Виктоэль и Зидолам-Н

• для лечения острых и хронических психозов, включая шизофрению;
• для лечения маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства;
• для лечения депрессивных эпизодов от средней до выраженной степени тяжести в структуре биполярного расстройства.

Препарат не показан для профилактики маниакальных и депрессивных эпизодов.

• ВИЧ-инфекция у взрослых и подростков старше 16 лет (массой тела не менее 50 кг).

Зидолам-Н, как фиксированная комбинация, может быть назначена при известной адекватной, переносимости ее активных компонентов - ламивудина, зидовудина, невирапина. Переносимость оценивается после курса комбинированной антиретровирусной терапии, при которой была достигнута и применялась не менее 6-8 недель поддерживающая доза невирапина по 200 мг 2 раза в сутки (поддерживающую дозу назначают только через 14 дней приема в начальной дозе по 200 мг 1 раз сутки).

Внутрь, независимо от приема пищи.

Лечение острых и хронических психозов, включая шизофрению

Виктоэль назначают два раза в сут. Суточная доза для первых 4 дней терапии, составляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг.

Начиная с 4-го дня, доза должна титроваться до эффективной, обычно в пределах от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом, доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 750 мг.

Лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства

Виктоэль применяется в качестве монотерапии или в качестве адъювантной терапии для стабилизации настроения.

Виктоэль назначают два раза в сут. Суточная доза для первых 4-х дней терапии составляет: 1-й день - 100 мг, 2-й день - 200 мг, 3-й день - 300 мг, 4-й день - 400 мг. В дальнейшем к 6-му дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Увеличение суточной дозы не должно превышать 200 мг в день.

В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 до 800 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 800 мг.

Лечение депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства

Виктоэль назначают один раз в сутки на ночь. Суточная доза для первых 4-х сут. терапии составляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг.

Рекомендуемая доза составляет 300 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза Виктоэля составляет 600 мг.

Не отмечено клинического улучшения при увеличении дозы более 600 мг.

Пожилые

У пожилых пациентов начальная доза препарата Виктоэль составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у молодых пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Корректировка дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется начинать терапию с 25 мг/сут. Рекомендуется увеличивать дозу ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

Лечение Зидоламом-Н должен проводить врач, имеющий опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Взрослые и подростки старше 16 лет (массой тела не менее 50 кг)

Внутрь, независимо от приема пищи, по 1 таблетке 2 раза в сутки.

Необходимым условием назначения препарата Зидолам-Н является предшествующая комбинированная терапия монопрепаратами — ламивудином, зидовудином, невирапином, при которой невирапин применялся в поддерживающей дозе по 200 мг 2 раза в сутки не менее 6-8 недель. В поддерживающей дозе невирапин назначают только через 14 дней приема в начальной дозе по 200 мг 1 раз сутки.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

При сохранной выделительной функции почек и нормальных гематологических показателях в коррекции режима дозирования необходимости нет. Рекомендуется применение с осторожностью, адекватный мониторинг функции почек и периодический контроль картины крови.

Общие рекомендации по режиму дозирования в особых клинических случаях

При состояниях, требующих редукции дозы Зидолама-Н, следует переводить пациента на монопрепараты, соблюдая рекомендации по коррекции режима дозирования ламивудина, зидовудина, невирапина.

Редукция дозы требуется при нарушении функции почек (КК менее 50 мл/мин), при умеренной печеночной недостаточности, при уровне гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л, нейтропении ниже 1 тыс/мкл. При печеночной недостаточности до умеренной степени снижения дозы не требуется. При тяжелой печеночной недостаточности Зидолам-Н, как невирапин-содержащее средство, противопоказано. Если по каким-либо причинам лечение Зидоламом-Н было прервано более чем на 7 дней, возобновлять терапию следует, назначив ламивудин, зидовудин и невирапин по отдельности. Невирапин должен быть назначен по 200 мг 1 раз в сутки на протяжении 14 дней*, далее - при отсутствии реакций гиперчувствительности и тяжелых гастроинтестинальных реакций - по 200 мг 2 раза в сутки на протяжении 6-8 недель. Затем можно возобновить прием Зидолама-Н. Также следует иметь в виду, что максимальная суточная доза ламивудина для пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) составляет 150 мг.

*если во время 14-дневного начального периода у пациента отмечается сыпь, то повышение дозы следует производить после исчезновения сыпи

Отмена препарата/перерыв в терапии

Показаниями к отмене препарата /приостановке лечения Зидоламом-Н являются тяжелые кожные реакции, нарушения функции печени, повышение активности «печеночных» ферментов (за исключением гамма-глутамилтранспептидазы).

Важно. Нерегулярный прием препарата приводит к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения. При пропуске приема очередной дозы следуеткак можно скорее принять таблетку, не дожидаясь времени следующего приема. Дозу при этом не удваивать.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, детский возраст до 18 лет, совместное применение с ингибиторами цитохрома Р450 (противогрибковые препараты группы азолов, эритромицин, кларитромицин, нефазодон, ингибиторы протеаз); период лактации; пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией (в связи с наличием в составе лактозы моногидрата).

С осторожностью. У пациентов с кардиоваскулярными и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии; пожилой возраст, печеночная недостаточность, судорожные припадки в анамнезе, беременность.

• гиперчувствительность к любому из активных и/или вспомогательных компонентов препарата;
• нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов ниже 0,75×10⁹/л или 750/мкл);
• анемия (гемоглобин ниже 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л);
• тяжелая печеночная недостаточность - (класс С по Чайлд-Пью или активность трансаминаз (АЛТ или ACT) более чем в 5 раз превышающая верхнюю границу нормы);
• тяжелые кожные реакции в анамнезе, генерализованная сыпь и/или гепатотоксические реакции невирапина в анамнезе;
• детский и подростковый возраст до 16 лет.

Не применять Зидолам-Н одновременно с рифампицином, препаратами зверобоя, ставудином, доксорубицином и другими лекарственными средствами, снижающими противовирусную активность зидовудина.

С осторожностью:

Угнетение костномозгового кроветворения, нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0,75 ×10⁹/л-0,10×10⁹/л или 750-1000/мкл); анемия (гемоглобин 7,5-9,0 г/дл или 4,65-5,59 ммоль/л); дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, печеночная недостаточность, пожилой возраст (старше 65 лет), ожирение, гепатомегалия, гепатит или любые известные факторы риска заболеваний печени, панкреатит, в т.ч. в анамнезе, периферическая нейропатия.

