Виктоэль и Линпарза

• для лечения острых и хронических психозов, включая шизофрению;
• для лечения маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства;
• для лечения депрессивных эпизодов от средней до выраженной степени тяжести в структуре биполярного расстройства.

Препарат не показан для профилактики маниакальных и депрессивных эпизодов.

Рак яичников

Препарат Линпарза показан для:

• поддерживающей монотерапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с мутациями в генах ВRСА у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии;
• поддерживающей монотерапии платиночувствительного рецидива эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию.

Препарат Линпарза в комбинации с бевацизумабом показан для:

• поддерживающей терапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии в комбинации с бевацизумабом.

Рак молочной железы

Препарат Линпарза показан для:

• монотерапии метастатического НЕR2-негативного рака молочной железы у взрослых пациентов с герминальными мутациями в генах ВRСА, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию либо химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Аденокарцинома поджелудочной железы

Препарат Линпарза показан для:

• поддерживающей монотерапии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с герминальными мутациями в генах ВRСА у взрослых пациентов, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания на платиносодержащей химиотерапии первой линии.

Рак предстательной железы

Препарат Линпарза показан для:

• монотерапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с герминальными или соматическими мутациями генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, у пациентов с прогрессированием заболевания после терапии новыми гормональными препаратами.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Лечение острых и хронических психозов, включая шизофрению

Виктоэль назначают два раза в сут. Суточная доза для первых 4 дней терапии, составляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг.

Начиная с 4-го дня, доза должна титроваться до эффективной, обычно в пределах от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом, доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 750 мг.

Лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства

Виктоэль применяется в качестве монотерапии или в качестве адъювантной терапии для стабилизации настроения.

Виктоэль назначают два раза в сут. Суточная доза для первых 4-х дней терапии составляет: 1-й день - 100 мг, 2-й день - 200 мг, 3-й день - 300 мг, 4-й день - 400 мг. В дальнейшем к 6-му дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Увеличение суточной дозы не должно превышать 200 мг в день.

В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 до 800 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 800 мг.

Лечение депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства

Виктоэль назначают один раз в сутки на ночь. Суточная доза для первых 4-х сут. терапии составляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг.

Рекомендуемая доза составляет 300 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза Виктоэля составляет 600 мг.

Не отмечено клинического улучшения при увеличении дозы более 600 мг.

Пожилые

У пожилых пациентов начальная доза препарата Виктоэль составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у молодых пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Корректировка дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется начинать терапию с 25 мг/сут. Рекомендуется увеличивать дозу ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

Определение мутаций следует проводить в квалифицированной лаборатории с помощью валидированного теста.

Поддерживающая монотерапия впервые выявленного распространенного рака яичников с мутациями в генах BRCA: у пациенток должна быть подтверждена мутация гена BRCA - герминальная или соматическая - до начала применения препарата Линпарза .

Метастатический HER2-негативный рак молочной железы: у пациентов должна быть подтверждена герминальная мутация гена BRCA до начала применения препарата Линпарза .

Поддерживающая терапия метастатической аденокарциномы поджелудочной железы после терапии первой линии: у пациентов должна быть подтверждена герминальная мутация гена BRCA до начала применения препарата Линпарза .

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы при наличии мутации генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации: у пациентов должна быть подтверждена мутация генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (при исследовании ДНК из образца опухолевой ткани, циркулирующей ДНК из плазмы крови, герминальной ДНК из крови или других неопухолевых образцов) до начала применения препарата Линпарза .

Препарат Линпарза доступен в виде таблеток дозировкой 100 мг и 150 мг.

Рекомендуемая доза препарата Линпарза составляет 300 мг (2 таблетки по 150 мг) 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 600 мг. Таблетки дозировкой 100 мг предназначены для приема в случае необходимости снижения дозы.

Продолжительность терапии

Поддерживающая монотерапия впервые выявленного распространенного рака яичников с мутациями в генах ВRСА: рекомендуется продолжать терапию до 2 лет или до прогрессирования заболевания. В случае полного ответа (отсутствие радиологических признаков заболевания) терапия должна быть прекращена через 2 года после начала лечения. При сохранении частичного ответа через 2 года после начала терапии лечение может быть продолжено свыше 2 лет, если, по мнению врача, это может принести пользу пациентке.

Платиночувствительный рецидив рака яичников: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

Поддерживающая монотерапия впервые выявленного распространенного рака яичников в комбинации с бевацизумабом: рекомендуется продолжать терапию до 2 лет или до прогрессирования заболевания. В случае полного ответа (отсутствие радиологических признаков заболевания) терапия должна быть прекращена через 2 года после начала лечения. При сохранении частичного ответа через 2 года после начала терапии лечение может быть продолжено свыше 2 лет, если, по мнению врача, это может принести пользу пациентке. Информация о дозировании бевацизумаба приведена в инструкции по применению этого препарата.

Метастатический HER2-негативный рак молочной железы: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

Поддерживающая терапия метастатической аденокарциномы поджелудочной железы после терапии первой линии: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы при наличии мутации генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

Важные различия дозирования таблеток и капсул препарата Линпарза

Препарат Линпарза также доступен в форме капсул дозировкой 50 мг. По вопросам дозирования капсул, пожалуйста, обратитесь к инструкции по применению капсул. Препарат Линпарза в форме капсул (50 мг) не допускается заменять на аналогичную дозу препарата Линпарза в форме таблеток (100 мг и 150 мг) из-за различий в дозировании и биодоступности каждой из этих лекарственных форм.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы следует принять следующую обычную дозу препарата в обычное время.

