Виктоэль и Исентресс

• для лечения острых и хронических психозов, включая шизофрению;
• для лечения маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства;
• для лечения депрессивных эпизодов от средней до выраженной степени тяжести в структуре биполярного расстройства.

Препарат не показан для профилактики маниакальных и депрессивных эпизодов.

• лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у взрослых, подростков и детей, начиная с 6 лет и с массой тела не менее 25 кг, как ранее получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Лечение острых и хронических психозов, включая шизофрению

Виктоэль назначают два раза в сут. Суточная доза для первых 4 дней терапии, составляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг.

Начиная с 4-го дня, доза должна титроваться до эффективной, обычно в пределах от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом, доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 750 мг.

Лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства

Виктоэль применяется в качестве монотерапии или в качестве адъювантной терапии для стабилизации настроения.

Виктоэль назначают два раза в сут. Суточная доза для первых 4-х дней терапии составляет: 1-й день - 100 мг, 2-й день - 200 мг, 3-й день - 300 мг, 4-й день - 400 мг. В дальнейшем к 6-му дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Увеличение суточной дозы не должно превышать 200 мг в день.

В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 до 800 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 800 мг.

Лечение депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства

Виктоэль назначают один раз в сутки на ночь. Суточная доза для первых 4-х сут. терапии составляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг.

Рекомендуемая доза составляет 300 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза Виктоэля составляет 600 мг.

Не отмечено клинического улучшения при увеличении дозы более 600 мг.

Пожилые

У пожилых пациентов начальная доза препарата Виктоэль составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у молодых пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Корректировка дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется начинать терапию с 25 мг/сут. Рекомендуется увеличивать дозу ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

Внутрь. Таблетки жевательные препарата Исентресс назначают вне зависимости от приема пищи.

Лечение препаратом Исентресс должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ-инфекции.

Т.к. лекарственные формы ралтегравира не являются биоэквивалентными, то таблетки жевательные не следует заменять таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, по 400 мг. Исследований препарата Исентресс в форме таблеток жевательных у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 12 до 18 лет и взрослых не проводилось.

Максимальная суточная доза таблеток жевательных составляет 300 мг 2 раза/сут.

Лечение препаратом Исентресс проводят в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Рекомендуемые дозы препарата Исентресс в лекарственной форме таблетки жевательные для лечения ВИЧ-1 инфекции у детей в возрасте 2-11 лет рассчитывают по массе тела так, чтобы максимальная суточная доза ралтегравира не превышала 300 мг 2 раза в сутки (см. таблицу 1).

Таблица 1. Рекомендованные дозы* препарата Исентресс в лекарственной форме таблетки жевательные для детей в возрасте 2-11 лет.

*рекомендации доз по массе тела основаны ориентировочно на приеме 6 мг/кг/доза 2 раза/сут.

¹таблетки жевательные по 100 мг - могут быть разделены на две половины. Тем не менее, следует по возможности избегать деления таблеток на две половины.

Необходимо строго соблюдать график дозирования, поскольку дозу препарата Исентресс следует корректировать по мере роста ребенка.

У взрослых и детей от 12 лет и массой тела не менее 25 кг следует использовать препарат Исентресс таблетки, покрытые оболочкой, 400 мг.

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность применения ралтегравира у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не установлены. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Исентресс у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы "Фармакологическое действие", "Фармакокинетика", "Особые указания"). При появлении у таких пациентов признаков ухудшения заболевания печени следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, детский возраст до 18 лет, совместное применение с ингибиторами цитохрома Р450 (противогрибковые препараты группы азолов, эритромицин, кларитромицин, нефазодон, ингибиторы протеаз); период лактации; пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией (в связи с наличием в составе лактозы моногидрата).

С осторожностью. У пациентов с кардиоваскулярными и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии; пожилой возраст, печеночная недостаточность, судорожные припадки в анамнезе, беременность.

• повышенная чувствительность к ралтегравиру и другим компонентам препарата;
• детский возраст до 6 лет;
• масса тела до 25 кг;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы/галактозы.

С осторожностью:

• миопатия и рабдомиолиз (в т.ч. в анамнезе), наличие состояний и факторов, предрасполагающих к их развитию;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• одновременное применение с сильными индукторами УДФ-ГТ1А1 (рифампицин);
• одновременное применение препарата Исентресс с антацидами, содержащими алюминий или магний;
• депрессия, включая суицидальные идеи и поведение (наблюдалась в основном у пациентов с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Исентресс пациентам с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе;
• пожилой возраст (ввиду ограниченной информации о применении ралтегравира у пациентов старше 65 лет).

Наиболее частые побочные эффекты при приеме кветиапина - сонливость, головокружение, сухость во рту, незначительно выраженная астения, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия и диспепсия.

Прием кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, может сопровождаться увеличением массы тела, обмороками, развитием злокачественного нейролептического синдрома, лейкопении, нейтропении и периферических отеков.

Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая случаи частота которых не известна.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто – сонливость (сонливость обычно возникает в течение первых 2 недель после начала терапии и, как правило, разрешается на фоне продолжающегося приема кветиапина), головокружение (как и другие антипсихотические препараты кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением) головная боль; часто - дизартрия, необычные и кошмарные сновидения, обморок (как и другие антипсихотические препараты кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается в некоторых случаях обмороком, особенно в начале терапии), экстрапирамидные симптомы; нечасто – судороги, синдром беспокойных ног; очень редко - поздняя дискинезия (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - сухость во рту; часто - запор, диспепсия; нечасто - дисфагия; редко – желтуха (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения); очень редко – гепатит (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия (сопровождающаяся головокружением, как и другие антипсихотические препараты кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением), тахикардия (как и другие антипсихотические препараты кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается тахикардией).

Со стороны системы крови: часто - лейкопения, эозинофилия; частота не известна - нейтропения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; анафилактические реакции (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения);

Со стороны кожных покровов: очень редко - ангионевротический отек (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения), синдром Стивенса-Джонсона (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения);

Аллергические реакции: редко - эозинофилия, аллергические реакции, включая ангионевротический отек.

