксиметилхиноксалиндиоксиду и изониазиду.

С осторожностью: печеночная недостаточность, лекарственный гепатит.

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия (особенно при комбинации с производными сульфонилмочевины), анорексия, снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея; часто - рвота, диспепсия, боли в верхней части живота, запор, гастрит, метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, отрыжка.

Инфекции: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей.

Аллергические реакции: в отдельных случаях (0.05%) - ангионевротический отек.

Прочие: менее 1% - реакции со стороны щитовидной железы; 8.6% - образование антител к лираглутиду (не вызывало снижения эффективности).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, гипертермия, бессонница.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, гастралгия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Местные реакции: раздражение в месте инъекции.

Гипогликемическое средство. Лираглутид представляет собой аналог человеческого ГПП-1, произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomycescerevisiae, имеющий 97% гомологичности с человеческим ГПП-1, который связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека. Рецептор ГПП-1 служит мишенью для нативного ГПП-1 - эндогенного гормона инкретина, вызывающего стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетический и фармакодинамический профили лираглутида позволяют вводить его пациентам подкожно один раз в су

Длительный период полувыведения препарата из плазмы обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата, связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к дипептидилпегггидазе-4 (ДПП-4) и ферменту нейтральной эндопептидазы (НЭП).

Лираглутид взаимодействует с рецепторами ГПП-1, в результате чего повышается концентрация циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Тем самым под действием лираглутида происходит глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. В то же время, под действием лираглутида происходит глюкозозависимое подавление излишне высокой секреции глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. С другой стороны, при низкой концентрации глюкозы крови лираглутид снижает секрецию инсулина, но не подавляет секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает жировую массу тела при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение расхода энергии.

ГПП-1 является физиологическим регулятором аппетита и потребления калорий, а рецепторы ГПП-1 расположены в нескольких областях головного мозга, участвующих в процессах регуляции аппетита.

В исследованиях на животных периферическое введение лираглутида приводило к захвату препарата в специфических областях головного мозга, включая гипоталамус, где лираглутид посредством специфической активации рецепторов ГПП-1 усиливал сигналы насыщения и ослаблял сигналы голода, тем самым приводя к уменьшению массы тела. Рецепторы ГПП-1 представлены также в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек. Исследования с участием людей и на животных показали, что активация лираглутидом рецепторов ГПП-1 может оказывать сердечно-сосудистые и микроциркуляторные эффекты, в том числе уменьшать воспаление. Исследования на животных показали, что лираглутид замедляет развитие атеросклероза.

В экспериментальных исследованиях на животных на моделях с преддиабетом показали, что лираглутид замедляет развитие сахарного диабета. Диагностика in vitro показала, что лираглутид является мощным фактором специфической стимуляции пролиферации бета-клеток поджелудочной железы и предупреждает гибель бета-клеток (апоптоз), индуцируемую цитокинами и свободными жирными кислотами. In vivo лираглутид повышает биосинтез инсулина и увеличивает массу бета-клеток поджелудочной железы у экспериментальных животных моделей с СД. Когда концентрация глюкозы нормализуется, лираглутид перестает увеличивать массу бета-клеток поджелудочной железы.

Хиксозид представляет собой комбинацию двух препаратов: антибактериального средства гидроксиметилхиноксалиндиоксида и противотуберкулезного препарата изониазида.

Гидроксиметилхиноксалиндиоксид - антибактериальный бактерицидный препарат широкого спектра действия. Активен в отношении Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Salmonella spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., патогенных анаэробов (Clostridium perfringens). Действует на штаммы бактерий, устойчивых к другим противомикробным лекарственным средствам, включая антибиотики.

Возможно развитие лекарственной устойчивости бактерий.

Изониазид - противотуберкулезное средство; действует бактериостатически. Является пролекарством - микобактериальная каталаза-перокендаза метаболизирует изониазид до активного метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил-переносящий белок)-редуктазой синтазы жирных кислот II; нарушает превращение дельта 2-ненасыщенных жирных кислот в миколевую кислоту. Последняя представляет собой жирную кислоту с разветвленной цепью, которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует в образовании компонентов клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis. Изониазид также является ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает защиту микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода.

Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacterium kansasii (при инфекциях, вызванных данным возбудителем, перед началом лечения необходимо определять чувствительность к изониазиду).

Противотуберкулезная активность комбинации гидроксиметилхиноксалиндиоксид + изониазид превосходит активность изониазида в среднем в 5 раз, как в отношении чувствительных, так и устойчивых к противотуберкулезным препаратам микобактерий туберкулеза.

Всасывание лираглутида после п/к введения происходит медленно, Т_max в плазме - 8-12 ч. С_max лираглутида в плазме после п/к инъекции в однократной дозе 600 мкг составляет 9.4 нмоль/л. При введении лираглутида в дозе 1.8 мг средний показатель его C_ss в плазме достигает приблизительно 34 нмоль/л. Экспозиция лираглутида повышается пропорционально введенной дозе. После введения лираглутида в однократной дозе внутрипопуляционный коэффициент вариации AUC составляет 11%. Абсолютная биодоступность лираглутида после п/к введения составляет приблизительно 55%.

Кажущийся V_d лираглутида в тканях после п/к введения составляет 11-17 л. Средний V_d лираглутида после в/в введения составляет 0.07 л/кг. Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>98%).

На протяжении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозы меченного радиоактивным изотопом [³Н]-лираглутида главным компонентом плазмы оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены два метаболита в плазме (≤ 9% и ≤ 5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется эндогенно подобно крупным белкам.