Коррекция дозы

Коррекция дозы при нежелательных реакциях

Для купирования нежелательных реакций можно приостановить терапию, а также уменьшить дозу препарата в дальнейшем.
Рекомендуемая уменьшенная доза препарата составляет 250 мг (1 таблетка 150 мг и 1 таблетка 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 500 мг).

Если требуется дальнейшее снижение дозы препарата, дозу рекомендуется уменьшить до 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 400 мг).

Коррекция дозы препарата при одновременном применении с ингибиторами CYP3A

Одновременное применение мощных или умеренных ингибиторов CYP3A не рекомендуется, следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных препаратов. При необходимости сопутствующего применения мощного ингибитора CYP3A рекомендуется снижение дозы препарата Линпарза до 100 мг (1 таблетка 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 200 мг). При необходимости сопутствующего применения умеренного ингибитора CYP3A рекомендуется снижение дозы препарата Линпарза до 150 мг (1 таблетка 150 мг) 2 раза/сут (соответствует суточной дозе 300 мг) (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания").

Применение у особых групп пациентов

Дети

Препарат Линпарза противопоказан детям и подросткам, поскольку безопасность и эффективность применения препарата в этой популяции не установлены.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекция начальной дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Данные о применении олапариба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Линпарза составляет 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 400 мг).

Препарат Линпарза противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек или с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина≤30 мл/мин), т.к. безопасность и фармакокинетика олапариба у таких пациентов не изучались.

В случае нарушения функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Линпарза может применяться у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлда-Пью) без коррекции дозы (см. раздел "Фармакокинетика"). Препарат Линпарза противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью), поскольку его безопасность и фармакокинетика у таких пациентов не изучалась.

Способ применения

Для приема внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не растворяя, не измельчая и не разламывая их. Препарат можно принимать независимо от приема пищи

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, детский возраст до 18 лет, совместное применение с ингибиторами цитохрома Р450 (противогрибковые препараты группы азолов, эритромицин, кларитромицин, нефазодон, ингибиторы протеаз); период лактации; пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией (в связи с наличием в составе лактозы моногидрата).

С осторожностью. У пациентов с кардиоваскулярными и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии; пожилой возраст, печеночная недостаточность, судорожные припадки в анамнезе, беременность.

• повышенная чувствительность к олапарибу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• нарушение функции почек тяжелой степени;
• нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью);
• беременность и период грудного вскармливания (во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата);
• дети и подростки в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Совместный прием с мощными индукторами или ингибиторам изоферментов цитохрома CYP3A, нарушение функции почек средней степени тяжести.

Наиболее частые побочные эффекты при приеме кветиапина - сонливость, головокружение, сухость во рту, незначительно выраженная астения, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия и диспепсия.

Прием кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, может сопровождаться увеличением массы тела, обмороками, развитием злокачественного нейролептического синдрома, лейкопении, нейтропении и периферических отеков.

Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая случаи частота которых не известна.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто – сонливость (сонливость обычно возникает в течение первых 2 недель после начала терапии и, как правило, разрешается на фоне продолжающегося приема кветиапина), головокружение (как и другие антипсихотические препараты кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением) головная боль; часто - дизартрия, необычные и кошмарные сновидения, обморок (как и другие антипсихотические препараты кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается в некоторых случаях обмороком, особенно в начале терапии), экстрапирамидные симптомы; нечасто – судороги, синдром беспокойных ног; очень редко - поздняя дискинезия (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - сухость во рту; часто - запор, диспепсия; нечасто - дисфагия; редко – желтуха (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения); очень редко – гепатит (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия (сопровождающаяся головокружением, как и другие антипсихотические препараты кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением), тахикардия (как и другие антипсихотические препараты кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается тахикардией).

Со стороны системы крови: часто - лейкопения, эозинофилия; частота не известна - нейтропения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; анафилактические реакции (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения);

Со стороны кожных покровов: очень редко - ангионевротический отек (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения), синдром Стивенса-Джонсона (оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения);

Аллергические реакции: редко - эозинофилия, аллергические реакции, включая ангионевротический отек.

Изменение лабораторных и инструментальных показателей: очень часто - повышение концентрации триглицеридов, общего холестерина (главным образом, холестерина липопротеидов низкой плотности); часто - увеличение массы тела, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ (ACT) и АЛТ (АЛТ)) (возможно бессимптомное повышение активности ACT, АЛТ и гаммаглютамилтранспептидазы в сыворотке крови, как правило, обратимое на фоне продолжающегося приема кветиапина), снижение количества нейтрофилов, гипергликемия (повышение концентрации глюкозы в крови натощак ≥ 126 мг/дл (≥ 7.0 ммоль/л) или глюкозы крови после приема пищи ≥ 200 мг/дл (≥ 11.1 ммоль/л) хотя бы при однократном применении); нечасто - повышение активности креатинфосфокиназы, не связанное со злокачественным нейролептическим синдромом, тромбоцитопения;

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит.

Метаболические нарушения: очень редко - сахарный диабет (отмечены очень редкие случаи декомпенсации сахарного диабета. Оценка частоты данного побочного эффекта производилась на основании результатов постмаркетингового наблюдения).

Прочие: очень часто - синдром «отмены»; часто - астения, периферические отеки, нечеткость зрения; редко - приапизм, злокачественный нейролептический синдром.

При приеме антипсихотических средств сообщалось об удлинении интервала QT, желудочковой аритмии, внезапной смерти, остановке сердца и тахикардии по типу «пируэт» (torsades de pointes).