Наиболее частые побочные эффекты при приеме кветиапина - сонливость, головокружение, сухость во рту, незначительно выраженная астения, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия и диспепсия.

Прием кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, может сопровождаться увеличением массы тела, обмороками, развитием злокачественного нейролептического синдрома, лейкопении, нейтропении и периферических отеков.

Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая случаи частота которых не известна.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто – сонливость (сонливость обычно возникает в течение первых 2 недель после начала терапии и, как правило, разрешается на фоне продолжающегося приема кветиапина), головокружение (как и другие антипсихотические препараты кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением) головная боль; часто - дизартрия, необычные и кошмарные сновидения, обморок (как и другие антипсихотические препараты кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается в некоторых случаях обмороком, особенно в начале терапии), экстрапирамидные симптомы; нечасто – судороги, синдром беспокойных ног; очень редко - поздняя дискинезия (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - сухость во рту; часто - запор, диспепсия; нечасто - дисфагия; редко – желтуха (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения); очень редко – гепатит (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия (сопровождающаяся головокружением, как и другие антипсихотические препараты кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением), тахикардия (как и другие антипсихотические препараты кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается тахикардией).

Со стороны системы крови: часто - лейкопения, эозинофилия; частота не известна - нейтропения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; анафилактические реакции (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения);

Со стороны кожных покровов: очень редко - ангионевротический отек (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения), синдром Стивенса-Джонсона (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения);

Аллергические реакции: редко - эозинофилия, аллергические реакции, включая ангионевротический отек.

Изменение лабораторных и инструментальных показателей: очень часто - повышение концентрации триглицеридов, общего холестерина (главным образом, холестерина липопротеидов низкой плотности); часто - увеличение массы тела, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ (ACT) и АЛТ (АЛТ)) (возможно бессимптомное повышение активности ACT, АЛТ и гаммаглютамилтранспептидазы в сыворотке крови, как правило, обратимое на фоне продолжающегося приема кветиапина), снижение количества нейтрофилов, гипергликемия (повышение концентрации глюкозы в крови натощак ≥ 126 мг/дл (≥ 7.0 ммоль/л) или глюкозы крови после приема пищи ≥ 200 мг/дл (≥ 11.1 ммоль/л) хотя бы при однократном применении); нечасто - повышение активности креатинфосфокиназы, не связанное со злокачественным нейролептическим синдромом, тромбоцитопения;

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит.

Метаболические нарушения: очень редко - сахарный диабет (отмечены очень редкие случаи декомпенсации сахарного диабета. Оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения).

Прочие: очень часто - синдром «отмены»; часто - астения, периферические отеки, нечеткость зрения; редко - приапизм, злокачественный нейролептический синдром.

При приеме антипсихотических средств сообщалось об удлинении интервала QT, желудочковой аритмии, внезапной смерти, остановке сердца и тахикардии по типу «пируэт» (torsades de pointes).

Терапия кветиапином связана с небольшим дозозависимым снижением концентрации гормонов щитовидной железы, в частности, общего тироксина (Т₄) и свободного Т₄. Максимальное снижение общего и свободного Т₄ зарегистрировано на 2-й и 4-й неделе терапии кветиапином без дальнейшего снижения концентрации гормонов при длительном лечении. В дальнейшем не было признаков клинически значимых изменений в концентрации тиреотропного гормона. Практически во всех случаях концентрация общего и свободного Т₄ возвращался к исходному после прекращения терапии кветиапином независимо от длительности лечения. Незначительное снижение общего трийодтиронина (Т₃) и обратного Т₃ отмечалось только при использовании высоких доз. Уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) оставался неизменным, повышения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) не отмечалось.

Побочное действие Зидолама-Н тождественно совокупности побочных реакций ламивудина, зидовудина, невирапина. Аддитивизма нежелательных реакций, как и конкурентного взаимодействия, между активными компонентами Зидолама-Н нет. Частота побочных реакций приведена в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто - > 10%; часто - > 1% и < 10%; нечасто - > 0.1% и < 1%; редко - > 0.01% и < 0.1%; очень редко - < 0.01%.

При приеме Зидолама-Н более чем в 10% случаев отмечаются сыпь, головная боль, тошнота, диарея, абдоминальные боли и миалгия. Из серьезных побочных реакций так же часто развиваются анемия, нейтропения, лейкопения, реакции гиперчувствительности и гепатотоксические реакции.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, бессонница; редко - парестезии (ощущение покалывания, жжения,онемения и боль в кистях, руках, стопах или ногах), периферическая нейропатия, сонливость, судороги, повышенная утомляемость при умственных нагрузках, тревожность, депрессия; частота не известна - тремор, спутанность сознания, мания.

Со стороны органов чувств: частота не известна - макулярный отек, амблиопия, фотофобия, вертиго, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия; частота не известна -обморок.

Со стороны органов кроветворения: часто - анемия, нейтропения, лейкопения; нечасто -тромбоцитопения, панцитопения; редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко — апластическая или гемолитическая анемия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка; редко - кашель; частота не известна - ринит, синусит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, абдоминальные боли, диарея, гепатит, повышение активности «печеночных» ферментов, гииербилирубинемия; нечасто - метеоризм, желтуха; редко - диспепсия, появление пигментации слизистой оболочки полости рта, нарушения вкусовых ощущений, панкреатит, в том числе некротический с летальным исходом, фульминантная (молниеносная) печеночная недостаточность, тяжелая гепатомегалия со стеатозом; частота не известна - дисфагия, изъязвление слизистой оболочки полости рта, декомпенсация заболеваний печени у пациентов с ВИЧ-1 и гепатитом С.

Со стороны обмена веществ: редко - лактацидоз; частота не известна — гипергликемия, гиперлактатемия, инсулинорезистентность, гиперхолестеринемия, перераспределение жировой ткани.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - учащенное мочеиспускание; частота не известна - затрудненное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: редко - гинекомастия.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь, в т.ч. генерализованная, выпадение волос; редко - пигментация кожи и ногтей, повышенное потоотделение.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - миалгия; нечасто - миопатия, остеонекроз; редко - артралгия; частота не известна - спазм мышц, миозит, рабдомиолиз, повышение активности креатининфосфокиназы, ЛДГ.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, зуд, крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона); редко — ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилаксия; частота не известна - васкулит.