Изменение лабораторных и инструментальных показателей: очень часто - повышение концентрации триглицеридов, общего холестерина (главным образом, холестерина липопротеидов низкой плотности); часто - увеличение массы тела, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ (ACT) и АЛТ (АЛТ)) (возможно бессимптомное повышение активности ACT, АЛТ и гаммаглютамилтранспептидазы в сыворотке крови, как правило, обратимое на фоне продолжающегося приема кветиапина), снижение количества нейтрофилов, гипергликемия (повышение концентрации глюкозы в крови натощак ≥ 126 мг/дл (≥ 7.0 ммоль/л) или глюкозы крови после приема пищи ≥ 200 мг/дл (≥ 11.1 ммоль/л) хотя бы при однократном применении); нечасто - повышение активности креатинфосфокиназы, не связанное со злокачественным нейролептическим синдромом, тромбоцитопения;

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит.

Метаболические нарушения: очень редко - сахарный диабет (отмечены очень редкие случаи декомпенсации сахарного диабета. Оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения).

Прочие: очень часто - синдром «отмены»; часто - астения, периферические отеки, нечеткость зрения; редко - приапизм, злокачественный нейролептический синдром.

При приеме антипсихотических средств сообщалось об удлинении интервала QT, желудочковой аритмии, внезапной смерти, остановке сердца и тахикардии по типу «пируэт» (torsades de pointes).

Терапия кветиапином связана с небольшим дозозависимым снижением концентрации гормонов щитовидной железы, в частности, общего тироксина (Т₄) и свободного Т₄. Максимальное снижение общего и свободного Т₄ зарегистрировано на 2-й и 4-й неделе терапии кветиапином без дальнейшего снижения концентрации гормонов при длительном лечении. В дальнейшем не было признаков клинически значимых изменений в концентрации тиреотропного гормона. Практически во всех случаях концентрация общего и свободного Т₄ возвращался к исходному после прекращения терапии кветиапином независимо от длительности лечения. Незначительное снижение общего трийодтиронина (Т₃) и обратного Т₃ отмечалось только при использовании высоких доз. Уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) оставался неизменным, повышения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) не отмечалось.

Профиль безопасности препарата Исентресс основан на результатах обобщенных данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований с участием пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (АРВТ), и пациентов, ранее не получавших АРВТ.

В объединенном анализе результатов клинических исследований антиретровирусной терапии у взрослых пациентов, ранее получавших АРВТ, частота отмены терапии по причине нежелательных реакций составила 3.9% в группе пациентов, принимавших препарат Исентресс и оптимизированную дополнительную терапию (ОДТ), и 4.6% в группе пациентов, принимавших плацебо и ОДТ. Частота отмены терапии по причине нежелательных реакций у взрослых пациентов, ранее не получавших АРВТ, составила 5.0% в группе пациентов, принимавших препарат Исентресс одновременно с эмтрицитабином и тенофовиром, и 10.0% в группе пациентов, принимавших одновременно эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир.

Ниже представлены данные о нежелательных явлениях, наблюдавшихся в клинических исследованиях, с различной степенью вероятности связанных с препаратом Исентресс или его комбинацией с другой АРВТ.

Нежелательные явления перечислены в соответствии с системно-органными классами и классификацией по частоте: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - генитальный герпес, фолликулит, гастроэнтерит, простой герпес, герпетическая инфекция, опоясывающий лишай, грипп, абсцесс лимфоузла, контагиозный моллюск, назофарингит, инфекция верхних дыхательных путей.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - папилломатоз кожи.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: нечасто - анемия, железодефицитная анемия, болезненность лимфоузлов, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения¹.

Со стороны иммунной системы: нечасто - синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность к препарату, реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита; нечастые - кахексия, сахарный диабет, дислипидемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гиперфагия, повышение аппетита, полидипсия, нарушение жирового обмена.

Нарушения психики: часто - необычные сновидения, бессонница, ночные кошмары, нарушение поведения², депрессия; нечасто - психические расстройства, суицидальные попытки, чувство тревоги, спутанность сознания, подавленное настроение, большое депрессивное расстройство, бессонница середины ночи, изменения настроения, панические атаки, нарушения сна, суицидальные идеи¹, суицидальное поведение¹ (особенно у пациентов с психиатрическими заболеваниями в анамнезе).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, психомоторная гиперреактивность², нечасто - амнезия, синдром запястного канала, когнитивные расстройства, нарушения внимания, постуральное головокружение, дисгевзия, гиперсомния, гипестезия, летаргия, расстройство памяти, мигрень, периферическая невропатия, парестезии, сонливость, головная боль напряжения, тремор, снижение качества сна.

Со стороны органа зрения: нечасто - снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; нечастые - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, синусовая брадикардия, желудочковая экстрасистолия, приливы крови к коже лица с ощущением жара, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - дисфония, носовое кровотечение, заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто - чувство распирания в животе, боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, диспепсия; нечасто - гастрит, ощущение дискомфорта в животе, боль в верхних отделах живота, болезненность в области живота, чувство дискомфорта в области заднего прохода, запор, сухость во рту, ощущение дискомфорта в эпигастральной области, эрозивный дуоденит, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, гингивит, глоссит, болезненность при глотании, острый панкреатит, пептическая язва, ректальные кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит, стеатоз печени, алкогольный гепатит, печеночная недостаточность¹.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - акне, алопеция, угревидная сыпь, сухость кожи, эритема, липоатрофия лица, гипергидроз, липоатрофия, приобретенная липодистрофия, липогипертрофия, ночная потливость, пруриго, зуд (локальный и генерализованный), макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, крапивница, ксеродермия, другие поражения кожи, синдром Стивенса-Джонсона¹, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)¹.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, артрит, боль в спине, боль в боку, миалгия, боль в области шеи, остеопения, боль в конечностях, остеопороз, полиартрит, тендинит, миопатия, рабдомиолиз¹.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность, нефрит, нефролитиаз, никтурия, киста почки, нарушение функции почек, тубулоинтерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия, симптомы менопаузы.