Терапия кветиапином связана с небольшим дозозависимым снижением концентрации гормонов щитовидной железы, в частности, общего тироксина (Т₄) и свободного Т₄. Максимальное снижение общего и свободного Т₄ зарегистрировано на 2-й и 4-й неделе терапии кветиапином без дальнейшего снижения концентрации гормонов при длительном лечении. В дальнейшем не было признаков клинически значимых изменений в концентрации тиреотропного гормона. Практически во всех случаях концентрация общего и свободного Т₄ возвращался к исходному после прекращения терапии кветиапином независимо от длительности лечения. Незначительное снижение общего трийодтиронина (Т₃) и обратного Т₃ отмечалось только при использовании высоких доз. Уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) оставался неизменным, повышения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) не отмечалось.

Обзор профиля безопасности

Монотерапия олапарибом обычно сопровождалась изменениями лабораторных показателей и/или клиническими симптомами слабой или средней степени тяжести (1-й или 2-й степени по классификации "Общие терминологические критерии нежелательных явлений" (СТСАЕ)), как правило, не требующими прекращения терапии.

Перечень нежелательных реакций

Профиль безопасности основан на обобщенных данных 2351 пациента с солидными опухолями, получавших монотерапию препаратом Линпарза и 535 пациентов, получавших монотерапию препаратом Линпарза в комбинации с бевацизумабом в клинических исследованиях в рекомендованной дозе.

Профиль безопасности препарата Линпарза в комбинации с бевацизумабом соответствовал профилю безопасности каждого из препаратов.

Ниже приведены нежелательные реакции в соответствии с предпочтительными терминами, сгруппированные по классам систем и органов, отмеченные в завершенных клинических исследованиях монотерапии препаратом Линпарза , в которых известна экспозиция пациентов к препарату. В пределах классов систем и органов нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения частоты и затем в порядке уменьшения серьезности. Используются следующие определения частоты возникновения нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, < 1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Таблица 1. Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях монотерапии препаратом Линпарза

¹Анемия включает предпочтительные термины: анемия, макроцитарная анемия, эритропения, снижение гематокрита, снижение гемоглобина, нормохромная анемия, нормохромная нормоцитарная анемия, нормоцитарная анемия и снижение количества эритроцитов: нейтропения включает предпочтительные термины: агранулоцитоз, фебрильная нейтропения, снижение количества гранулоцитов. гранулоцитопения, идиопатическая нейтропения, нейтропения, нейтропеническая инфекция, нейтропенический сепсис и снижение количества нейтрофилов; тромбоцитопения включает предпочтительные термины: снижение количества тромбоцитов, снижение образования тромбоцитов, снижение тромбокрита и тромбоцитопения; лейкопения включает предпочтительные термины: лейкопения и снижение количества лейкоцитов; лимфопения включает предпочтительные термины: снижение количества В-лимфоцитов, снижение количества лимфоцитов, лимфопения и снижение количества Т-лимфоцитов; кашель включает предпочтительные термины: кашель и продуктивный кашель; сыпь включает предпочтительные термины: эксфолиативная сыпь, генерализованная эритема, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь и зудящая сыпь; гиперчувствительность включает предпочтительные термины: лекарственная гиперчувствительность и гиперчувствительность; дерматит включает предпочтительные термины: дерматит, аллергический дерматит и эксфолиативный дерматит: одышка включает предпочтительные термины: одышка и одышка при физической нагрузке; стоматит включает предпочтительные термины: афтозные язвы, изъязвления в полости рта и стоматит.

Описание некоторых нежелательных реакций

Гематологическая токсичность

Анемия и другие явления гематологической токсичности обычно имеют небольшую степень тяжести (1-я или 2-я степени тяжести по СТСАЕ), однако отмечались также явления 3-й и более тяжелых степеней. Анемия была наиболее часто регистрировавшейся в клинических исследованиях нежелательной реакцией со степенью тяжести по СТСАЕ≥3 и впервые выявлялась, как правило, в течение первых 3 месяцев терапии. Была продемонстрирована зависимость между экспозицией олапариба и снижением уровня гемоглобина. В клинических исследованиях монотерапии препарата Линпарза частота сдвигов (снижений) со степенью тяжести по СТСАЕ ≥2 относительно исходного уровня составила 23% для гемоглобина, 19% для абсолютного числа нейтрофилов, 6% для числа тромбоцитов, 29% для числа лимфоцитов и 20% для числа лейкоцитов (все значения приблизительные).

Частота повышения среднего объема эритроцитов от низкого или нормального исходного уровня до уровня выше верхней границы нормы составляла приблизительно 55%. Показатель возвращался в норму после прекращения терапии без явных клинических последствий.

Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии и далее периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения, которые могут потребовать приостановки терапии или снижения дозы препарата и/или дополнительного лечения (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Другие изменения лабораторных показателей

В клинических исследованиях препарата Линпарза частота сдвигов (повышений) по СТСАЕ≥2 степени тяжести концентрации креатинина крови составляла приблизительно 11%. Данные двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что медиана увеличения до 23% от исходного значения концентрации креатинина остается постоянной во времени; после отмены терапии показатель возвращается к исходному значению без явных клинических последствий. У 90% пациентов исходно была 0-я степень тяжести повышения уровня креатинина крови по СТСАЕ и у 10% пациентов - 1-я степень тяжести.

Тошнота и рвота

Тошнота, как правило, отмечается очень рано, у большинства пациентов она появляется в течение первого месяца терапии препаратом Линпарза . Рвота также отмечается рано, у большинства пациентов появляется в течение первых двух месяцев терапии препаратом Линпарза . У большинства пациентов тошнота и рвота возникают периодически.

Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом, который проявляет более высокое сродство к рецепторам серотонина (5НТ₂), чем к рецепторам дофамина D₁и D₂ в головном мозге. Кветиапин также обладает более высоким сродством к гистаминовым и α₁-адренорецепторам и меньшим по отношению к α₂-адренорецепторам. Не обнаружено заметного сродства кветиапина к холинергическим, мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам. В стандартных тестах кветиапин проявляет антипсихотическую активность. Результаты изучения экстрапирамидных симптомов у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозе, эффективно блокирующей допаминовые D₂ рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А₁₀-дофаминергических нейронов в сравнении с А₉-нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

В ходе клинических исследований (при применении кветиапина в дозе 75-750 мг/сут.) не выявлено различий между кветиапином и плацебо в частоте возникновения экстрапирамидных симптомов и сопутствующем использовании антихолинергических препаратов.

Кветиапин не вызывает длительного повышения концентрации пролактина в плазме крови. В многочисленных исследованиях с фиксированной дозой не выявлено различий в уровне пролактина при использовании кветиапина или плацебо.

В клинических исследованиях кветиапин показал эффективность при лечении позитивных и негативных симптомов шизофрении.

Воздействие кветиапина на рецепторы 5НТ₂ и D₂ продолжается до 12 ч после приема препарата.

Олапариб является мощным ингибитором ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) PARP-1, PARP-2 и PARP-3 человека. Было показано, что олапариб при монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими препаратами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухолей in vivo.

Ферменты PARP требуются для эффективной репарации однонитевых разрывов ДНК. Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина PARP самостоятельно видоизменилась и отделилась от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва. Когда олапариб связывается с активным участком фермента PARP, связанного с ДНК, он предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым, блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения комплекса PARP-ДНК и к возникновению двунитевых разрывов ДНК. В нормальных клетках репарация двунитевых разрывов ДНК осуществляется путем гомологичной рекомбинации. В опухолевых клетках, в которых отсутствуют функциональные компоненты репарации путем гомологичной рекомбинации (за счет инактивации генов, прямо или косвенно участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, таких как BRCA1 или BRCA2, ATM, CDK12 и других), двунитевые разрывы ДНК не могут быть точно и эффективно восстановлены путем гомологичной рекомбинации. Вместо этого репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с внесением в ДНК большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких циклов репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, которые изначально несут большую мутационную нагрузку по сравнению с нормальными клетками. При отсутствии вредных мутаций в ключевых для репарации путем гомологичной рекомбинации генах этот путь репарации ДНК может быть нарушен за счет других механизмов, хотя приводящие к этому отклонения и их проявления не до конца известны. Отсутствие полностью функционального пути репарации посредством гомологичной рекомбинации является одним из ключевых факторов, определяющих чувствительность к препаратам платины клеток рака яичников и других типов рака.

На in vivo моделях с дефицитом BRCA олапариб, применяемый после терапии препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом платины, что коррелировало с продолжительностью поддерживающей терапии олапарибом.

Влияние на интервал QT

Многократный прием олапариба в дозе 300 мг 2 раза/сут не оказывал клинически значимого влияния на реполяризацию миокарда (исходя из отсутствия влияния на интервал QT).

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая C_max в плазме через 1.5 ч. Активно метаболизируется в печени. Основные метаболиты, находящиеся в плазме, не обладают выраженной фармакологической активностью.

Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина. T_1/2 составляет около 7 ч. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы. Фармакокинетика кветиапина линейная, различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.

Установлено, что изофермент CYP3A4 является ключевым ферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450.

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1.73 м²), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах значений, соответствующих здоровым людям. У пациентов с нарушением функции печени (например, компенсированный алкогольный цирроз) средний плазменный клиренс кветиапина снижен приблизительно на 25%.

Приблизительно 73% кветиапина выводится почками и 21% - через кишечник. Менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизменном виде почками или через кишечник.

Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4, но только при концентрации, в 10-50 раз, превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозировке 300-450 мг/сут.

Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию цитохрома Р450, опосредованного метаболизмом других лекарственных средств.

Фармакокинетика олапариба в таблетках при дозе 300 мг характеризуется кажущимся плазменным клиренсом примерно 7 л/ч, кажущимся объемом распределения примерно 158 л и периодом полувыведения 15 ч. При многократном приеме наблюдался коэффициент накопления AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) 1.8, а фармакокинетика, по-видимому, в небольшой степени имела зависимый от времени характер.

Всасывание

После приема внутрь в форме таблеток (2 таблетки по 150 мг) олапариб быстро всасывается, медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме (C_max) составляет 1.5 ч.

Одновременный прием препарата с пищей замедлял скорость всасывания (время достижения максимальной концентрации в плазме (T_max) увеличивалось на 2.5 ч, а C_max снижалась приблизительно на 21%), но существенно не влиял на степень абсорбции олапариба (терапевтический диапазон AUC: 1.08; 90% доверительный интервал (ДИ) 1.01; 1.16). Поэтому препарат Линпарза можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

В условиях in vitro связывание олапариба с белками плазмы составляет примерно 82% при его концентрации в плазме 10 мкг/мл, которая примерно соответствует C_max. In vitro степень связывания олапариба с белками плазмы человека зависела от дозы; связанная фракция составляла приблизительно 91% при 1 мкг/мл, уменьшаясь до 82% при 10 мкг/мл и до 70% при 40 мкг/мл. В растворах очищенных белков связанная с альбумином фракция олапариба составляла приблизительно 56% и не зависела от концентрации олапариба. При использовании той же тест-системы фракция, связанная с альфа-1-кислым гликопротеином, составляла 29% при концентрации олапариба 10 мкг/мл с тенденцией к уменьшению степени связывания при более высоких концентрациях.