Прочие: часто - слабость, утомляемость; нечасто - астения, лихорадка, генерализованные боли; редко - боль в грудной клетке, озноб, гриппоподобный синдром; частота не известна - синдром реактивации иммунитета, недомогание, боль в спине, развитие вторичной инфекции, перераспределение жировой ткани.

Оценивая переносимость Зидолама-Н, следует учитывать, что кожные высыпания, головокружение, слабость, головная боль, анорексия, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения могут быть проявлением самой ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний, связанных с ней, а не токсическим действием входящих в состав препарата активных компонентов.

Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом, который проявляет более высокое сродство к рецепторам серотонина (5НТ₂), чем к рецепторам дофамина D₁и D₂ в головном мозге. Кветиапин также обладает более высоким сродством к гистаминовым и α₁-адренорецепторам и меньшим по отношению к α₂-адренорецепторам. Не обнаружено заметного сродства кветиапина к холинергическим, мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам. В стандартных тестах кветиапин проявляет антипсихотическую активность. Результаты изучения экстрапирамидных симптомов у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозе, эффективно блокирующей допаминовые D₂ рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А₁₀-дофаминергических нейронов в сравнении с А₉-нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

В ходе клинических исследований (при применении кветиапина в дозе 75-750 мг/сут.) не выявлено различий между кветиапином и плацебо в частоте возникновения экстрапирамидных симптомов и сопутствующем использовании антихолинергических препаратов.

Кветиапин не вызывает длительного повышения концентрации пролактина в плазме крови. В многочисленных исследованиях с фиксированной дозой не выявлено различий в уровне пролактина при использовании кветиапина или плацебо.

В клинических исследованиях кветиапин показал эффективность при лечении позитивных и негативных симптомов шизофрении.

Воздействие кветиапина на рецепторы 5НТ₂ и D₂ продолжается до 12 ч после приема препарата.

Зидолам-Н — комбинированный препарат, в состав которого входят ламивудин, зидовудин и невирапин - ингибиторы обратной транскриптазы, используемые в комбинированной терапии ВИЧ-инфекции.

Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной, транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Кроме того, ламивудин активен в отношении вируса гепатита В. Зидовудин активен в отношении вируса гепатита В и вируса Эпштейна-Барр in vitro; однако in vivo (в монотерапии) репликацию вируса гепатита В подавляет незначительно. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Комбинированное применение ламивудина с зидовудином приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания.

Ламивудин и зидовудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), ламивудин является аналогом цитидина, зидовудин - аналогом тимидина. Оба препарата последовательно фосфорилируются при участии внутриклеточных киназ (тимидинкиназа, тимидилаткиназа, неспецифическая киназа) до 5-трифосфатов (ТФ). Ламивудина ТФ и зидовудина ТФ являются субстратом и конкурентным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. Противовирусная активность обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клеток.

Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-1 (ННИОТ). Соединяясь с обратной транскриптазой непосредственно, блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой полимеразы, вызывает разрушение каталитического участка фермента. Не конкурирует с матричными или нуклеозидными трифосфатами. Не подавляет обратную транскриптазу ВИЧ-2 и альфа-, бета-, гамма- или сигма-ДНК полимеразы. В комбинации с зидовудином уменьшает виремию и увеличивает количество CD4+ клеток.

Резистентность

Устойчивые к ламивудину штаммы вируса появляются через 12 недель монотерапии; резистентность. обусловлена заменой в 184 положении обратной транскриптазы изолейцина на валин. Мутация 184V/1 обеспечивает резистентность высокого уровня к ламивудину, повышает чувствительность вируса к зидовудину, ставудину и тенофовиру, снижает чувствительность вируса к диданозину и абакавиру, снижает вероятность возникновения мутации резистентности к аналогам тимидина (МРАТ). При наличии МРАТ повышение чувствительности к зидовудину и пр. менее выраженное. При наличии у вируса только мутации 184V/I снижение чувствительности к диданозину и пр. не приводит к клинически значимым последствиям. Мутации 65R, 44D и 1181 обуславливают умеренную резистентность к ламивудину, при этом ламивудин не способствует селекции штаммов с данными мутациями: МРАТ нечасто сочетаются с мутацией 65R.

При монотерапии зидовудином быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов. МРАТ, которые снижают чувствительность вируса ко всем НИОТ - 41L, 67N, 70R, 210W, 215Y/F, 219Q/E, из которых наиболее распространенные 41L, 210W и 215Y они в наибольшей степени снижают чувствительность вируса к НИОТ. Мутации 67N, 70R и 219Q/E также снижают чувствительность вируса к НИОТ, но в меньшей степени. Мутации 44D и 1181 при наличии МРАТ усиливают резистентность к НИОТ.

Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудин-резистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, эффективна в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию и у пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с M184V мутацией.

Мутации, влияющие на чувствительность к невирапину: 1001, 103N, 106А/М, 1081, 181 С/1, 188C/L/H, 190А. При лечении невирапниом (не в сочетании с зидовудином) чаще всего появляется мутация 181С; при лечении зидовудином и невирапином чаще всего возникает мутация 103N. Мутации 103N, 106М, 188L/C обеспечивают резистентность высокого уровня. Мутация 188Н вызывает резистентность низкого уровня.

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая C_max в плазме через 1.5 ч. Активно метаболизируется в печени. Основные метаболиты, находящиеся в плазме, не обладают выраженной фармакологической активностью.

Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина. T_1/2 составляет около 7 ч. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы. Фармакокинетика кветиапина линейная, различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.

Установлено, что изофермент CYP3A4 является ключевым ферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450.

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1.73 м²), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах значений, соответствующих здоровым людям. У пациентов с нарушением функции печени (например, компенсированный алкогольный цирроз) средний плазменный клиренс кветиапина снижен приблизительно на 25%.

Приблизительно 73% кветиапина выводится почками и 21% - через кишечник. Менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизменном виде почками или через кишечник.

Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4, но только при концентрации, в 10-50 раз, превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозировке 300-450 мг/сут.

Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию цитохрома Р450, опосредованного метаболизмом других лекарственных средств.

Абсорбция из желудочно-кишечного тракта всех активных компонентов Зидолама-Н высокая, биодоступность ламивудина составляет 80-85%, зидовудина - 60-70%, невирапина - > 90%.

Фармакокинетические параметры после однократного перорального приема Зидолама-Н здоровыми добровольцами приведены в таблице.