Общие расстройства: часто - астения, слабость, лихорадка; нечасто - дискомфорт в груди, озноб, отек лица, увеличение объема жировой ткани, состояние беспокойства, недомогание, подчелюстное новообразование, периферические отеки, боль.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности в плазме АЛТ, АСТ, липазы и амилазы поджелудочной железы, повышение концентрации триглицеридов и количества атипичных лимфоцитов; нечасто - снижение абсолютного числа нейтрофилов плазмы; повышение активности в плазме ЩФ, КФК, снижение концентрации альбумина; повышение концентрации билирубина, холестерина, креатинина, глюкозы (в т.ч. определяемой натощак), азота мочевины, холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП; повышение значения МНО; снижение количества тромбоцитов и лейкоцитов в крови; наличие глюкозы в моче, наличие эритроцитов в моче; увеличение окружности талии; увеличение или снижение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто - непреднамеренная передозировка.

¹Нежелательные явления, не связанные с применением препарата Исентресс , которые наблюдались в пострегистрационном периоде и не наблюдались в ходе клинических исследований.

²У одного пациента детского возраста наблюдались связанные с приемом препарата нежелательные реакции: психомоторная гиперреактивность 3 степени и нарушение поведения; также у данного пациента наблюдалась бессонница.

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших и не получавших АРВТ, наблюдались случаи развития злокачественных новообразований при использовании комбинации препарата Исентресс с другими антиретровирусными средствами. Характеристика и частота злокачественных новообразований соответствовали таковым для пациентов с тяжелым иммунодефицитом. Риск развития злокачественных новообразований в клинических исследованиях был одинаков как в группах пациентов, принимавших препарат Исентресс , так и в группах пациентов, принимавших препараты сравнения.

У пациентов, принимавших препарат Исентресс , наблюдалось повышение активности КФК 2-4 степени. Наблюдались случаи развития миопатии и рабдомиолиза. Пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе, а также имеющим другие факторы риска (включая сопутствующую терапию), препарат следует назначать с осторожностью.

Сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-заболевания или длительным воздействием комбинированной АРВТ. Частота его развития неизвестна.

В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших АРВТ, кожная сыпь, вне зависимости от этиологии, чаще наблюдалась при применении препарата Исентресс одновременно с дарунавиром, чем при применении данных препаратов по отдельности. Тем не менее, частота развития кожной сыпи, связанной с приемом препаратов, была сопоставима в этих группах лечения. Кожная сыпь была легкой и умеренной степени тяжести и не влияла на продолжение АРВТ. У пациентов, ранее не получавших АРВТ, при лечении препаратом Исентресс в комбинации с эмтрицитабином и тенофовиром развитие сыпи наблюдалось реже, чем при лечении эфавирензом в комбинации с эмтрицитабином и тенофовиром.

Пациенты с ко-инфекцией гепатита В и/или гепатита С

В целом профиль безопасности препарата Исентресс у пациентов, как ранее получавших, так и не получавших АРВТ, ко-инфицированных хроническим (но не острым) активным гепатитом В и/или гепатитом С, был аналогичен профилю безопасности у пациентов без ко-инфекции гепатита В и/или гепатита С, хотя частота отклонения активности АЛТ и ACT иногда была выше в группах с ко-инфекцией гепатита В и/или гепатита С.

Дети

По результатам клинических исследований по применению ралтегравира в рекомендованных дозах в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами у ВИЧ-1 инфицированных детей и подростков от 2 до 18 лет было установлено, что частота, тип и выраженность нежелательных реакций, связанных с приемом препарата, были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов. У одного пациента наблюдались связанные с приемом препарата нежелательные реакции: психомоторная гиперактивность 3 степени, нарушение поведения и бессонница. У другого пациента наблюдалась серьезная нежелательная реакция 2 степени — аллергическая сыпь. Еще у одного пациента наблюдалось повышение активности ACT 4 степени и АЛТ 3 степени, которое было расценено как серьезное.

Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом, который проявляет более высокое сродство к рецепторам серотонина (5НТ₂), чем к рецепторам дофамина D₁и D₂ в головном мозге. Кветиапин также обладает более высоким сродством к гистаминовым и α₁-адренорецепторам и меньшим по отношению к α₂-адренорецепторам. Не обнаружено заметного сродства кветиапина к холинергическим, мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам. В стандартных тестах кветиапин проявляет антипсихотическую активность. Результаты изучения экстрапирамидных симптомов у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозе, эффективно блокирующей допаминовые D₂ рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А₁₀-дофаминергических нейронов в сравнении с А₉-нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

В ходе клинических исследований (при применении кветиапина в дозе 75-750 мг/сут.) не выявлено различий между кветиапином и плацебо в частоте возникновения экстрапирамидных симптомов и сопутствующем использовании антихолинергических препаратов.

Кветиапин не вызывает длительного повышения концентрации пролактина в плазме крови. В многочисленных исследованиях с фиксированной дозой не выявлено различий в уровне пролактина при использовании кветиапина или плацебо.

В клинических исследованиях кветиапин показал эффективность при лечении позитивных и негативных симптомов шизофрении.

Воздействие кветиапина на рецепторы 5НТ₂ и D₂ продолжается до 12 ч после приема препарата.

Ралтегравир ингибирует каталитическую активность ВИЧ интегразы - фермента, участвующего в репликации вируса ВИЧ. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентное введение (интеграцию) генома ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Не включенные в ДНК человека геномы ВИЧ не способны индуцировать продукцию новых вирусных частиц, поэтому подавление процесса интеграции предотвращает распространение вирусной инфекции в организме. Ингибирующая способность ралтегравира в отношении фосфотрансфераз человека, включая ДНК-полимеразы α, β и γ, выражена незначительно.