Метаболизм

In vitro было показано, что основными ферментами, участвующими в метаболизме олапариба, являются изоферменты цитохрома Р450 СYР3А4/5.

После приема внутрь ¹⁴С-олапариба пациентами женского пола основная часть радиоактивности в плазме крови была обусловлена неизмененным олапарибом (70%), он также являлся основным компонентом, обнаруживаемым в моче и кале (15% и 6% от принятой дозы соответственно). Олапариб подвергается в организме большому числу метаболических превращений, которые наиболее часто затрагивают пиперазиновое и фторбензильное кольца, в основном, путем окисления с образованием ряда производных, которые в дальнейшем подвергаются глюкуронидной или сульфатной конъюгации. В плазме, моче и кале были выявлены до 20, 37 и 20 метаболитов, соответственно, большинство из них составляли менее 1% от принятого препарата. Основными циркулирующими в крови метаболитами были пиперазин-3-ольный фрагмент с открытым кольцом и два монооксигенированных метаболита (каждый составлял приблизительно 10% радиоактивности), при этом один из монооксигенированных метаболитов также был основным метаболитом, обнаруживаемым в моче и кале (6% и 5% радиоактивности соответственно).

In vitro олапариб минимально ингибировал или не ингибировал UGT2В7 или изоферменты цитохрома CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, и не ожидается, что он окажется клинически значимым, зависимым от времени ингибитором какого-либо из перечисленных изоферментов цитохрома Р450. Олапариб ингибировал UGT1А1 in vitro, однако физиологически обоснованное моделирование фармакокинетики указывает на то, что это явление не имеет клинической значимости. По результатам оценки активности ферментов, олапариб не являлся индуктором изоферментов СYР2С9 или СУР2С19. In vitro олапариб является субстратом и ингибитором эффлюксного переносчика - гликопротеина Р (IC₅₀= 76 мкМ), однако данный факт, скорее всего, не имеет клинического значения.

Результаты исследований in vitro также показали, что олапариб не является субстратом ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ВСRР или МRР2, является слабым ингибитором ВСRР и не является ингибитором ОАТР1В3, ОАТ1 или МRР2.

Выведение

После однократного приема ¹⁴С-олапариба примерно 86% общей радиоактивности было выведено в течение 7 дней, примерно 44% почками и 42% через кишечник. Большая часть введенной дозы была выведена в виде метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

При популяционных фармакокинетических анализах возраст, пол, масса тела или расовая принадлежность (включая пациентов европеоидной расы и пациентов японского происхождения) не оказывали существенного влияния на фармакокинетику олапариба.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) после однократного приема внутрь 300 мг олапариба AUC повышалась на 24%, а C_max на 15% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени коррекция дозы препарата Линпарза не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин) AUC повышалась на 44%, а C_max на 26% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек после однократного приема внутрь 300 мг олапариба. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести рекомендуется коррекция дозы препарата Линпарза (см. раздел "Режим дозирования"). Применение олапариба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) не изучалось.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлда-Пью) AUC была повышена на 15%, а C_max на 13%; у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда-Пью) AUC была повышена на 8%, а C_max снижена на 13% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы препарата Линпарза не требуется (см. раздел "Режим дозирования"). Применение олапариба у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не изучалось.

Категория С. Безопасность и эффективность применения кветиапина при беременности не установлена.

Применение препарарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. Неизвестно выделяется ли кветиапин с грудным молоком. При необходимости применения кветиапина в период лактации (грудного вскармливания) следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

У женщин репродуктивного возраста следует исключить беременность до начала терапии и избегать беременности во время терапии. Тест на беременность следует выполнять всем женщинам в пременопаузе перед началом лечения. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Линпарза . Поскольку нельзя исключить, что олапариб может снижать экспозицию субстратов CYP3A посредством индукции этих изоферментов, эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при их совместном приеме с олапарибом. Поэтому во время терапии следует рассмотреть возможность использования дополнительного негормонального метода контрацепции и регулярно проводить тест на беременность (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Беременность

В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая серьезные тератогенные эффекты и влияние на эмбриофетальную выживаемость у самок крыс при более низких системных экспозициях препарата, чем системные экспозиции у людей при применении олапариба в терапевтических дозах. Отсутствуют данные об использовании олапариба у беременных женщин, однако, исходя из механизма действия олапариба, препарат Линпарза не следует применять во время беременности и у женщин репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Линпарза .

Период грудного вскармливания

Не проводились исследования экскреции олапариба с грудным молоком животных. Неизвестно, выделяется ли олапариб или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Прием препарата Линпарза противопоказан в период грудного вскармливания; учитывая фармакологические свойства препарата, грудное вскармливание противопоказано в течение 1 месяца после последнего приема препарата (см. раздел "Противопоказания").

Фертильность

Отсутствуют клинические данные о влиянии препарата на фертильность. В исследования на животных не наблюдалось влияния препарата на оплодотворение, но выявлено нежелательное влияние на эмбриофетальную выживаемость.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Следует соблюдать осторожность при назначении Виктоэля пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями и другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. На фоне терапии Виктоэлем может возникать ортостатическая гипотензия, особенно в начальный период подбора дозы (у пожилых пациентов наблюдается чаще, чем у молодых). При возникновении ортостатической гипотензии может потребоваться снижение дозы или более медленное ее титрование.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени. Поэтому стоит соблюдать осторожность при применении Виктоэля у пациентов с печеночной недостаточностью, особенно в начале терапии.