Присутствие пищи в желудке замедляет абсорбцию ламивудина и зидовудина, снижается ее величина, однако значительного влияния на биодоступность не оказывает - AUC и T_1/2 практически не меняются. Прием пищи, антацидов или препаратов, содержащих щелочной буфер (например, диданозин), на величину и степень абсорбции невирапина не влияют.

Период полувыведения ламивудина составляет 5-7 ч, зидовудина - из клеток - 3,3 ч, из сыворотки крови у взрослых - около 1 ч (0,8-1,2 ч), при почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) - 1,4-2,9 ч, при циррозе печени варьирует в зависимости от степени выраженности печеночной недостаточности; в среднем - 2,4 ч; у новорожденных, матери которых получали зидовудин -13 ч. T_1/2 ламивудина ТФ из клеток составляет 22 ч, зидовудина ТФ - около 7 ч. После однократного перорального приема невирапина. T_1/2 составляет 45 ч, после многократного, приема в дозе 200-400 мг/сут-25-30ч.

Ламивудин увеличивает длительность действия зидовудина на 13%, C_max - на 28%, при этом AUC не меняется; зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Связь с белками плазмы: ламивудина - 35%, зидовудина - 34 - 38%, невирапина - около 60%, что указывает на малую вероятность взаимодействия Зидолама-Н с другими лекарственными средствами вследствие вытеснения из связи с белками плазмы.

Объем распределения ламивудина составляет 1,3 л/кг, зидовудина - 1,6 л/кг, невирапина -2,1 л/кг. Все три активных компонента Зидолама-Н преодолевают ГЭБ. Ламивудин обнаруживается в спинномозговой жидкости (СМЖ) через 2-4 ч после перорального введения; концентрация зидовудина в СМЖ составляет 15 - 64% от концентрации в плазме, концентрация невирапина - 45%.

Зидовудин проникает в большинство тканей и жидкостей организма; накапливается в семенной жидкости, где его концентрации превышают таковые в сыворотке крови в 1,3-20,4 раза, но не влияет на выделение ВИЧ с семенной жидкостью и поэтому не может предупреждать передачу ВИЧ половым путем.

Все три активных компонента Зидолама-Н активно проникают через плацентарный барьер и в грудное молоко. Концентрации ламивудина и зидовудина в сыворотке младенцев идентична концентрациям в сыворотке материнской крови и пуповинной крови.

Ламивудин, зидовудин и невирапин метаболизируются в печени.

Ламивудин метаболизируется в незначительной степени (5 - 10%), с образованием неактивного транссульфоксид метаболита.

Зидовудин подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой до неактивных глюкуронидов. Основным метаболитом является 5'-глюкуронид, до которого метаболизируется 50 - 80% введенного внутрь зидовудина. При внутривенном введении зидовудина был обнаружен его метаболит - 3'-амино-3'-деокситимидин.

Невирапин экстенсивно метаболизируется при участии изоферментов цитохрома CYP3A, CYP2B6. Более 80% принятой внутрь дозы невирапина подвергается гидроксилированию и конъюгации до глюкуронидов. Являясь индуктором изоферментов системы Р450, невирапин индуцирует собственный метаболизм; при этом максимальное падение T_1/2 отмечается в первые 2-4 недели приема.

Ламнвудин, зидовудин и невирапин выводятся преимущественно через почки.

Системный клиренс ламивудина составляет 0,32 л/ч/кг; при этом почечный клиренс составляет 70%, экскреция ламивудина происходит при участии катионной транспортной системы.

Системный клиренс зидовудина составляет 1,6 л/ч/кг; почечный клиренс - 0,34 л/ч/кг, экскреция происходит посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции 14-18% зидовудина выводится почками в неизмененном виде, 60-74% - в виде глюкуронидов (основной - 5'-глюкуронид).

Невирапин из организма выводится преимущественно в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче обнаруживается менее 3% от принятой внутрь дозы. Через кишечник выводится около 10% невирапина.

Пациенты пожилого возраста. Об особенностях фармакокинетики у данной группы пациентов данных нет.

Пациенты с нарушениями функции печени. Коррекция режима дозирования требуется при тяжелой печеночной недостаточности и/или циррозе печени, поскольку вследствие снижения глюкуронирования возможна кумуляция зидовудина.

Пациенты с нарушениями функции почек. Коррекция режима дозирования требуется при КК менее 50 мл/мин (по ламивудину). Концентрация зидовудина в плазме увеличивается при тяжелой почечной недостаточности, невирапина - в терминальной стадии ХПН. Беременные. Особенностей фармакокинетики активных компонентов Зидолама-Н не отмечалось.

Пол, возраст, раса. Значимых различий концентраций невирапина в плазме в зависимости от пола отмечено не было. Фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов не изменяется в зависимости от возраста (диапазон 18-68 лет) или расы (негроидная, латиноамериканская или европеоидная раса). По ламивудину и зидовудину данных нет.

Категория С. Безопасность и эффективность применения кветиапина при беременности не установлена.

Применение препарарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. Неизвестно выделяется ли кветиапин с грудным молоком. При необходимости применения кветиапина в период лактации (грудного вскармливания) следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение во время беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В случае применения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

ВИЧ-инфицированные женщины должны быть проинструктированы об исключении грудного вскармливания ввиду крайне высокой вероятности передачи инфекции через грудное молоко.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Следует соблюдать осторожность при назначении Виктоэля пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями и другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. На фоне терапии Виктоэлем может возникать ортостатическая гипотензия, особенно в начальный период подбора дозы (у пожилых пациентов наблюдается чаще, чем у молодых). При возникновении ортостатической гипотензии может потребоваться снижение дозы или более медленное ее титрование.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени. Поэтому стоит соблюдать осторожность при применении Виктоэля у пациентов с печеночной недостаточностью, особенно в начале терапии.

Удлинение интервала QT

Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и увеличением QT интервала. Однако, удлинение интервала QT отмечалось при его передозировке. Следует соблюдать осторожность при назначении Виктоэля пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ранее отмечавшимся удлинением интервала QT, а также при одновременном приеме с препаратами, удлиняющими интервал QT, другими нейролептиками, особенно у лиц пожилого возраста, пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией.

Поздняя дискинезия

При длительном применении Виктоэля существует потенциальная возможность развития поздней дискинезии. При возникновении симптомов поздней дискинезии необходимо уменьшить дозу или прекратить дальнейшее лечение кветиапином.