Микробиология

При плазменной концентрации 31±20 нмоль/л ралтегравир обеспечивал подавление репликации вируса на 95% (95% ингибирующая концентрация, ИК₉₅) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных адаптированным к культурам клеток вариантом H9IIIB ВИЧ-1 по сравнению с контрольной вирус-инфицированной культурой клеток. ИК₉₅ достигалась в концентрациях от 6 до 50 нмоль/л в культурах человеческих митоген-активированных мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными первичными клиническими штаммами ВИЧ-1, включая штаммы 5 не-В подтипов ВИЧ-1, а также штаммы, резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеазы ВИЧ.

При анализе одного цикла инфекции ралтегравир подавлял инфицирование, вызванное 23 штаммами ВИЧ, представляющими 5 не-В подтипов и 5 циркулирующих рекомбинантных форм, с ИК₅₀ - 5-12 нмоль/л. Ралтегравир также подавлял репликацию штаммов ВИЧ-2 при тестировании на клетках линии СЕМх174 (ИК₉₅ = 6 нмоль/л). При одновременном введении в культуру человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных вариантом H9IIIB вируса ВИЧ-1, ралтегравира и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудин, залцитабин, ставудин, абакавир, тенофовир, диданозин и ламивудин), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин и делавирдин), ингибиторов протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир, ритонавир, ампренавир, лопинавир, нелфинавир и атазанавир) или ингибитора слияния (энфувиртид) наблюдалась антиретровирусная активность от аддитивной до синергичной.

Резистентность к препарату

Мутации интегразы ВИЧ-1, способствующие появлению резистентных к ралтегравиру штаммов вируса (развивались in vitro или у пациентов, принимавших ралтегравир), в основном включают замены в положениях 155 (N155 замена на Н), 148 (Q148 замена на Н, К или R) или 143 (Y143 замена на С, Н или R), в сочетании с одной или более дополнительными мутациями (например, L74M, E92Q, Т97А, Е138А/К, G140A/S, V151I, G163R, S230R).

Рекомбинантные вирусы с одной первичной мутацией (Q148H, К или R или N155H) отличались сниженной способностью к репликации и сниженной чувствительностью к ралтегравиру in vitro. Вторичные мутации вируса еще больше снижали чувствительность к ралтегравиру, иногда компенсируя сниженную способность вируса к репликации.

Мутации, ассоциированные с развитием резистентности к ралтегравиру, также могут приводить к формированию резистентности к другому ингибитору переноса цепи интегразой элвитегравиру. При замене в положении 143 чувствительность к ралтегравиру снижается в большей степени, чем чувствительность к элвитегравиру, тогда как мутации в E92Q вызывают большую резистентность к элвитегравиру, чем к ралтегравиру. У вирусов с мутацией в положении 148 в сочетании с одной и более дополнительными мутациями, вызывающими резистентность к ралтегравиру, также может наблюдаться клинически значимая резистентность к долутегравиру.

Влияние на электрофизиологическую активность сердца или на показатели ЭКГ

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев однократный прием 1600 мг ралтегравира не оказывал влияния на продолжительность интервала QTc несмотря на то, что C_max ралтегравира в плазме крови была в 4 раза больше, чем при однократном приеме ралтегравира в дозе 400 мг.

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая C_max в плазме через 1.5 ч. Активно метаболизируется в печени. Основные метаболиты, находящиеся в плазме, не обладают выраженной фармакологической активностью.

Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина. T_1/2 составляет около 7 ч. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы. Фармакокинетика кветиапина линейная, различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.

Установлено, что изофермент CYP3A4 является ключевым ферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450.

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1.73 м²), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах значений, соответствующих здоровым людям. У пациентов с нарушением функции печени (например, компенсированный алкогольный цирроз) средний плазменный клиренс кветиапина снижен приблизительно на 25%.

Приблизительно 73% кветиапина выводится почками и 21% - через кишечник. Менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизменном виде почками или через кишечник.

Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4, но только при концентрации, в 10-50 раз, превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозировке 300-450 мг/сут.

Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию цитохрома Р450, опосредованного метаболизмом других лекарственных средств.

У взрослых пациентов

Всасывание

Ралтегравир быстро всасывается после приема препарата натощак, C_max в плазме крови определяется примерно через 3 часа. Значения AUC и C_max ралтегравира увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. Значения С_12ч ралтегравира возрастают пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 мг до 800 мг и возрастают в несколько меньшей степени - в диапазоне доз от 100 мг до 1600 мг.

При режиме приема препарата 2 раза/сут равновесное состояние достигается быстро, примерно в течение 2 дней после начала лечения. Значения AUC и C_max свидетельствуют в пользу отсутствия или минимальной кумуляции препарата, значение С_12ч - в пользу незначительной кумуляции препарата. В режиме монотерапии по 400 мг 2 раза/сут значение среднего геометрического для AUC_0-12ч составляло 14.3 мкмоль/л х ч, значение С_12ч - 142 нмоль/л.

Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена. Ралтегравир можно принимать вне зависимости от режима приема пищи.

Распределение

Примерно 83% ралтегравира связывается с белками плазмы в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль/л. Ралтегравир легко преодолевал плацентарный барьер в экспериментальных исследованиях на крысах, но не проникал через гематоэнцефалический барьер в заметной степени.