Удлинение интервала QT

Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и увеличением QT интервала. Однако, удлинение интервала QT отмечалось при его передозировке. Следует соблюдать осторожность при назначении Виктоэля пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ранее отмечавшимся удлинением интервала QT, а также при одновременном приеме с препаратами, удлиняющими интервал QT, другими нейролептиками, особенно у лиц пожилого возраста, пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией.

Поздняя дискинезия

При длительном применении Виктоэля существует потенциальная возможность развития поздней дискинезии. При возникновении симптомов поздней дискинезии необходимо уменьшить дозу или прекратить дальнейшее лечение кветиапином.

Выраженная нейтропения

В клинических исследованиях кветиапина нечасто отмечались случаи выраженной нейтропении (количество нейтрофилов < 0.5*10⁹/л). Большинство случаев выраженной нейтропении возникало через несколько месяцев после начала терапии кветиапином. Не было выявлено дозозависимого эффекта. Лейкопения и/или нейтропения разрешалась после прекращения лечения кветиапином. Возможным фактором риска для возникновения нейтропении является предшествующее понижение количества лейкоцитов и случаи лекарственно индуцированной нейтропении в анамнезе. У пациентов с количеством нейтрофилов < 1.0*10⁹/л прием Виктоэля следует прекратить. Пациента необходимо наблюдать для выявления возможных симптомов инфекции и контролировать уровень нейтрофилов (до превышения уровня 1.5*10⁹/л).

Гипергликемия

На фоне приема Виктоэля возможно развитие гипергликемии или обострение сахарного диабета у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе. Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития сахарного диабета.

Уровень липидов

На фоне приема Виктоэля возможно повышение концентрации триглицеридов и холестерина.

Пожилые пациенты с деменцией

Некоторые атипичные нейролептики в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях увеличивали риск развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с деменцией. Механизм данного увеличения риска не изучен. Аналогичный риск увеличения частоты цереброваскулярных осложнений не может быть исключен для других антипсихотических лекарственных средств или других групп пациентов. Виктоэль должен применяться с осторожностью у пациентов с риском развития инсульта. Анализ применения атипичных нейролептиков для лечения психозов, связанных с деменцией у пожилых пациентов выявил повышение уровня смертности в группе пациентов, получающих препараты этой группы по сравнению с группой плацебо. Не выявлено причинно-следственной связи между лечением кветиапином и риском повышения смертности у пожилых пациентов с деменцией.

Судорожные припадки

Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимающих кветиапин или плацебо. Однако, также как и при терапии другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с проводимым антипсихотическим лечением. Клинические проявления синдрома включают в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы, увеличение концентрации креатинфосфокиназы. Втаких случаях Виктоэль должен быть отменен и проведено соответствующее лечение.

Острые реакции, связанные с отменой препарата

При резкой отмене высоких доз антипсихотических препаратов могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром отмены) - тошнота, рвота, редко - бессонница. Сообщалось о случаях обострения психотических симптомов и появлении непроизвольных двигательных расстройств (акатизия, дистония, дискинезия). В связи с чем, отмену препарата рекомендуется проводить постепенно в течение, как минимум одной или двух недель.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе повреждений и суицидом у детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. Ввиду того, что до улучшения состояния пациента с начала лечения может пройти несколько недель или больше, пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения. По данным общепринятого клинического опыта, риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремессии.

Другие психические расстройства, для терапии которых назначается кветиапин, также связаны с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, такие состояния могут быть коморбидными с депрессивным эпизодом. Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, должны приниматься и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами. Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток и должны тщательно наблюдаться в процессе лечения.

Принимая во внимание влияние кветиапина на центральную нервную систему, Виктоэль следует применять с осторожностью в комбинации с другими препаратами, обладающими угнетающим действием на центральную нервную систему, или алкоголем.

Влияние на способность управлять автомобилем и иными механизмами

Виктоэль может вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется работать с механизмами, представляющими опасность, в том числе не рекомендуется управление транспортными средствами.

Гематологическая токсичность

У пациентов, получавших олапариб, регистрировались случаи гематологической токсичности, включая клинические и лабораторные признаки анемии, нейтропении, тромбоцитопении и лимфопении, обычно слабой или средней степени тяжести (1-й или 2-й степени по СТСАЕ). Пациенты не должны начинать терапию препаратом Линпарза , пока они не восстановятся после гематологической токсичности, вызванной предшествующей противоопухолевой терапией (концентрация гемоглобина, число тромбоцитов и число нейтрофилов должны быть в пределах 1-й степени тяжести по СТСАЕ). Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии и далее периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения (см. раздел "Побочное действие").

Если у пациента возникла тяжелая гематологическая токсичность или зависимость от частых гемотрансфузий, терапию препаратом Линпарза следует приостановить и провести соответствующее гематологическое обследование. Если отклонения гематологических показателей от нормы сохраняются спустя 4 недели после прекращения приема препарата Линпарза , рекомендуется провести исследование костного мозга и/или цитогенетический анализ крови.

Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз

Частота миелодиспластического синдрома/острого миелолейкоза (МДС/ОМЛ) у пациентов, получавших препарат Линпарза в качестве монотерапии в клинических исследованиях, включая период долгосрочного наблюдения, составила менее 1.5%; большинство случаев завершились летальным исходом. У всех пациентов были предрасполагающие факторы для развития МДС/ОМЛ. Все пациенты ранее получали химиотерапию, содержащую препараты платины, многие также получали другие препараты, повреждающие ДНК. Большинство случаев МДС/ОМЛ наблюдалось у носителей герминальных мутаций генов ВRСА, у некоторых пациентов была другая первичная злокачественная опухоль или дисплазия костного мозга в анамнезе. При подтверждении наличия МДС/ОМЛ во время терапии препаратом Линпарза рекомендуется отменить препарат Линпарза и назначить больному соответствующую терапию.