Выраженная нейтропения

В клинических исследованиях кветиапина нечасто отмечались случаи выраженной нейтропении (количество нейтрофилов < 0.5*10⁹/л). Большинство случаев выраженной нейтропении возникало через несколько месяцев после начала терапии кветиапином. Не было выявлено дозозависимого эффекта. Лейкопения и/или нейтропения разрешалась после прекращения лечения кветиапином. Возможным фактором риска для возникновения нейтропении является предшествующее понижение количества лейкоцитов и случаи лекарственно индуцированной нейтропении в анамнезе. У пациентов с количеством нейтрофилов < 1.0*10⁹/л прием Виктоэля следует прекратить. Пациента необходимо наблюдать для выявления возможных симптомов инфекции и контролировать уровень нейтрофилов (до превышения уровня 1.5*10⁹/л).

Гипергликемия

На фоне приема Виктоэля возможно развитие гипергликемии или обострение сахарного диабета у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе. Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития сахарного диабета.

Уровень липидов

На фоне приема Виктоэля возможно повышение концентрации триглицеридов и холестерина.

Пожилые пациенты с деменцией

Некоторые атипичные нейролептики в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях увеличивали риск развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с деменцией. Механизм данного увеличения риска не изучен. Аналогичный риск увеличения частоты цереброваскулярных осложнений не может быть исключен для других антипсихотических лекарственных средств или других групп пациентов. Виктоэль должен применяться с осторожностью у пациентов с риском развития инсульта. Анализ применения атипичных нейролептиков для лечения психозов, связанных с деменцией у пожилых пациентов выявил повышение уровня смертности в группе пациентов, получающих препараты этой группы по сравнению с группой плацебо. Не выявлено причинно-следственной связи между лечением кветиапином и риском повышения смертности у пожилых пациентов с деменцией.

Судорожные припадки

Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимающих кветиапин или плацебо. Однако, также как и при терапии другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с проводимым антипсихотическим лечением. Клинические проявления синдрома включают в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы, увеличение концентрации креатинфосфокиназы. Втаких случаях Виктоэль должен быть отменен и проведено соответствующее лечение.

Острые реакции, связанные с отменой препарата

При резкой отмене высоких доз антипсихотических препаратов могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром отмены) - тошнота, рвота, редко - бессонница. Сообщалось о случаях обострения психотических симптомов и появлении непроизвольных двигательных расстройств (акатизия, дистония, дискинезия). В связи с чем, отмену препарата рекомендуется проводить постепенно в течение, как минимум одной или двух недель.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе повреждений и суицидом у детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. Ввиду того, что до улучшения состояния пациента с начала лечения может пройти несколько недель или больше, пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения. По данным общепринятого клинического опыта, риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремессии.

Другие психические расстройства, для терапии которых назначается кветиапин, также связаны с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, такие состояния могут быть коморбидными с депрессивным эпизодом. Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, должны приниматься и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами. Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток и должны тщательно наблюдаться в процессе лечения.

Принимая во внимание влияние кветиапина на центральную нервную систему, Виктоэль следует применять с осторожностью в комбинации с другими препаратами, обладающими угнетающим действием на центральную нервную систему, или алкоголем.

Влияние на способность управлять автомобилем и иными механизмами

Виктоэль может вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется работать с механизмами, представляющими опасность, в том числе не рекомендуется управление транспортными средствами.

Лечение Зидоламом-Н должно проводиться только врачом, имеющим опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

При необходимости редукции (снижения) дозы следует заменить фиксированную комбинацию, в данном случае Зидолам-Н, монопрепаратами, входящими в его состав, комбинируя их в предписанных дозах.

Необходимо информировать пациента об опасности применения одновременно с Зидоламом-Н других лекарственных препаратов, в том числе без рецептурного отпуска, без предварительной консультации с лечащим врачом.

При развитии оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции лечение следует продолжать в условиях стационара.

Пациент должен быть проинформирован, что антиретровирусная терапия, в частности терапия Зидоламом-Н, не предотвращает и не уменьшает риск передачи вируса иммунодефицита здоровым людям через кровь и при половом контакте. Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита В.

Препарат не предназначен для профилактики передачи вируса иммунодефицита, более того, известны случаи серьезных нежелательных явлений при применении невирапина внеодобренных показаний (off-label).

Перед началом терапии препаратом Зидолам-Н всем пациентам необходимо провести .лабораторные исследования, позволяющие оценить вероятность развития потенциально опасных побочных явлений. Пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию, следует провести генотипический анализ вируса.

Наиболее опасные побочные явления

Поражения печени

Тяжелые жизнеугрожающие поражения печени, включая фульминантную печеночную недостаточность, являются реакцией гиперчувствительности на невирапин. Иммунно-опосредованные печеночные реакции могут сочетаться с кожными реакциями (сыпь и пр.) или общими явлениями, такими как лихорадка, артралгия, миалгия, недомогание. Наиболее опасными являются первые 6 недель терапии невирапином, далее небольшая опасность сохраняется до 18-й недели. Факторами риска являются женский пол, исходно высокие число CD4 клеток и активность АЛТ, ко-инфекция вирусом гепатита С, злоупотребление алкоголем. Так, у женщин, у которых количество CD4 >250 кл/мм³, по сравнению с женщинами, у которых CD4 <250 кл/мм³, риск развития гепатотоксических реакций выше в 12 раз. У мужчин при количестве CD4 >400 кл/мм³ риск развития гепатотоксических реакций выше в 5 раз. Начинать лечение невирапином женщин при количестве CD4 >250 кл/мм³ и мужчин при количестве CD4 >400 кл/мм³ не следует, если только ожидаемая польза существенно не превышает возможный риск.

Активный мониторинг показателей функции печени следует проводить у пациентов, у которых ранее были жалобы на диспептические явления, анорексию, тошноту, обесцвеченный, стул, боли в области печени, отмечалась желтуха, билирубинурия, гепатомегалия.

Любые признаки развития реакций гиперчувствительности, как и гепатотоксических реакций, являются показанием к прекращению приема препарата и немедленному проведению лечебных мероприятий.

При появлении таких жалоб как тошнота, рвота, боли в правом подреберье, желтушность кожи, темный цвет мочи и обесцвеченный стул следует немедленно обратиться к врачу.

Особое наблюдение требуется при сочетанной ВИЧ-инфекции с гепатитами В или С.