В двух клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которые принимали ралтегравир в дозе 400 мг 2 раза/сут, ралтегравир быстро определялся в спинномозговой жидкости. В первом исследовании средняя концентрация ралтегравира в спинномозговой жидкости составила 5.8% (в диапазоне от 1 до 53.5%) от соответствующей концентрации в плазме крови, а во втором исследовании - 3% (в диапазоне от 1 до 61%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Медианы полученных значений были приблизительно в 3-6 раз ниже, чем концентрации свободной фракции ралтегравира в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Исследования с использованием селективных ингибиторов к изоформе фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ), полученной путем экспрессии комплементарной ДНК, показали, что УДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, участвующим в образовании ралтегравир-глюкуронида. Эти данные показали, что основной путь метаболизма ралтегравира у человека представлен процессом глюкуронирования, опосредованного УДФ-ГТ1А1. T_1/2 ралтегравира в конечной фазе составляет около 9 ч, большая часть AUC соответствует более короткой α-фазе кажущегося T_1/2 ралтегравира (составляет примерно 1 ч). После приема внутрь радиоактивно меченого ралтегравира примерно 51% от принятой дозы выводилось через кишечник и 32% — через почки. В кале обнаруживался только ралтегравир, который, вероятно, образовывался путем гидролиза ралтегравир-глюкуронида, выделившегося с желчью. В моче определялись ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид в количестве 9% и 23% от принятой дозы соответственно. В плазме крови основным циркулирующим радиоактивным компонентом был ралтегравир (примерно 70% от общей радиоактивности), в то время как на ралтегравир-глюкуронид приходилось только 30%.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол

Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Пожилые пациенты

В исследованиях с участием пациентов в возрасте 18 лет и старше не было обнаружено значимой зависимости фармакокинетических параметров ралтегравира от возраста пациентов, поэтому коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

Подростки и дети

По результатам сравнительного исследования у здоровых взрослых добровольцев таблетки жевательные обладают более высокой пероральной биодоступностью по сравнению с таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, по 400 мг. В этом исследовании применение таблеток жевательных с пищей с высоким содержанием жиров, приводило к повышению AUC в среднем на 6%, снижению C_max на 62% и повышению С_{12 ч} на 188% по сравнению с приемом препарата натощак. Прием таблеток жевательных с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ралтегравира, поэтому таблетки жевательные могут применяться независимо от приема пищи.

Дозы для подростков и детей старше 2 лет для лечения ВИЧ-1 инфекции рекомендованы на основании того, что фармакокинетические параметры ралтегравира сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов, принимавших Исентресс , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг 2 раза/сут.

Фармакокинетика ралтегравира в лекарственной форме таблетки жевательные у детей младше 2 лет не изучалась.

Пациенты из разных расово-этнических групп

Расово-этническая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с различным индексом массы тела (ИМТ)

ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ралтегравира у взрослых пациентов. Коррекция дозы препарата в зависимости от ИМТ пациента не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ралтегравир выводится преимущественно путем глюкуронирования в печени. Фармакокинетика препарата была изучена у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, а также в комбинированном фармакокинетическом анализе. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. Таким образом, коррекция дозы препарата при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется. Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось.

Пациенты с почечной недостаточностью

На почечный клиренс приходится незначительная доля в выведении ралтегравира из организма. Фармакокинетика препарата была изучена у взрослых пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, а также в сложном фармакокинетическом анализе. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. Таким образом, коррекции дозы препарата пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности не требуется. Поскольку эффективность диализа ралтегравира неизвестна, принимать препарат накануне сеанса диализа не рекомендуется.

Пациенты с полиморфизмом УДФ-ГТ1А1

Доказательства или какие-либо данные, свидетельствующие, что наличие полиморфизма у фермента УДФ-ГТ1А1 может оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ралтегравира, не были получены. По данным сравнительного исследования с участием 30 взрослых здоровых добровольцев с генетически-детерминированной сниженной активностью УДФ-ГТ1А1 и 27 взрослых здоровых добровольцев с неизмененным генотипом УДФ-ГТ1А1 отношение средних геометрических AUC ралтегравира составило 1.41 (90% доверительный интервал составил 0.96; 2.09).

Категория С. Безопасность и эффективность применения кветиапина при беременности не установлена.

Применение препарарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. Неизвестно выделяется ли кветиапин с грудным молоком. При необходимости применения кветиапина в период лактации (грудного вскармливания) следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Контролируемых исследований препарата Исентресс у беременных не проводилось, поэтому Исентресс противопоказан к применению во время беременности.

Отсутствуют данные о поступлении ралтегравира в грудное молоко человека. Однако обнаружено поступление ралтегравира в молоко у лактирующих крыс: при введении препарата в суточной дозе 600 мг/кг концентрация ралтегравира в молоке превышала плазменную концентрацию примерно в 3 раза.

Грудное вскармливание не рекомендуется ВИЧ-инфицированным матерям во избежание постнатальной передачи ВИЧ детям. При необходимости применения препарата в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Следует соблюдать осторожность при назначении Виктоэля пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями и другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. На фоне терапии Виктоэлем может возникать ортостатическая гипотензия, особенно в начальный период подбора дозы (у пожилых пациентов наблюдается чаще, чем у молодых). При возникновении ортостатической гипотензии может потребоваться снижение дозы или более медленное ее титрование.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени. Поэтому стоит соблюдать осторожность при применении Виктоэля у пациентов с печеночной недостаточностью, особенно в начале терапии.

Удлинение интервала QT

Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и увеличением QT интервала. Однако, удлинение интервала QT отмечалось при его передозировке. Следует соблюдать осторожность при назначении Виктоэля пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ранее отмечавшимся удлинением интервала QT, а также при одновременном приеме с препаратами, удлиняющими интервал QT, другими нейролептиками, особенно у лиц пожилого возраста, пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией.

Поздняя дискинезия

При длительном применении Виктоэля существует потенциальная возможность развития поздней дискинезии. При возникновении симптомов поздней дискинезии необходимо уменьшить дозу или прекратить дальнейшее лечение кветиапином.

Выраженная нейтропения

В клинических исследованиях кветиапина нечасто отмечались случаи выраженной нейтропении (количество нейтрофилов < 0.5*10⁹/л). Большинство случаев выраженной нейтропении возникало через несколько месяцев после начала терапии кветиапином. Не было выявлено дозозависимого эффекта. Лейкопения и/или нейтропения разрешалась после прекращения лечения кветиапином. Возможным фактором риска для возникновения нейтропении является предшествующее понижение количества лейкоцитов и случаи лекарственно индуцированной нейтропении в анамнезе. У пациентов с количеством нейтрофилов < 1.0*10⁹/л прием Виктоэля следует прекратить. Пациента необходимо наблюдать для выявления возможных симптомов инфекции и контролировать уровень нейтрофилов (до превышения уровня 1.5*10⁹/л).