Пневмонит

Пневмонит регистрировался менее чем у 1% пациентов, получавших препарат Линпарза в качестве монотерапии в клинических исследованиях. Сообщения о пневмоните не имели единой клинической картины. Выявление причинно-следственной связи было затруднено в связи с наличием множества предрасполагающих факторов (рак и/или метастазы в легких, фоновое заболевание легких, курение в анамнезе и/или предшествующая химиотерапия и лучевая терапия). При применении препарата Линпарза в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами были отмечены случаи пневмонита с летальным исходом. Если у пациента отмечено появление новых симптомов или ухудшение имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, таких как одышка, кашель и лихорадка, или выявлены изменения при рентгенологическом исследовании, то терапию препаратом Линпарза следует приостановить и незамедлительно провести дообследование. При подтверждении диагноза пневмонита терапию препаратом Линпарза следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Эмбриофетальная токсичность

Вследствие своего механизма действия (ингибирование PARP) олапариб может вызывать нарушения развития плода в случае приема препарата беременной женщиной. Доклинические исследования показали, что олапариб оказывает неблагоприятное влияние на эмбриофетальную выживаемость у крыс и индуцирует серьезные пороки развития плода при экспозициях ниже ожидаемых у человека при применении препарата в рекомендуемой дозе 300 мг 2 раза/сут.

Прием препарата Линпарза во время беременности противопоказан. В случае наступления беременности при приеме женщиной препарата Линпарза следует проинформировать ее о возможном риске для плода. Женщины с сохраненной репродуктивной функцией должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Линпарза . Мужчинам, принимающим препарат Линпарза , и их партнерам женского пола с сохраненной репродуктивной функцией следует использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 3 месяцев после последнего приема препарата (см. раздел "Беременность и лактация").

Период грудного вскармливания

Не проводились исследования экскреции олапариба в грудное молоко животных или женщин. Прием препарата Линпарза противопоказан в период грудного вскармливания и в течение 1 месяца после последнего приема препарата (см. раздел "Беременность и лактация").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Совместное применение препарата Линпарза с мощными или умеренными ингибиторами изоферментов цитохрома CYP3A не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Если применение мощного или умеренного ингибитора изоферментов цитохрома CYP3A необходимо, доза препарата Линпарза должна быть снижена (см. раздел "Режим дозирования").

Совместное применение препарата Линпарза с мощными или умеренными индукторами изоферментов цитохрома CYP3A не рекомендуется. Если пациенту, уже получающему препарат Линпарза , необходима терапия мощным или умеренным индуктором CYP3A, следует помнить о возможности существенного снижения клинического эффекта препарата Линпарза (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния олапариба на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. При применении препарата Линпарза могут наблюдаться общая слабость, быстрая утомляемость и головокружение; пациентам с такими симптомами следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

При одновременном назначении препаратов, обладающих сильным ингибирующим действием на изофермент CYP3A4 (таких как противогрибковые средства группы азолов и макролидные антибиотики), концентрация кветиапина в плазме может повышаться.

В исследовании фармакокинетики кветиапина в различной дозировке при назначении кветиапина до приема кетоконазола или одновременно с кетоконазолом, приводило к увеличению, в среднем, C_max и AUC кветиапина на 235% и 522%, соответственно, а также приводило к уменьшению клиренса кветиапина, в среднем, на 84%. T_1/2 кветиапина увеличивался, но среднее время достижения C_max не изменялось. В таких случаях следует применять более низкие дозы кветиапина. Особое внимание должно быть уделено пожилым и ослабленным пациентам. Необходимо индивидуально оценивать соотношение риска и пользы для каждого пациента. Одновременное назначение кветиапина с препаратами, индуцирующими ферментную систему печени, такими как карбамазепин, возможно снижение концентрации препарата в плазме, что может потребовать увеличения дозы кветиапина, в зависимости от клинического эффекта. В исследовании фармакокинетики кветиапина в различной дозировке, при назначении его до или одновременно с карбамазепином (индуктором печеночных ферментов), подобное одновременное назначение приводило к значительному увеличению клиренса кветиапина. Такое увеличение клиренса кветиапина уменьшало AUC в среднем на 13% по сравнению с применением кветиапина без карбамазепина.

Одновременное назначение кветиапина с другим индуктором микросомальных ферментов печени - фенитоином, также приводило к повышению клиренса кветиапина. При одновременном назначении кветиапина и фенитоина (или других индукторов печеночных ферментов, таких как барбитураты, рифампицин) может потребоваться увеличение дозы кветиапина. Также может потребоваться уменьшение дозы кветиапина при отмене фенитоина или карбамазепина или другого индуктора ферментной системы печени или замене на препарат, неиндуцирующий микросомальные ферменты печени (например, вальпроевая кислота).

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном назначении кветиапина.

Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики вальпроевой кислоты и кветиапина при совместном назначении вальпроата семинатрия и кветиапина. Кветиапин не вызывал индукции печеночных ферментных систем, участвующих в метаболизме феназона.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном назначении с антипсихотическими препаратами: рисперидоном или галоперидолом. Однако, одновременный прием кветиапина и тирридазина приводил к повышению клиренса кветиапина.