Следует иметь ввиду, что при отмене ламивудина (и, соответственно ламивудин-содержащего Зидолама-Н) возможно обострение гепатита. Применение с осторожностью рекомендуется при декомпенсированном циррозе печени, обусловленном хроническим гепатитом В. Необходимо проводить периодический мониторинг функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В; у пациентов с гепатитом В функцию печени следует контролировать и после прекращения приема Зидолама-Н, в течение 4 месяцев.

Реакции гиперчувствительности

У пациентов, получавших невирапин, отмечались серьезные и жизнеугрожающие дерматологические реакции, в том числе фатальные - злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром гиперчувствительности - сочетание сыпи, общих явлений и поражения внутренних органов. Наиболее опасными в отношении вероятности развития сыпи являются первые 6 недель терапии невирапином, в меньшей степени - до 18й недели. Даже в случае изолированной сыпи требуется тщательное наблюдение.

В случае развития генерализованной сыпи или сыпи в сочетании с общими явлениями, такими как недомогание, лихорадка, поражения слизистой оболочки полости рта (отек, покраснение, болезненность, пузыри), конъюнктивит, отек лица, образование пузырей на коже, боли в суставах и мышцах - прием препарата следует прекратить и немедленно обратиться к врачу.

Соблюдение схемы приема невирапина (см. разделы «Показания», «Режим дозирования») до начала приема фиксированной комбинации - Зидолама-Н позволяет минимизировать вероятность развития сыпи.

Преднизон и антигистаминные препараты неэффективны; по некоторым данным, при превентивном назначении преднизона одновременно с невирапином в первые 14 дней терапии даже увеличивает частоту развития сыпи.

Повторное назначение после тяжелых реакций гиперчувствительности не допускается.

Лактацидоз/Гепатомегалия со стеатозом

При применении аналогов нуклеозидов, включая ламнвудин и зидовудин, возможно развитие лактацидоза, выраженное увеличение печени со стеатозом, в том числе с летальным исходом. Факторами риска являются ожирение, продолжительное применение нуклеозидов, женский пол. Клинические проявления гиперлактатемии не специфичны -одышка и тахипноэ, слабость, тошнота и рвота, потеря веса, абдоминальные боли; также возможна бессимптомная гиперлактатемия. При появлении у пациента клинических или лабораторных признаков лактацидоза или гепатотоксичности даже при отсутствии выраженного повышения уровня трансаминаз прием препарата следует прекратить.

Уровень молочной кислоты > 5 ммоль/л является показанием к отмене НИОТ; уровень > 10 ммоль/л - является критичным, требуются неотложные лечебные мероприятия.

Панкреатит

Имеются редкие сообщения о развитии панкреатита у пациентов, принимавших ламивудин/зидовудин. Не установлено является панкреатит, побочной, реакцией препаратов или осложнением ВИЧ-инфекции. И, тем не менее, при появлении клинических или лабораторных признаков, указывающих на развитие панкреатита (боль вживоте, тошнота и рвота, повышение уровня биохимических маркеров) прием препарата следует прекратить.

Прочие побочные явления

Гематологические нарушения

Возможно развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно является вторичной по отношению к нейтропении) у пациентов, получающих зидовудин-содержащие комбинации. Группой риска являются пациенты с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, с исходной миелодепрессией, дефицитом витамина В₁₂. Серьезные гематологические реакции характерны для высоких доз зидовудина (1200 - 1500 мг/сутки), и было бы некорректно аппроксимировать эти данные на фиксированную комбинацию. Поскольку пик гематологических нарушений обычно отмечается через 4-6 недель терапии, рекомендуется проводить анализы крови со следующей периодичностью:

у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией: не реже 1 раза в 2 недели в течение первых трех месяцев терапии, далее - не реже 1 раза в месяц;

у пациентов на ранней стадии, при бессимптомном течении:1 раз в 1-3 месяца, исходя из общего состояния больного.

При развитии тяжелой анемии и/или миелосупрессии требуется снижение дозы зидовудина, соответственно, больного следует перевести на прием монопрепаратов.

Митохондриальная токсичность

Обследование детей, подвергшихся воздействию НИОТ внутриутробно и/или в постнаталыюм периоде, выявило следующие нарушения: гематологические (анемия, нейтропения), метаболические (гиперлактатемия,. гиперлипаземия); в большинстве случаев транзиторные. Известно несколько случаев отдаленных побочных явлений со стороны нервной системы: гипертония, судороги, аномальное поведение. Неизвестно, являются ли данные нарушения преходящими; тем не менее, дети, подвергшиеся воздействию НИОТ, нуждаются в наблюдении. Приведенные данные о митохондриальной токсичности не являются основанием для внесения изменений в рекомендации по профилактике вертикальной передачи ВИЧ.

Перераспределение жировой ткани.

У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдали перераспределение аккумуляцию жировой ткани тела, включая абдоминальное ожирение, дорсоцервикальное отложение жира ("горб бизона"), липоатрофию на конечностях и лице, увеличение груди и "кушингоидный" тип ожирения. Факторами риска являются метаболические нарушения,
продолжительность антиретровирусной терапии, пациенты старшего возраста. Механизм возникновения и отдаленные последствия не известны. Причинно-следственная связь с приемом АРВ препаратов не доказана.

Рекомендуется периодический контроль уровня-глюкозы и липидов в крови; по необходимости - адекватная фармакологическая коррекция.

Синдром реактивации иммунитета

Сообщалось о синдроме реактивации иммунитета у пациентов, принимавших комбинированную антиретровирусную терапию. Синдром реактивации иммунитета проявляется обострением вялотекущих и оппортунистических инфекций, активизацией условно-патогенной флоры; наблюдается на начальном этапе лечения у ВИЧ-инфицированных пациентов исходной выраженной иммуносупрессией.

Влияние на костную ткань

Возможно снижение начального уровня плотности костной ткани, известны случаи остеонекроза. Этиология мультифакториальная: одновременный прием кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела; риск выше у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, и повышается прямо пропорционально продолжительности терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном назначении препаратов, обладающих сильным ингибирующим действием на изофермент CYP3A4 (таких как противогрибковые средства группы азолов и макролидные антибиотики), концентрация кветиапина в плазме может повышаться.