Гипергликемия

На фоне приема Виктоэля возможно развитие гипергликемии или обострение сахарного диабета у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе. Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития сахарного диабета.

Уровень липидов

На фоне приема Виктоэля возможно повышение концентрации триглицеридов и холестерина.

Пожилые пациенты с деменцией

Некоторые атипичные нейролептики в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях увеличивали риск развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с деменцией. Механизм данного увеличения риска не изучен. Аналогичный риск увеличения частоты цереброваскулярных осложнений не может быть исключен для других антипсихотических лекарственных средств или других групп пациентов. Виктоэль должен применяться с осторожностью у пациентов с риском развития инсульта. Анализ применения атипичных нейролептиков для лечения психозов, связанных с деменцией у пожилых пациентов выявил повышение уровня смертности в группе пациентов, получающих препараты этой группы по сравнению с группой плацебо. Не выявлено причинно-следственной связи между лечением кветиапином и риском повышения смертности у пожилых пациентов с деменцией.

Судорожные припадки

Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимающих кветиапин или плацебо. Однако, также как и при терапии другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с проводимым антипсихотическим лечением. Клинические проявления синдрома включают в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы, увеличение концентрации креатинфосфокиназы. Втаких случаях Виктоэль должен быть отменен и проведено соответствующее лечение.

Острые реакции, связанные с отменой препарата

При резкой отмене высоких доз антипсихотических препаратов могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром отмены) - тошнота, рвота, редко - бессонница. Сообщалось о случаях обострения психотических симптомов и появлении непроизвольных двигательных расстройств (акатизия, дистония, дискинезия). В связи с чем, отмену препарата рекомендуется проводить постепенно в течение, как минимум одной или двух недель.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе повреждений и суицидом у детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. Ввиду того, что до улучшения состояния пациента с начала лечения может пройти несколько недель или больше, пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения. По данным общепринятого клинического опыта, риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремессии.

Другие психические расстройства, для терапии которых назначается кветиапин, также связаны с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, такие состояния могут быть коморбидными с депрессивным эпизодом. Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, должны приниматься и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами. Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток и должны тщательно наблюдаться в процессе лечения.

Принимая во внимание влияние кветиапина на центральную нервную систему, Виктоэль следует применять с осторожностью в комбинации с другими препаратами, обладающими угнетающим действием на центральную нервную систему, или алкоголем.

Влияние на способность управлять автомобилем и иными механизмами

Виктоэль может вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется работать с механизмами, представляющими опасность, в том числе не рекомендуется управление транспортными средствами.

Пациентов следует информировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения препаратом Исентресс пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности. Также пациенты должны быть проинформированы о том, что у них все еще могут развиться инфекции или другие состояния, распространенные среди ВИЧ-инфицированных пациентов (оппортунистические инфекции). Во время терапии препаратом Исентресс очень важно оставаться под наблюдением врача.

Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к развитию резистентности, поэтому для повышения эффективности лечения и снижения риска развития резистентности к препарату ралтегравир необходимо назначать в комбинации с двумя другими активными антиретровирусными средствами, если это возможно. Важно объяснить пациентам необходимость изучить инструкцию по применению перед началом терапии препаратом Исентресс и перечитывать се каждый раз при получении очередного рецепта от врача. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать врачу о появлении каких-либо необычных симптомов, а также о сохранении или ухудшении любого известного симптома.

Синдром восстановления иммунитета

На начальных этапах комбинированной АРВТ у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться так называемый синдром восстановления иммунитета, т.е. воспалительная реакция на бессимптомно текущие или остаточные оппортунистические инфекции (в т.ч. цитомегаловирусный ретинит, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, диссеминированные или очаговые микобактериальные инфекции). Это может способствовать ухудшению клинического состояния и усилению имеющихся симптомов. Обычно такая реакция может наблюдаться в первые недели или месяцы после начала комбинированной терапии. Любые воспалительные симптомы должны быть оценены, и при необходимости назначено лечение.

При развитии синдрома восстановления иммунитета были описаны такие аутоиммунные расстройства, как Базедова болезнь. Развитие таких нарушений может наблюдаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного осложнения считается многофакторной (включая терапию ГКС, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), описаны случаи развития остеонекроза, особенно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и/или при длительном приеме комбинированной АРВТ. Пациентам, у которых появились такие симптомы, как боль в суставах, скованность или ограничение подвижности, нужна срочная консультация специалиста.

Тяжелые реакции со стороны кожи и реакции гиперчувствительности

Получены данные о тяжелых (потенциально жизнеугрожающих) и фатальных нежелательных реакциях со стороны кожи у пациентов, принимавших препарат Исентресс в составе комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, ассоциирующимися с этими нежелательными реакциями, такими как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Также сообщалось о реакциях гиперчувствительности, которые проявлялись в виде сыпи генерализованного характера, и иногда органной дисфункции, включая печеночную недостаточность. Следует немедленно прекратить применение препарата Исентресс и других препаратов, предположительно способных вызвать такие реакции, если появились признаки или симптомы тяжелых реакций со стороны кожи или реакции гиперчувствительности (включая тяжелую кожную сыпь или сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, общее недомогание, слабость, боли в мышцах или суставах, появление волдырей на коже, повреждения в ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилию, ангионевротический отек, но не ограничиваясь только ими). В этих случаях необходимо мониторировать клинический статус, включая активность печеночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию. Несвоевременное прекращение терапии препаратом Исентресс или другими лекарственными средствами, ассоциирующимися с этими нежелательными реакциями, после появления тяжелой сыпи может привести к жизнеугрожающим реакциям.