Изофермент СУРЗА4 является ключевым ферментом, принимающим участие в метаболизме кветиапина, опосредованном цитохромом Р450. Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина, являющегося ингибитором цитохрома Р450.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном назначении антидепрессанта имипрамина (ингибитор изофермента CYP2D6) или флуоксетина (ингибитор изоферментов CYP3A4 и CYP2D6).

Лекарственные средства, угнетающие центральную нервную систему, и этанол повышают риск развития побочных эффектов.

Не рекомендовано принимать кветиапин вместе с грейпфрутовым соком.

Фармакодинамическое взаимодействие

Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами, включая препараты, повреждающие ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности. Доза препарата Линпарза , рекомендуемая в качестве монотерапии, не подходит для комбинированного применения с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами.

Не изучалось комбинированное применение олапариба с вакцинами или иммуносупрессивными препаратами.

Поэтому, в случае применения этих препаратов в комбинации с олапарибом следует соблюдать осторожность и внимательно контролировать состояние пациентов.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние других препаратов на олапариб

Метаболический клиренс олапариба происходит преимущественно с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4/5. В исследовании взаимодействия было показано снижение С_max олапариба на 71% (отношение показателей: 0.29; 90% доверительный интервал (ДИ): 0.24-0.33) и среднего значения AUC на 87% (отношение показателей: 0.13; 90% доверительный интервал (ДИ): 0.11-0.16) при одновременном применении с рифампицином, известным индуктором CYP3A. Поэтому совместное применение известных мощных индукторов этого изофермента (например, фенитоин, рифампицин, рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал и препараты зверобоя продырявленного) с олапарибом не рекомендуется, поскольку эффективность олапариба может существенно снизиться. Степень влияния индукторов (от умеренных до мощных) (например, эфавиренз, рифабутин) на экспозицию олапариба не установлена, поэтому совместное применение олапариба с этими препаратам также не рекомендуется (см. раздел "Режим дозирования").

В исследовании по изучению влияния итраконазола, известного ингибитора CYP3A, было показано, что его совместное применение с олапарибом приводило к повышению C_max олапариба в 1.42 раза (90% ДИ: 1.33-1.52) и среднего значения AUC в 2.7 раза (90% ДИ: 2.44-2.97). Поэтому применение известных мощных (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, кобистатом, боцепревиром или телапревиром) или умеренных ингибиторов этого изофермента (например, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) совместно с олапарибом не рекомендуется (см. раздел "Особые указания"). При необходимости терапии мощными или умеренными ингибиторами CYP3A на фоне терапии олапарибом, доза олапариба должна быть уменьшена. Рекомендованная уменьшенная доза олапариба при совместном применении с мощным ингибитором CYP3A составляет 150 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 300 мг, а при совместном применении с умеренным ингибитором CYP3A - 200 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 400 мг (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания"). Во время терапии олапарибом также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.

In vitro олапариб является субстратом эффлюксного переносчика P-гликопротеина, и поэтому ингибиторы P-гликопротеина могут повышать экспозицию олапариба при их совместном приеме (см. раздел "Особые указания").

Влияние олапариба на другие препараты

Олапариб подавляет изофермент CYP3A4 in vitro и, предположительно является слабым ингибитором изофермента CYP3A in vivo. Поэтому следует с осторожностью применять препараты, являющиеся чувствительными субстратами CYP3A, а также препараты с малой широтой терапевтического действия (например, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) совместно с олапарибом. Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими совместно с олапарибом препараты, являющиеся субстратами CYP3A с малой широтой терапевтического действия.

Олапариб способен индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, при этом наиболее вероятно клинически значимое индуцирование CYP2B6. Нельзя исключить, что олапариб индуцирует CYP2C9, CYP2C19 и P-гликопротеин. Поэтому олапариб при совместном применении может снижать экспозицию субстратов этих метаболических ферментов и белка-переносчика. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при совместном применении с олапарибом (см. также разделы "Беременность и лактация" и "Особые указания").

В условиях in vitro олапариб может ингибировать P-гликопротеин (концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) - 76 мкмоль). Поэтому нельзя исключить, что олапариб может вступать в клинически значимое лекарственное взаимодействие с субстратами P-гликопротеина (например, симвастатин, правастатин, дабигатран, дигоксин, колхицин). Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими такие препараты совместно с олапарибом.

В условиях in vitro олапариб также может ингибировать ОАТР1В1, ОСТ1, ОСТ2, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К. Не исключено, что олапариб может увеличивать экспозицию субстратов ОАТР1В1 (например, бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины и валсартан), ОСТ1 (например, метформин), ОСТ2 (например, сывороточный креатинин), ОАТЗ (например, фуросемид и метотрексат), МАТЕ1 (например, метформин) и МАТЕ2К (например, метформин). В частности, следует с осторожностью назначать олапариб одновременно с любым препаратом из группы статинов.

Описаны случаи приема кветиапина в дозе, превышающей 30 г, без летального исхода. Крайне редко сообщалось о случаях передозировки кветиапином, приводивших к увеличению интервала QT, смерти или коме.

У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе риск развития побочных эффектов при передозировке может увеличиваться.

Симптомы: отмеченные симптомы в основном были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и чрезмерная седация, тахикардия и снижение артериального давления.

Лечение: нет специфических антидотов к кветиапину. В случаях серьезной интоксикации необходимо рассмотреть возможность симптоматической терапии и рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания, сердечнососудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких. Пациент должен находиться под наблюдением врача до полного выздоровления.

Симптомы передозировки препарата Линпарза не установлены.

Лечение: специфическая терапия отсутствует. В случае передозировки следует проводить общие поддерживающие мероприятия и симптоматическую терапию.