В исследовании фармакокинетики кветиапина в различной дозировке при назначении кветиапина до приема кетоконазола или одновременно с кетоконазолом, приводило к увеличению, в среднем, C_max и AUC кветиапина на 235% и 522%, соответственно, а также приводило к уменьшению клиренса кветиапина, в среднем, на 84%. T_1/2 кветиапина увеличивался, но среднее время достижения C_max не изменялось. В таких случаях следует применять более низкие дозы кветиапина. Особое внимание должно быть уделено пожилым и ослабленным пациентам. Необходимо индивидуально оценивать соотношение риска и пользы для каждого пациента. Одновременное назначение кветиапина с препаратами, индуцирующими ферментную систему печени, такими как карбамазепин, возможно снижение концентрации препарата в плазме, что может потребовать увеличения дозы кветиапина, в зависимости от клинического эффекта. В исследовании фармакокинетики кветиапина в различной дозировке, при назначении его до или одновременно с карбамазепином (индуктором печеночных ферментов), подобное одновременное назначение приводило к значительному увеличению клиренса кветиапина. Такое увеличение клиренса кветиапина уменьшало AUC в среднем на 13% по сравнению с применением кветиапина без карбамазепина.

Одновременное назначение кветиапина с другим индуктором микросомальных ферментов печени - фенитоином, также приводило к повышению клиренса кветиапина. При одновременном назначении кветиапина и фенитоина (или других индукторов печеночных ферментов, таких как барбитураты, рифампицин) может потребоваться увеличение дозы кветиапина. Также может потребоваться уменьшение дозы кветиапина при отмене фенитоина или карбамазепина или другого индуктора ферментной системы печени или замене на препарат, неиндуцирующий микросомальные ферменты печени (например, вальпроевая кислота).

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном назначении кветиапина.

Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики вальпроевой кислоты и кветиапина при совместном назначении вальпроата семинатрия и кветиапина. Кветиапин не вызывал индукции печеночных ферментных систем, участвующих в метаболизме феназона.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении с антипсихотическими препаратами: рисперидоном или галоперидолом. Однако, одновременный прием кветиапина и тирридазина приводил к повышению клиренса кветиапина.

Изофермент СУРЗА4 является ключевым ферментом, принимающим участие в метаболизме кветиапина, опосредованном цитохромом Р450. Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина, являющегося ингибитором цитохрома Р450.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном назначении антидепрессанта имипрамина (ингибитор изофермента CYP2D6) или флуоксетина (ингибитор изоферментов CYP3A4 и CYP2D6).

Лекарственные средства, угнетающие центральную нервную систему, и этанол повышают риск развития побочных эффектов.

Не рекомендовано принимать кветиапин вместе с грейпфрутовым соком.

Взаимодействия, обусловленные присутствием ламивудина

Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими лекарственными препаратами крайне низка ввиду незначительной степени связывания его с белками, ограниченной биотрансформации, и выведению преимущественно почками в неизмененном виде. Ламивудин выводится из организма преимущественно посредством катионной транспортной системы, что следует учитывать при назначении других лекарственных средств, имеющих тот же путь выведения.

Поскольку ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина, комбинировать данные лекарственные препараты не рекомендуется.

Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (160 мг/800 мг) повышает концентрацию ламивудина в плазме приблизительно на 40%. При сохранной функции почек необходимости в снижении его дозы нет, у пациентов с почечной недостаточностью - применение с осторожностью. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Об особенностях взаимодействия ламивудина с высокими дозами триметоприма/сульфаметоксазола, применяемыми при пневмоцистной пневмонии и токсоплазмозе, данных нет.
Одновременный прием дидаиозина, пентамидина, сульфаниламидов и этанола повышает риск развития панкреатита.

Дапсон, диданозин, изониазид и ставудин повышают риск развития периферической нейропатии.

Фармакокинетического взаимодействия при сочетании ламивудина с интерфероном альфа и иммунодепрессантами (например, циклоспорином А) не наблюдается.

Ламивудин увеличивает длительность действия зидовудина на 13%, С_max - на 28%, при этом AUC не меняется; зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Взаимодействия, обусловленные присутствием зидовудина

Клинически значимыми являются взаимодействия зидовудина и зидовудин-содержащих комбинированных препаратов с прочими лекарственными препаратами, конкурирующими с зидовудином за путь глюкуронизации и/или способными влиять на активность микросомальных ферментов печени. Так, парацетамол, ацетилсалициловая кислота, кодеин, методом, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс, атоваквон, модифицируют интенсивность биотрансформации зидовудина, что, в свою очередь, увеличивает вероятность и частоту развития нежелательных явлений. Например, сочетание с парацетамолом увеличивает частоту развития нейтропении.

Пробенецид тормозит глюкуронизацию зидовудина, увеличивает его T_1/2; также увеличивается AUC на 106% (100 - 170%). В присутствии пробенецида, как и других ингибиторов канальцевой секреции, почечная экскреция зидовудина и его глюкуронида снижается.

Применение с осторожностью рекомендуется с потенциально нефро- и миелотоксичными препаратами, такими как пентамидин, дапсон, триметоприм/сульфаметоксазол, амфотерицин В, флуцитозин, ганцикловир, интерферон-альфа, винкристин, винбластин, пириметамин.

Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина.

При совместном применении зидовудина с фенитоином возможно изменение концентрации последнего в крови.

Кларитромицин снижает абсорбцию зидовудина, следует соблюдать перерыв между приемом кларитромицина и Зидолама-Н как минимум в 2 часа.

Комбинация рифампицина с зидовудином приводит к уменьшению AUC зидовудина на 48 ± 34%. Клиническое значение этого изменения не известно.

Рибавирин является антагонистом зидовудина (in vitro), в связи с чем данной комбинации следует избегать.

Одновременное применение зидовудина и доксорубицина не рекомендуется, поскольку при взаимодействии in vitro обнаруживается взаимное ослабление активности обоих препаратов.

Зидовудин активнее фосфорилируется внутриклеточной тимидинкиназой, препятствуя тем самым фосфорилированию ставудина; в связи с чем одновременный прием не рекомендуется.

Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон способствуют увеличению AUC зидовудина на 80%, 74% и 43% соответственно. Кроме того, отмечается снижение клиренса зидовудина. Клиническая значимость данной модификации, окончательно не ясна, поскольку данных немного, тем не менее, рекомендуется комбинированное лечение указанными препаратами проводить под строгим врачебным контролем. Необходимо контролировать гематологические показатели и функцию почек.