Миопатия и рабдомиолиз

Сообщалось о развитии миопатии и рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с миопатией и рабдомиолизом в анамнезе или с какими-либо факторами, предрасполагающими к их развитию, в частности, при сопутствующей терапии препаратами, способными вызвать эти нежелательные реакции.

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность препарата Исентресс у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Исентресс пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

У пациентов с существующей дисфункцией печени, включая хронический гепатит, повышается частота нарушений функции печени на фоне комбинированной АРВТ, и они подлежат мониторингу в соответствии со стандартной практикой. При появлении у таких пациентов признаков ухудшения заболевания печени должен быть рассмотрен вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, также получающие комбинированную АРВТ, входят в группу риска развития тяжелых и потенциально фатальных нежелательных явлений со стороны печени.

Кожная сыпь

У пациентов, ранее получавших АРВТ, при применении препарата Исентресс одновременно с дарунавиром кожная сыпь наблюдается чаще, чем у пациентов, применяющих препараты по отдельности (см. раздел "Побочное действие").

Депрессия

Депрессия, включая суицидальные идеи и поведение, наблюдалась в основном у пациентов с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Исентресс пациентам с депрессией или психиатрическими заболеваниями в анамнезе.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Сильные индукторы УДФ-ГТ1А1. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Исентресс одновременно с сильными индукторами УДФ-ГT1A1, такими как рифампицин, вследствие вызываемого ими снижения плазменной концентрации ралтегравира. При необходимости проведения комбинированной терапии рифампицином и препаратом Исентресс доза препарата Исентресс должна быть увеличена в 2 раза у взрослых пациентов. Нет данных для корректировки доз препаратов при одновременном применении препарата Исентресс и рифампицина у пациентов младше 18 лет (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Антациды. Одновременное применение препарата Исентресс с антацидами, содержащими алюминий или магний, приводит к снижению концентрации ралтегравира в плазме крови.

Одновременное применение препарата Исентресс с антацидами, содержащими алюминий или магний, не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Фруктоза и сорбитол

Препарат Исентресс в лекарственной форме таблетки жевательные содержит фруктозу и сорбитол. Пациентам с редкими наследственными нарушениями в виде непереносимости фруктозы не следует принимать препарат Исентресс .

Фенилкетонурия

Препарат Исентресс в лекарственной форме таблетки жевательные в составе ароматизатора маскирующего содержит фенилаланин как компонент аспартама. Каждая жевательная таблетка 25 мг препарата Исентресс содержит приблизительно 0.05 мг фенилаланина, а каждая жевательная таблетка 100 мг - приблизительно 0.10 мг фенилаланина. Фенилаланин может нанести вред пациентам с фенилкетонурией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития головокружения, слабости, сонливости и нечеткости зрения на фоне лечения препаратом Исентресс , нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

При одновременном назначении препаратов, обладающих сильным ингибирующим действием на изофермент CYP3A4 (таких как противогрибковые средства группы азолов и макролидные антибиотики), концентрация кветиапина в плазме может повышаться.

В исследовании фармакокинетики кветиапина в различной дозировке при назначении кветиапина до приема кетоконазола или одновременно с кетоконазолом, приводило к увеличению, в среднем, C_max и AUC кветиапина на 235% и 522%, соответственно, а также приводило к уменьшению клиренса кветиапина, в среднем, на 84%. T_1/2 кветиапина увеличивался, но среднее время достижения C_max не изменялось. В таких случаях следует применять более низкие дозы кветиапина. Особое внимание должно быть уделено пожилым и ослабленным пациентам. Необходимо индивидуально оценивать соотношение риска и пользы для каждого пациента. Одновременное назначение кветиапина с препаратами, индуцирующими ферментную систему печени, такими как карбамазепин, возможно снижение концентрации препарата в плазме, что может потребовать увеличения дозы кветиапина, в зависимости от клинического эффекта. В исследовании фармакокинетики кветиапина в различной дозировке, при назначении его до или одновременно с карбамазепином (индуктором печеночных ферментов), подобное одновременное назначение приводило к значительному увеличению клиренса кветиапина. Такое увеличение клиренса кветиапина уменьшало AUC в среднем на 13% по сравнению с применением кветиапина без карбамазепина.

Одновременное назначение кветиапина с другим индуктором микросомальных ферментов печени - фенитоином, также приводило к повышению клиренса кветиапина. При одновременном назначении кветиапина и фенитоина (или других индукторов печеночных ферментов, таких как барбитураты, рифампицин) может потребоваться увеличение дозы кветиапина. Также может потребоваться уменьшение дозы кветиапина при отмене фенитоина или карбамазепина или другого индуктора ферментной системы печени или замене на препарат, неиндуцирующий микросомальные ферменты печени (например, вальпроевая кислота).

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном назначении кветиапина.

Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики вальпроевой кислоты и кветиапина при совместном назначении вальпроата семинатрия и кветиапина. Кветиапин не вызывал индукции печеночных ферментных систем, участвующих в метаболизме феназона.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении с антипсихотическими препаратами: рисперидоном или галоперидолом. Однако, одновременный прием кветиапина и тирридазина приводил к повышению клиренса кветиапина.

Изофермент СУРЗА4 является ключевым ферментом, принимающим участие в метаболизме кветиапина, опосредованном цитохромом Р450. Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина, являющегося ингибитором цитохрома Р450.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном назначении антидепрессанта имипрамина (ингибитор изофермента CYP2D6) или флуоксетина (ингибитор изоферментов CYP3A4 и CYP2D6).

Лекарственные средства, угнетающие центральную нервную систему, и этанол повышают риск развития побочных эффектов.

Не рекомендовано принимать кветиапин вместе с грейпфрутовым соком.

В исследованиях in vitro было показано, что ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома Р450 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A. Кроме этого, in vitro ралтегравир ие индуцирует CYP3A4 и не является ингибитором Р-гликопротеин-опосредованного транспорта. На основании этих данных можно сделать вывод, что Исентресс не влияет на фармакокинетические параметры лекарственных средств, которые являются субстратами указанных ферментов или Р-гликопротеина.