После введения дозы [³Н]-лираглутида, неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности в виде связанных с лираглутидом метаболитов (6% и 5% соответственно) выводилась почками или через кишечник. Радиоактивные вещества почками или через кишечник выводятся, в основном, в течение первых 6-8 дней после введения дозы препарата, и представляют собой три метаболита. Средний клиренс из организма после п/к введения лираглутида в однократной дозе составляет приблизительно 1.2 л/ч с элиминационным T_1/2 примерно 13 ч.

Экспозиция лираглутида у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью была снижена на 13-23% по сравнению с таковой в группе здоровых субъектов. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (по классификации Чайлд-Пью тяжесть заболевания > 9 баллов) экспозиция лираглутида была значимо ниже (на 44%).

У пациентов с почечной недостаточностью экспозиция лираглутида была снижена по сравнению к таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Экспозиция лираглутида была снижена на 33%, 14%, 27% и 28%, соответственно, у пациентов с легкой (КК 50-80 мл/мин), умеренной (КК 30-50 мл/мин) и тяжелой (КК <30 мл/мин) степенью почечной недостаточности и терминальной стадией почечной недостаточности у пациентов, находящихся на диализе.

Всасывание

Изониазид не влияет на биодоступность гидроксиметилхиноксалиндиоксида. Гидроксиметилхиноксалиндиоксид при комбинированном применении с изониазидом повышает биодоступность последнего: в присутствии гидроксиметилхиноксалиндиоксида содержание в крови изониазида снижается за счет более быстрого его проникновения в ткани.

Распределение

Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Метаболизм

Изониазид метаболизируется в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования системой цитохрома Р450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с медленным ацетилированием мало N-ацетилтрансферазы. Является индуктором изофермента CYP2E1. Выведение

Изониазид выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95% препарата, в основном в форме неактивных метаболитов - N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у быстрых ацетиляторов содержание N-ацетилизониазида составляет 93%, а у медленных - не более 63%. Небольшие количества выводятся через кишечник. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73% препарата. T_1/2 для быстрых ацетиляторов - 0.5-1.6 ч; для медленных - 2-5 ч.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

С осторожностью применять у пациентов с сердечной недостаточностью I и II функционального класса по классификации NYHA; нарушениями функции почек средней степени тяжести; в возрасте 75 лет и старше.

При подозрении на панкреатит терапия лираглутидом и другими потенциально подозреваемыми лекарственными средствами должна быть немедленно прекращена.

В ходе проведения клинических исследований сообщалось о побочных явлениях со стороны щитовидной железы, в т.ч. о повышенном уровне кальцитонина в сыворотке крови, зобе и новообразованиях щитовидной железы, особенно у пациентов с уже существующими заболеваниями щитовидной железы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них состояния гипогликемии во время вождения автотранспорта и при работе с механизмами, особенно, если лираглутид принимают в составе комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины.

Для замедления развития микробной устойчивости назначают совместно с другими противотуберкулезными лекарственными средствами.

В связи с разной скоростью метаболизма перед применением изониазида целесообразно определять скорость его инактивации (по динамике содержания в крови и моче). У быстрых ацетиляторов изониазид применяют в более высоких дозах.

При риске развития периферического неврита (пациенты старше 65 лет, сопутствующий сахарный диабет, беременность, хроническая почечная недостаточность, алкоголизм, гиповитаминоз В₆ вследствие неполноценного питания, сопутствующей противосудорожной терапии) рекомендуется назначение 10-25 мг/сут пиридоксина.

Во время лечения следует избегать употребления сыра (особенно швейцарского или чеширского), рыбы (особенно тунца, сардин), поскольку при одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций (гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением активности МАО и диаминоксидазы и приводящих к нарушению метаболизма тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре.

Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением меди могут быть ложноположительными; на ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет.

Небольшая задержка в опорожнении желудка, обусловленная приемом лираглутида, может оказывать влияние на всасывание сопутствующих лекарственных препаратов для перорального применения.

Диарея, которая иногда возникает при приеме лираглутида, может оказывать влияние на всасывание пероральных лекарственных препаратов, которые применяются одновременно.

В начале лечения лираглутидом у пациентов, получающих варфарин, рекомендуется чаще проводить мониторинг MHO.

Основные виды взаимодействия приведены для входящего в состав изониазида.

Фармакодинамическое: при сочетании изониазида с пиразинамидом, рифампицином, этамбутолом и аминогликозидами повышается антимикробная активность в отношении МБТ.

Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида.

С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за риска усиления побочного действия.

Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

Фармакокинетическое: при комбинировании с парацетамолом возрастает гепатото- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома Р450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.

Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови.

Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила.

Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида.

Повышает гепатотоксичность рифампицина.

Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, теофиллина, поскольку снижает их метаболизм за счет активации изоферментов цитохрома Р450.

ГКС ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови.

Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида); следует учитывать при назначении в качестве противосудорожного средства при передозировке изониазидом.

Антацидные препараты (особенно алминийсодержащие) замедляют всасывание и снижают концентрацию изониазида в крови (антациды следует принимать не ранее чем через 1 ч после приема изониазида).

При одновременном применении с энфлураном изониазид может увеличивать образование неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичным действием.

При совместном приеме с рифампицином снижает концентрацию кетоконазола в крови.

Повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль концентрации вальпроевой кислоты; может потребоваться коррекция режима дозирования).