Дополнительная антимикробная терапия при оппортунистических инфекциях с использованием ко-тримоксазола, пентамидина (в аэрозольной форме), ацикловира на фоне комбинации зидовудин/ламивудин не сопровождалась повышением частоты нежелательных побочных реакций.

Отмечается синергидное действие с другими лекарственными средствами, применяемыми против ВИЧ (особенно ламивудином), в отношении репликации ВИЧ в культуре клеток.

Взаимодействия, обусловленные присутствием невирапина

Невирапин метаболизируется при участии изоферментов системы Р450 - CYP3A, CYP2B. Известно, что невирапин является индуктором этих же ферментов; следовательно, может привести к снижению концентрации совместно применяемых средств, которые метаболизируются при участии CYP3A и CYP2B, и вызвать необходимость в коррекции их режима дозирования.

Потенциально возможные взаимодействия

Невирапин может способствовать снижению концентрации следующих лекарственных препаратов:

Антиаритмические: амиодарон, дизопирамин, лидокаин;

Противосудорожные: карбамазепин, клоназепам, этосуксимид;

Противогрибковые: итраконазол;

Блокаторы кальциевых каналов: дилтиазем, нифедипин, верапамил;

Цитостатические: циклофосфамид;

Алкалоиды спорыньи: эрготамин;

Иммунодепрессанты: циклоспорин, такролимус, сиролимус;

Прокинетики: цизаприд;

Агонисты опиоидных рецепторов: фентанил.

Невирапин может способствовать повышению концентрации следующих лекарственных препаратов:

Антитромботические: варфарин. Необходимо контролировать концентрацию варфарина в крови. По результатам взаимодействия in vitro можно заключить, что протромбиновое время при одновременном применении невирапина и варфарина может как увеличиться, так и уменьшиться, в связи с чем необходим частый контроль протромбинового времени.

Известные взаимодействия

Кларитромицин. В присутствии невирапина общая экспозиция кларитромицина уменьшается, несмотря на повышение концентрации его активного 14-ОН метаболита. Следует учитывать, что возможно снижение активности антибиотика против Mycobacterium avium, в таких случаях следует оценить приемлемость альтернативных препаратов - азитромицина и пр. Рекомендуется контроль показателей функции печени.

Нуклеозидные аналоги

Зидовудин, диданозин - коррекции режима дозирования не требуется.

Ненуклеозидные аналоги

Эфавиренц не влияет на фармакокинетику невирапина. Однако присутствие невирапина приводит к уменьшению AUC и C_min эфавиренца, что может потребовать увеличение дозы эфавиренца.

Залцитабин - фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия нет. Следует обратить внимание, что не рекомендуется сочетать Зидолам-Н с залцитабином (по ламивудину, см. выше).

Ингибиторы протеазы

Саквинавир не влияет на фармакокинетику невирапина. Однако присутствие невирапина приводит к уменьшению AUC саквинавира. Клиническая значимость данного факта не ясна; не исключено, что может потребоваться увеличение дозы саквинавира. Невирапин не меняет AUC саквинавира при сочетанном с ритонавиром применении. Влияние невирапина на фармакокинетику саквинавира в присутствии ритонавира расценено как слабое и клинически незначимое.

Ритонавир - коррекции режима дозирования не требуется.

Индинавир не оказывает достоверного влияния на концентрации невирапина, при этом средние значения AUC индинавира уменьшаются, что может потребовать увеличение дозы индинавира.

Нелфинавир. Фармакокинетического взаимодействия между невирапином и нелфинавиром не отмечается. Однако AUC, С_max, С_min основного метаболита нелфинавира М8, сопоставимого по активности с неизмененным нелфинавиром, уменьшаются почти в 1,5 раза.

Лопинавир/ритопавир. Невирапин приводит к уменьшению средних величин AUC, C_max и C_min лопинавира.

Флуконазол способствует увеличению экспозиции невирапина на 100%, что повышает риск развития нежелательных реакций невирапина; рекомендовано применение с осторожностью, в условиях стационара.

Кетоноказол и невирапин не следует применять совместно.

Рифалтицин способствует существенному уменьшению AUC, Cmax и С_min невирапина, в связи с чем рифампицин и невирапин не должны применяться одновременно.

Рифабутин способствует увеличению общего клиренса непирапина; в присутствии невирапина , отмечаются повышение AUC,

C_max и C_min рифабутина.

Изменении фармакокинетических параметров рифабутина отличаются значительной межиндивидуальной вариабельностью; в редких случаях отмечалось значительное повышение концентрации, и как следствие, токсичности рифабутина. Рекомендовано применение с осторожностью.

Этинилэстрадиол, норэтиндрон, оральные контрацептивы не следует применять на фоне невирапин-содержащих комбинаций, поскольку способствует значительному снижению концентраций и эффективности данных средств. Следует применять альтернативные методы контрацепции.

Зверобом-содержащие препараты и невирапин не следует применять совместно.

Метадон

В присутствии невирапина наблюдается уменьшение концентрации метадона. Возможно, потребуется коррекция дозы метадона.

Описаны случаи приема кветиапина в дозе, превышающей 30 г, без летального исхода. Крайне редко сообщалось о случаях передозировки кветиапином, приводивших к увеличению интервала QT, смерти или коме.

У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе риск развития побочных эффектов при передозировке может увеличиваться.

Симптомы: отмеченные симптомы в основном были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и чрезмерная седация, тахикардия и снижение артериального давления.

Лечение: нет специфических антидотов к кветиапину. В случаях серьезной интоксикации необходимо рассмотреть возможность симптоматической терапии и рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания, сердечнососудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких. Пациент должен находиться под наблюдением врача до полного выздоровления.

Симптомы: тошнота, рвота, слабость/утомляемость, лихорадка, головная боль, головокружение, бессонница, сыпь, отеки,-узловатая эритема, инфильтраты легких, повышение активности трансаминаз и потеря веса.

Лечение: стандартная поддерживающая терапия, непрерывный гемодиализ. Специфического антидота ни к одному из активных компонентов препарата нет.

Данных о случаях передозировки комбинацией ламивудин/зидовудин/невирапин нет.

Острая передозировка ламивудином или зидовудином специфическими симптомами не отличается, наблюдаются только побочные явления.

Известен случай передозировки невирапином (800 - 6000 мг на протяжении 15 дней), симптомы приведены выше.

Смертельных исходов ни в одном случае не было, состояние, всех пациентов на фоне стандартной поддерживающей терапии нормализовалось.