Как показали исследования in vitro и in vivo, ралтегравир выводится в основном посредством метаболизма (глюкуронирования) по УДФ-ГТ1А1-опосредованному пути. Хотя исследования in vitro показали, что ралтгегравир не является ингибитором УДФ-ГТ1А1 и 2В7, в одном клиническом исследовании были выявлены некоторые признаки ингибирования УДФ-ГТ1А1 in vivo на основе наблюдаемого влияния на глюкуронирование билирубина. Тем не менее маловероятно, что данный эффект приводит к клинически значимому лекарственному взаимодействию.

В фармакокинетике ралтегравира наблюдалась значимая интер- и интраиндивидуальная изменчивость. Приведенная ниже информация о взаимодействии с лекарственными средствами основана на средних геометрических значениях; эффект у отдельного пациента точно предсказать нельзя.

Влияние ралтегравира на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях по изучению лекарственного взаимодействия ралтегравир не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику этравирина, маравирока, тенофовира, гормональных контрацептивов, метадона и мидазолама.

В некоторых исследованиях при одновременном применении препарата Исентресс с дарунавиром наблюдалось незначительное снижение концентрации дарунавира в плазме крови. Механизм данного явления неизвестен. Тем не менее, влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не считается клинически значимым.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику ралтегравира

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Исентресс с сильными индукторами УДФ-ГТ1А1 (например, рифампицином), учитывая, что ралтегравир метаболизируется в основном посредством УДФ-ГТ1А1. Рифампицин снижает концентрации ралтегравира в плазме крови. Влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Тем не менее, если одновременного применения с рифампицином избежать невозможно, можно удвоить дозу препарата Исентресс у взрослых. Данные по одновременному применению препарата Исентресс и рифампицина у пациентов младше 18 лет отсутствуют.

Влияние других сильных индукторов изоферментов, метаболизирующих лекарственные средства, такие как фенитоин и фенобарбитал, на систему УДФ-ГТ1А1 неизвестно. Менее сильные индукторы (например, эфавиренз, невирапин, этравирин, рифабутин, ГКС, зверобой продырявленный, пиоглитазон) могут применяться одновременно с препаратом Исентресс в рекомендованной дозе.

Одновременное применение препарата Исентресс с сильными ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (например, атазанавиром) может повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови. Менее сильные ингибиторы УДФ-ГТ1А1 (например, индинавир и саквинавир) также могут повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови, но в меньшей степени по сравнению с атазанавиром. Кроме того, тенофовир может повысить концентрацию ралтегравира в плазме крови, однако механизм этого влияния неизвестен.

Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов, получавших атазанавир и/или тенофовир, в целом идентичен профилю пациентов, которые не принимали данные препараты, поэтому коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение препарата Исентресс с антацидами, содержащими бивалентные ионы металлов, может снижать абсорбцию ралтегравира путем хелатирования, что приводит к снижению концентрации ралтегравира в плазме крови. Т.к. прием антацидов, содержащих алюминий или магний, через 6 часов после приема препарата Исентресс приводит к значительному снижению концентрации ралтегравира в плазме крови, одновременное применение препарата Исентресс и антацидов, содержащих алюминий или магний, не рекомендуется.

Одновременное применение препарата Исентресс с антацидами, содержащими карбонат кальция, снижает концентрацию ралтегравира в плазме крови, однако данное взаимодействие не рассматривается как клинически значимое. Вследствие этого при одновременном применении препарата Исентресс с антацидами, содержащими карбонат кальция, коррекция дозы не требуется.

Одновременное применение препарата Исентресс с другими лекарственными средствами, повышающими значения рН желудочного сока (например, омепразол или фамотидин), может повысить скорость абсорбции ралтегравира и, соответственно, концентрацию ралтегравира в плазме крови. В клиническом исследовании профиль безопасности в подгруппе пациентов, принимавших ингибиторы протонового насоса или блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов, был сопоставим с профилем безопасности в подгруппе пациентов, не принимавших данные лекарственные средства. Коррекция дозы препарата Исентресс не требуется при одновременном применении с ингибиторами протонового насоса или блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов.

Все исследования взаимодействия лекарственных средств проводились с участием взрослых пациентов.

Таблица 2. Данные по фармакокинетическому взаимодействию лекарственных средств у взрослых пациентов.

Описаны случаи приема кветиапина в дозе, превышающей 30 г, без летального исхода. Крайне редко сообщалось о случаях передозировки кветиапином, приводивших к увеличению интервала QT, смерти или коме.

У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе риск развития побочных эффектов при передозировке может увеличиваться.

Симптомы: отмеченные симптомы в основном были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и чрезмерная седация, тахикардия и снижение артериального давления.

Лечение: нет специфических антидотов к кветиапину. В случаях серьезной интоксикации необходимо рассмотреть возможность симптоматической терапии и рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания, сердечнососудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких. Пациент должен находиться под наблюдением врача до полного выздоровления.

Специфических симптомов передозировки препарата Исентресс не выявлено. Ралтегравир хорошо переносился здоровыми добровольцами в режиме 1600 мг 1 раз в сутки и 800 мг 2 раза в сутки, без каких-либо проявлений токсичности. Однократный прием дозы 1800 мг в сутки в исследованиях II/III фазы не оказывал токсического воздействия. На основании имеющихся данных можно заключить, что ралтегравир хорошо переносится в дозах до 800 мг два раза в сутки, а также при приеме с препаратами, увеличивающими его экспозицию на 50-70% (например, тенофовиром и атазанавиром). Ралтегравир имеет широкий терапевтический диапазон, поэтому потенциал токсического действия в результате передозировки ограничен.

Лечение: в случае передозировки необходимо следовать стандартным рекомендациям, таким, как удаление невсосавшегося препарата из желудочно-кишечного тракта, наблюдение за показателями жизнедеятельности, включая ЭКГ, назначение симптоматической терапии. Данных об эффективности диализа при передозировке препаратом Исентресс нет.